晝夜節(jié)律與腦卒中

羅夢琴綜述，王　曄，鄧麗影審校

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晝夜節(jié)律與腦卒中

羅夢琴綜述，王曄，鄧麗影審校

人類每一個(gè)生命活動的晝夜節(jié)律都是在人類進(jìn)化過程中逐漸形成的。人類的晝夜節(jié)律為24.18 h，在視上核主控鐘的調(diào)控下各生理功能維持24 h的生物節(jié)律，如睡眠-覺醒的節(jié)律、24 h血壓的節(jié)律、皮質(zhì)醇褪黑素分泌節(jié)律及血小扳表面激活物節(jié)律等。晝夜功能紊亂可致多臟器功能受損，進(jìn)而引發(fā)多種疾病。近年臨床研究顯示腦卒中的發(fā)生、急性期臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸、臨床干預(yù)的靶點(diǎn)及最佳時(shí)機(jī)均與晝夜節(jié)律相關(guān)，而且腦卒中本身也可引發(fā)機(jī)體的晝夜節(jié)律的變化，了解其前因后果，實(shí)施晝夜節(jié)律預(yù)防和干預(yù)有可能提高腦卒中的防治水平[1]。

1　腦卒中發(fā)生的晝夜節(jié)律變化

臨床研究顯示腦卒中發(fā)病的日節(jié)律為日間高于夜間，上午高于下午，高發(fā)時(shí)間段為清晨及上午，最低危時(shí)段為12 pm至4 am-6 am。William J等入選了30篇相關(guān)研究，11816例腦卒中者，卒中發(fā)生高危時(shí)段為6：00 am-12：00 am，與其它時(shí)段比較，卒中增加79%，低危時(shí)段為0：00 am-6：00 am。將時(shí)段分6個(gè)時(shí)段后顯示：缺血卒中高峰為4：00 am-8：00 am。該研究提示：(1)卒中晝夜防治的第一道時(shí)間防線：4：00/6：00-12：00；(2)該高峰與高血壓晨峰吻合， 因此防治高血壓晨峰，可減少卒中發(fā)生；(3)多數(shù)發(fā)病時(shí)清醒，應(yīng)早識特征，盡早就診[2]。但腦卒中發(fā)生的日節(jié)律也受生活習(xí)慣影響，土耳其報(bào)告其發(fā)病高峰3 am-6 am，可能原因是氣候寒冷，早起宗教活動習(xí)慣。其它的國內(nèi)外研究也顯示相似的發(fā)病節(jié)律,而且腦出血及腦梗死之間差異不大。臨床研究還顯示缺血腦卒中夏季高發(fā)，出血性腦卒中冬季高發(fā)[3,4]。

2　腦卒中發(fā)生晝夜變化的機(jī)制

2.1清晨血壓可獨(dú)立增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)正常人醒后2 h血壓升高，應(yīng)≤15 mmHg。在高血壓人群，診室血壓控制正常者中51.7%存在晨峰高血壓。60%輕中度高血壓者，覺醒2 h后,血壓可升高≥25 mmHg。覺醒前后4～6 h是心腦血管病及猝死高發(fā)時(shí)段，缺血卒中的發(fā)生率較其他時(shí)間段增加4倍。臨床研究發(fā)現(xiàn)清晨血壓升高，頸動脈粥樣硬化相對風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，而且每升高10 mmHg,卒中風(fēng)險(xiǎn)增加44%。一項(xiàng)隨訪3.5 y研究顯示：收縮壓晨峰增加10 mmHg，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加22%，獨(dú)立于年齡及動態(tài)平均收縮壓[5,6]。

2.2非杓型血壓可獨(dú)立預(yù)測心腦血管事件發(fā)生及死亡臨床研究表明非杓型血壓可使心腦血管病增加3倍，增加心腦血管病不良轉(zhuǎn)歸，而且其中69%為難治性高血壓，且多與老齡、肥胖、糖尿病、腎臟病相關(guān)。超杓型血壓，因夜間血壓低易發(fā)生缺血及暈厥。反杓型血壓者，由于夜間血壓高也易發(fā)生腦卒中[7]。

2.3睡眠-覺醒變化對腦卒中發(fā)病的影響正常人群在睡眠stage1～2中血壓升高，伴心率呼吸變化，stage3～4中血壓最低，心率呼吸平穩(wěn)，睡眠REM期血壓升高可達(dá)40 mmHg，并伴有心率、呼吸變化及冠脈血流減少，但夜間平均血壓<日間平均血壓，因此，在覺醒前后2 h卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高。如患者患有一種或多種睡眠睡眠障礙疾病，則會干擾正常的睡眠-覺醒周期，引發(fā)自主神經(jīng)功能紊亂及一系列神經(jīng)體液因子變化促發(fā)腦卒中[8]。

2.4清晨(morning hours)體內(nèi)晝夜變化清晨(6：00-12：00)被稱為心腦血管病的魔鬼時(shí)分，即高危期。臨床研究發(fā)現(xiàn)此時(shí)段高血壓晨蜂出現(xiàn)，可觸發(fā)斑塊破裂及凝血瀑布。而且，此時(shí)段血管易損、血管內(nèi)皮功能下、血小板活性及聚集凝血因子能力高(呈早強(qiáng)晚弱)、血液粘度最高、內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)活性最低。人類的血管收縮血流動力學(xué)及自主神經(jīng)活動均存在晝夜變異。因此，此時(shí)段為血栓栓塞事件高發(fā)期[9,10]。

3　腦卒中后晝夜節(jié)律變化

3.1晝夜節(jié)律異常腦卒中后晝夜節(jié)律異常非常常見而且與預(yù)后不良有關(guān)。有學(xué)者采用直腸體溫及體動監(jiān)測方法研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后僅1/3保持正常晝夜節(jié)律，28%的患者為次晝夜節(jié)律或超日節(jié)律，40%患者直腸體溫節(jié)律與體動節(jié)律不一致。隨訪3 m，發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律異常者神經(jīng)功能恢復(fù)不良[11]。

3.2血壓杓型節(jié)律丟失有研究顯示腦卒中后88%患者血壓為非杓型節(jié)律，52%為反杓型節(jié)律。另一隨訪1 y研究顯示，腦卒中后1 y，僅25.4%的患者保持杓型節(jié)律。一項(xiàng)426例急性腦梗死動態(tài)血壓隨訪(7.6±3.1) y研究顯示腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與超杓型血壓、糖尿病、房顫有關(guān)，而且反杓型血壓增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，作者呼吁要重視腦梗急性期ABPM的監(jiān)測[12]。

3.3腦卒中后的睡眠-覺醒障礙腦卒中后10%～50%患者出現(xiàn)睡眠-覺醒障礙。包括失眠、覺醒障礙，后者又可分成3型；睡眠過多20%，日間睡眠過多(EDS)：28%卒中后疲勞：38%～68%加重腦損害，增加不良轉(zhuǎn)歸，減低生存質(zhì)量，增加卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，增加意外傷害風(fēng)險(xiǎn)[13,14]。

3.4中樞自主神經(jīng)功能區(qū)受損包括島葉皮質(zhì)、扣帶回前中部、杏仁核、下丘腦、腹內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)、丘腦背中部、海馬/小腦/腦干。如這些部位發(fā)生急性缺血或梗死，則易發(fā)生心功能異常、血壓(非杓反杓)、高血糖、免疫抑制、睡眠呼吸紊亂、促發(fā)血栓、惡性腦水腫?？芍伦渲邪l(fā)生及進(jìn)展再發(fā)、溶栓后再閉、致殘致死、心血管事件、其它血管事件等[15]。

3.5腦卒中死亡時(shí)間一項(xiàng)腦卒中死亡時(shí)間與晝夜節(jié)律分析的研究顯示腦卒中的死亡高蜂期為6 am-12 am,腦梗死占35.4%，腦出血占36.5%。分析認(rèn)為體內(nèi)各項(xiàng)晝夜的變化與腦卒中發(fā)生時(shí)間相關(guān)[16]。

4　腦卒中防治的時(shí)間生物學(xué)策略

4.1控制晝夜節(jié)律紊亂可以成為腦卒中干預(yù)的靶點(diǎn)改變不良生活習(xí)慣(睡眠禁暴食、煙酒、咖啡、濃茶);治療睡眠障礙(如失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停、不寧腿、倒班制工作);改善精神心理因素以及軀體疾病有效治療。

4.2最佳給藥時(shí)間(Chronotherapy)晝夜節(jié)律影響著藥物包括細(xì)胞毒性藥物的代謝動力學(xué)。根據(jù)生物的晝夜節(jié)律的變化，選擇適合的給藥時(shí)機(jī)，可以提高藥物療效同時(shí)減少藥物毒性，即時(shí)間療法，目的是追求最佳療效最少副作用。時(shí)間療法、晝夜節(jié)律已成為時(shí)間藥理學(xué)的研究熱點(diǎn)。方法：調(diào)整用藥時(shí)間、劑量、劑型、避免在副作用>益處時(shí)給藥[17]。

4.2.1抗高血壓治療的時(shí)間策略抗高血壓治療除了病因治療、分層治療，如能遵循晝夜節(jié)律規(guī)律，降壓達(dá)標(biāo)則可更大獲益。推薦的方法：杓型血壓者晨服降壓藥。非杓型血壓者，應(yīng)首先評估和干預(yù)影響夜間血壓因素，如，心腦血管病危險(xiǎn)因素、睡眠障礙、軀體疾病等。對于非杓型，反杓型者應(yīng)夜間服藥，以降低夜間血壓避免覺醒前后血壓及晨蜂血壓過高或大波動。2013年有學(xué)者對1981年-2012年發(fā)表的99篇相關(guān)研究分析顯示：ACEI，ARB晚上服受益更多，CCB雖然報(bào)告夜服用受益多，但日間服用受益較之報(bào)道更多。β-&α-阻滯劑晚上服更好有爭議[17]。

4.2.2其它他汀類與說明書不同，臨床研究顯示除辛伐他汀外，早晚服用無差異。因樣本小抗凝治療最佳用藥時(shí)間不明。阿司匹林早上服藥生物利用度最大，胃腸副作用最大，晚上服胃腸損害最小，耐受性最好。一項(xiàng)有關(guān)心肌梗死晝夜節(jié)律與小劑量阿司匹林獲益效果隨機(jī)對照試驗(yàn)，研究結(jié)論建議10 pm左右服藥為好(該時(shí)間點(diǎn)在血栓栓塞事件高峰之前)，自主神經(jīng)功能紊亂干預(yù)，需要進(jìn)一步研究和證據(jù)[18]。

4.2.3溶栓時(shí)間有限的研究顯示按指南用藥均可獲益，但不同時(shí)間用藥獲益/風(fēng)險(xiǎn)不同。美國家神經(jīng)病學(xué)卒中研究所(2010年)研究卒中發(fā)作時(shí)間與rt-PA溶栓效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rt-PA治療的效果獨(dú)立于卒中發(fā)生的時(shí)間，但4 am-8 am溶栓癥狀性顱內(nèi)出血少。波蘭2014年一項(xiàng)研究1333例rt-PA溶栓病例，隨訪3 m，研究結(jié)果顯示夜間組(105例)23：00-6：00神經(jīng)功能恢復(fù)最差[19～21]。

總之，晝夜節(jié)律紊亂可以導(dǎo)致卒中的發(fā)生，卒中后的晝夜節(jié)律紊亂又可加重卒中后的不良轉(zhuǎn)歸。晝夜節(jié)律紊亂的干預(yù)，有可能提高腦卒[1]中防控水平。晝夜節(jié)律紊亂正在成為腦卒中防控的新靶點(diǎn)。

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1003-2754(2016)04-0383-02

R743.3

2015-12-22；

2016-03-29

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330006)

鄧麗影，E-mail：dengliying1225@163.com