精準(zhǔn)醫(yī)療對(duì)未來醫(yī)學(xué)發(fā)展的啟示與質(zhì)疑

彭亦良，周雄

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精準(zhǔn)醫(yī)療對(duì)未來醫(yī)學(xué)發(fā)展的啟示與質(zhì)疑

彭亦良，周雄

作者單位：400061 重慶，武警重慶總隊(duì)醫(yī)院門診部

2015 年 1 月 20 日，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文演講中，提出了準(zhǔn)備啟動(dòng)“精準(zhǔn)醫(yī)療”的計(jì)劃，一石激起千層浪，精準(zhǔn)醫(yī)療的理念迅速受到世界各地的追捧。我國的部分學(xué)者及相關(guān)部門也積極響應(yīng)，準(zhǔn)備立即跟進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的步伐，更好地造福于廣大患者。網(wǎng)絡(luò)和媒體也在大造聲勢，仿佛精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)進(jìn)入了倒計(jì)時(shí)。作者在此提出一些不成熟的淺見，敬請(qǐng)同行指正。

1　精準(zhǔn)醫(yī)療到底能夠精準(zhǔn)到什么程度？

奧巴馬提出的精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，包括三個(gè)方面的主要內(nèi)容：①撥款 2.15 億美元資助啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療研究；②征集超過 100 萬名志愿者，分析他們的生理、病理和基因數(shù)據(jù)，更好地了解疾病形成的分子機(jī)制，為實(shí)施“精準(zhǔn)醫(yī)療”尋找科學(xué)證據(jù)；③將“精準(zhǔn)醫(yī)療”從概念推進(jìn)到臨床應(yīng)用。所謂的精準(zhǔn)醫(yī)療，就是通過深入了解每個(gè)患者的遺傳學(xué)和基因組學(xué)信息，力爭作出達(dá)到分子水平的準(zhǔn)確診斷，為臨床治療決策和正確用藥提供詳細(xì)的參考依據(jù)，從而最大限度地提高治療效果。精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃的近期目標(biāo)是針對(duì)癌癥和糖尿病，希望能從這兩種常見病打開缺口，然后逐步過渡到其他遺傳病和慢性病的防治[1]。

眾所周知，癌癥是全世界公認(rèn)的醫(yī)學(xué)難題，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞具有明顯的異質(zhì)性，同樣的腫瘤往往具有不同的生物學(xué)特性，對(duì)藥物、射線的敏感性也大相徑庭，因而其治療效果千差萬別，預(yù)后也因人而異。但要找出每一個(gè)腫瘤患者在基因方面特定的分子缺陷，卻并非易事。而要設(shè)計(jì)出針對(duì)每種特定分子缺陷的治療藥物，更是難上加難。因?yàn)槿梭w的基因組結(jié)構(gòu)異常復(fù)雜，通過基因檢測得到的信息量過于龐大，根本難以確認(rèn)是哪一個(gè)基因片段存在問題，以及該基因片段與患者病情的相關(guān)程度。加上基因檢測也存在假陽性和假陰性的問題，即使采用當(dāng)前最先進(jìn)的基因檢測技術(shù)，也不可能做到百分之百的準(zhǔn)確。一旦誤判或錯(cuò)誤解讀，就會(huì)給患者帶來嚴(yán)重的傷害[2]。

長期以來，“殺敵一千，自損八百”這種無差別攻擊腫瘤細(xì)胞的化療方法一直受到社會(huì)各界的詬病。靶向藥物治療的出現(xiàn)，給癌癥治療帶來了新的希望。但是，適合靶向治療的患者太少，而且治療價(jià)格昂貴，普通群眾難以承擔(dān)。對(duì)于絕大多數(shù)的惡性腫瘤，至今仍然沒有理想的治療方法。目前，無數(shù)科學(xué)家將提高腫瘤療效的希望寄托于新型基因檢測技術(shù)和大數(shù)據(jù)分析，通過腫瘤的基因分型和藥物療效預(yù)測，為每一個(gè)腫瘤患者制訂出精確的治療方案，是實(shí)現(xiàn)以上愿望的最佳途徑。那么，精準(zhǔn)醫(yī)療是否能夠徹底解決腫瘤這個(gè)棘手的難題，或者說精準(zhǔn)醫(yī)療到底能夠精準(zhǔn)到什么程度呢？至少現(xiàn)在還無法預(yù)測。從文獻(xiàn)檢索得到的信息是，現(xiàn)在還沒有足夠的證據(jù)表明，基因組、疾病診斷及治療方法三者之間存在著必然的聯(lián)系[3-4]。

2　精準(zhǔn)醫(yī)療將開啟新的醫(yī)學(xué)革命嗎？

面對(duì)腫瘤、糖尿病這些發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜的疾病時(shí)，現(xiàn)行的治療手段難以取得理想的療效，我們只能另辟蹊徑，探尋能夠攻克這類頑疾的新思路和新方法，精準(zhǔn)醫(yī)療的出現(xiàn)為我們帶來了勝利的曙光。例如：參與基因測序的美國華盛頓大學(xué)科學(xué)家盧卡斯·沃特曼不幸罹患白血病，經(jīng)化療后病情暫時(shí)控制，但 5 年后復(fù)發(fā)，腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移，現(xiàn)行所有治療手段均失去作用，患者基本沒有存活的希望，實(shí)驗(yàn)室對(duì)其細(xì)胞進(jìn)行全基因組測序后，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi) FLT3 基因異常活躍，重新調(diào)整治療方案后，患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞很快消失，患者重新回到工作崗位。精準(zhǔn)醫(yī)療在遺傳性疾病的診斷方面更有其獨(dú)到之處，《科學(xué)》雜志刊登了一則案例，美國有 1 對(duì)龍鳳胎出生后就患上了遺傳性肌無力，經(jīng)檢測全家人的基因，發(fā)現(xiàn) 2 個(gè)孩子均有多巴胺分泌系統(tǒng)障礙的基因缺陷。對(duì)這 2 個(gè)孩子補(bǔ)充了所需的多巴胺類藥物后，他們就能夠正常地學(xué)習(xí)和生活了。以上這兩個(gè)案例充分展示了精準(zhǔn)醫(yī)療的神奇之處。此外，精準(zhǔn)醫(yī)療不僅能夠提高療效，同時(shí)也可減輕藥物的副作用，并且可最大程度地節(jié)約醫(yī)療資源，避免無效治療或過度治療，減輕患者的痛苦程度。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的逐步開展，必然會(huì)使現(xiàn)在的醫(yī)療行業(yè)發(fā)生巨大的變化，那種千篇一律粗放式的治療方案和用藥習(xí)慣將被摒棄，更加符合患者病情特點(diǎn)的個(gè)性化治療方案將會(huì)越來越受歡迎。但是，精準(zhǔn)醫(yī)療也肯定有自己的適應(yīng)證和適用范圍，不可能包治百病，我們也不應(yīng)過度神話精準(zhǔn)醫(yī)療。

最近有不少學(xué)者認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)療將開啟新的醫(yī)學(xué)革命，事實(shí)果真如此嗎？對(duì)此作者不敢茍同，因?yàn)轭愃频那榫拔覀円呀?jīng)歷過許多次，循證醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、個(gè)性化治療、免疫治療、基因治療、納米藥物、分子靶向治療等，哪一次出現(xiàn)不是被炒作得天花亂墜，到后來卻都偃旗息鼓。給人印象最深刻的是，1971 年美國的尼克松總統(tǒng)，也曾提出過一項(xiàng)雄心勃勃的癌癥攻克計(jì)劃，當(dāng)時(shí)預(yù)計(jì) 10 年就能徹底治愈癌癥，這個(gè)計(jì)劃的轟動(dòng)效應(yīng)驚人，令無數(shù)學(xué)者為之贊嘆、激動(dòng)和追隨，不過該計(jì)劃始終進(jìn)展緩慢，盡管先后耗資超過2000億美元，但卻收效甚微，最終不得不擱淺。雖然現(xiàn)在的科學(xué)技術(shù)與 44 年前相比，有了巨大的進(jìn)步，但面對(duì)與癌癥攻克計(jì)劃非常相似的精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，難道不值得我們冷靜地深思嗎[5]？

3　精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代真的到來了嗎？

從理論上講，精準(zhǔn)醫(yī)療有可能帶來醫(yī)療模式的變革，但如果就據(jù)此認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代即將到來，恐怕還言之過早。例如耗資 30 億美元的“人類基因組計(jì)劃”，盡管取得了令人矚目的成就，但卻并沒有給患者帶來多少實(shí)惠，也沒有對(duì)醫(yī)療市場造成較大的沖擊。因?yàn)槿祟惢蚪M計(jì)劃的成功，僅僅是獲得了基因組的結(jié)構(gòu)信息，相當(dāng)于得到一部內(nèi)容模糊的超大型“天書”，而進(jìn)一步詮釋每一個(gè)基因的功能和意義，才具有真正的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。真要想做到這一點(diǎn)，卻又談何容易。也許再過 100 年，我們也不一定能完全讀懂這部“天書”。此外，人類基因組研究中還存在著諸多令人困惑不解之處，例如，人類基因的數(shù)量少得驚人，只有不到4 萬個(gè)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于研究者之前預(yù)計(jì)的 14 萬個(gè)，僅僅是線蟲或果蠅基因數(shù)量的 2 倍。人類如此少的基因數(shù)目，卻能產(chǎn)生如此復(fù)雜的功能，確實(shí)讓人不可思議。而且人類的絕大多數(shù)基因與其他動(dòng)物沒有任何差別，例如人有而鼠卻沒有的基因只有 300 個(gè)，難道就是因?yàn)檫@ 300 個(gè)獨(dú)特的基因，才使得人與鼠走向了截然不同的命運(yùn)。更奇怪的是，在人類基因組中，98% 以上的序列都是所謂的“無用 DNA”，沒有編碼蛋白的功能，只是大量無意義的重復(fù)序列，被稱作“垃圾基因”，其中包括大約 2 萬個(gè)在序列結(jié)構(gòu)上與功能基因非常相似，但已喪失了正常的蛋白質(zhì)編碼功能的假基因。但許多學(xué)者堅(jiān)信，這些重復(fù)的“無用”序列，決不會(huì)是無用的，一定蘊(yùn)含著人類基因的未知功能和奧秘，包含著人類演化和差異的微妙信息，因而被比喻為基因組中的“暗物質(zhì)”[6-7]。這也從另一個(gè)側(cè)面說明，我們目前對(duì)人類基因的了解還很膚淺，生命活動(dòng)的復(fù)雜性也絕不是簡單地測定基因組核酸序列就能夠闡明的。

基因固然神秘，但在機(jī)體生命活動(dòng)中的重要性卻遠(yuǎn)不及蛋白質(zhì)。因?yàn)闄C(jī)體的生長發(fā)育、新陳代謝、生殖繁衍、免疫防御、思維記憶、行為控制、疾病演變、衰老死亡等無不與蛋白質(zhì)密切相關(guān)。相對(duì)于基因而言，蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能也更加復(fù)雜，人們對(duì)于蛋白質(zhì)的了解認(rèn)識(shí)也更加缺乏[8-9]。因此，深入了解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能及相關(guān)應(yīng)用技術(shù)，對(duì)于精準(zhǔn)醫(yī)療也許更加重要。

精準(zhǔn)醫(yī)療的前景非常美好，據(jù)相關(guān)機(jī)構(gòu)預(yù)計(jì)，2015 年全球精準(zhǔn)醫(yī)療市場規(guī)模近 600 億美元，今后五年增速預(yù)計(jì)15%，是醫(yī)藥行業(yè)整體增速的 3 ～ 4 倍，其中基因測序行業(yè)增速將超過 20%。目前涉足“精準(zhǔn)醫(yī)療”的國內(nèi)上市公司已有 26 家，具有巨大的市場發(fā)展?jié)摿?。但是，要想?shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的預(yù)期目標(biāo)卻極其困難，業(yè)內(nèi)人士指出，數(shù)據(jù)共享、生物樣本共享是精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的瓶頸。

4　精準(zhǔn)醫(yī)療離我們究竟還有多遠(yuǎn)？

精準(zhǔn)醫(yī)療被推出以后，引起了我國的高度重視，科技部和衛(wèi)計(jì)委也緊鑼密鼓地醞釀精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)施計(jì)劃，先后成立了由 19 位專家組成的國家精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家委員會(huì)，召開了首次精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會(huì)議和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)論壇，并公布了首批近 20 家“腫瘤診斷與治療”高通量基因測序試點(diǎn)單位，衛(wèi)計(jì)委醫(yī)政醫(yī)管司印發(fā)了《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南（試行）》和《腫瘤個(gè)體化治療檢測技術(shù)指南（試行）》，這一系列舉措清楚地表明了我國政府推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的決心。

實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)療的前提是，必須建立起一個(gè)龐大的生物信息數(shù)據(jù)庫，并有與之相配的健康人體和疾病群體大數(shù)據(jù)分析、海量數(shù)據(jù)高效整合、高通量信息資源共享等支持。因此，我們應(yīng)該清醒地認(rèn)識(shí)到，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療是一項(xiàng)非常困難的系統(tǒng)工程，需要大量的人力、物力和財(cái)力，其過程遠(yuǎn)比我們想象的復(fù)雜。首先，精準(zhǔn)醫(yī)療面臨廣大醫(yī)生及相關(guān)從業(yè)者的再教育問題，由于基因組學(xué)屬于一門新興的學(xué)科，內(nèi)容非常復(fù)雜，并且還在不斷發(fā)展更新，即使有一定的基礎(chǔ)，學(xué)起來肯定也需要很長的學(xué)習(xí)曲線。其次，精準(zhǔn)醫(yī)療對(duì)信息化技術(shù)的依賴非常大，因?yàn)橐粋€(gè)完全測序的人類基因組包含 100 ～ 1000 GB 的數(shù)據(jù)量，如果沒有高通量大數(shù)據(jù)快速分析和云計(jì)算的幫助，解讀起來非常困難。同時(shí)要將數(shù)以百萬計(jì)的健康志愿者和患者的生理病理數(shù)據(jù)和基因組信息匯集儲(chǔ)存起來，傳輸?shù)讲煌脑贫嘶蚱脚_(tái)，以便用于比對(duì)分析和信息共享，更加離不開信息化技術(shù)的支撐。第三，精準(zhǔn)醫(yī)療需要得到患者及親屬的全力支持，因?yàn)樾枰笈坎杉颊呒凹易宓募膊?、職業(yè)、生活、習(xí)慣、嗜好、居住環(huán)境、經(jīng)濟(jì)保障、社會(huì)交往、宗教信仰以及基因組等信息建立數(shù)據(jù)庫，這是一個(gè)涉及到大量個(gè)人隱私的信息安全問題。第四，精準(zhǔn)醫(yī)療還離不開國家或政府部門在經(jīng)濟(jì)方面提供的巨大臂助，不難想象，如果要實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療這一宏偉的創(chuàng)舉，所需要投入的經(jīng)費(fèi)很可能是一個(gè)天文般的數(shù)字。我國目前基礎(chǔ)設(shè)施條件較差，現(xiàn)有的醫(yī)療設(shè)備、科技水平、社會(huì)環(huán)境和配套的政策法規(guī)，均難以勝任精準(zhǔn)醫(yī)療的重任。沒有 10 年以上的前期積累和認(rèn)真準(zhǔn)備，不可能輕易開啟精準(zhǔn)醫(yī)療的臨床應(yīng)用[10-12]。

可以說，我國的精準(zhǔn)醫(yī)療離我們還相當(dāng)遙遠(yuǎn)，因?yàn)槲覈尼t(yī)學(xué)科研還相當(dāng)薄弱，目前基因測序在國內(nèi)只有少數(shù)的科研機(jī)構(gòu)能夠開展，大數(shù)據(jù)分析和云計(jì)算也還沒有普及到醫(yī)院，精準(zhǔn)醫(yī)療所需的海量數(shù)據(jù)及樣本共享尚停留在規(guī)劃之中，相關(guān)的政策、法律、法規(guī)、保險(xiǎn)、管理、培訓(xùn)等各項(xiàng)配套措施還沒有正式出臺(tái)。但是從發(fā)展戰(zhàn)略的高度來看，未雨綢繆、把握先機(jī)，現(xiàn)在就開始著手進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療的規(guī)劃布局，有利于國家整體醫(yī)療技術(shù)的提升。但在具體的行動(dòng)之中，卻要穩(wěn)步推進(jìn)，不能操之過急。對(duì)于精準(zhǔn)醫(yī)療，我們應(yīng)該客觀對(duì)待，既要密切關(guān)注，認(rèn)真借鑒國外的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和好的做法，推動(dòng)國內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)療的開展；又要處之泰然，不要輕易被國外的宣傳所忽悠，要從中國的實(shí)際國情出發(fā)，切實(shí)加強(qiáng)精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)研究，走出一條具有自己特色的探索之路。

參考文獻(xiàn)

[1] Ashley EA. The precision medicine initiative: a new national effort. JAMA, 2015, 313(21):2119-2120.

[2] Krogan NJ, Lippman S, Agard DA, et al. The cancer cell map initiative: defining the hallmark networks of cancer. Mol Cell, 2015, 58(4):690-698.

[3] Rosell R, Karachaliou N, Codony J, et al. A critical question for cancer therapy: what new targets exist? Transl Lung Cancer Res, 2014, 3(6):384-388.

[4] Popper HH, Ryska A, Tímár J, et al. Molecular testing in lung cancer in the era of precision medicine. Transl Lung Cancer Res, 2014, 3(5):291-300.

[5] Rubin R. Precision medicine: the future or simply politics? JAMA, 2015, 313(11):1089-1091.

[6] Reddy B, Westcott G. Molecular profiling is not the future: it is now! Future Oncol, 2015, 11(10):1459-1461.

[7] Jameson JL, Longo DL. Precision medicine--personalized, problematic, and promising. N Engl J Med, 2015, 372(23):2229-2234.

[8] Rubin MA. Health: Make precision medicine work for cancer care. Nature, 2015, 520(7547):290-291.

[9] Hess GP, Fonseca E, Scott R, et al. Pharmacogenomic and pharmacogenetic-guided therapy as a tool in precision medicine: current state and factors impacting acceptance by stakeholders. Genet Res (Camb), 2015, 97:e13.

[10] Khoury MJ, Evans JP. A public health perspective on a national precision medicine cohort: balancing long-term knowledge generation with early health benefit. JAMA, 2015, 313(21):2117-2118.

[11] Barlas S. Precision medicine initiative aims for a new generation of diagnostics and treatments: but is the promise of genetic targeting overinflated? P T, 2015, 40(5):340-352.

[12] Wei WQ, Denny JC. Extracting research-quality phenotypes from electronic health records to support precision medicine. Genome Med, 2015, 7(1):41.

·讀者·作者·編者·

收稿日期：2015-08-25

通信作者：周雄，Email：274727460@qq.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-713X.2016.01.018