非酒精性脂肪肝病的管理研究

童霄娟翟 棟李俊偉

非酒精性脂肪肝病的管理研究

童霄娟1翟 棟2李俊偉1

非酒精性脂肪肝??；藥物干預；生活方式改變；腸道菌群調(diào)節(jié)

非酒精性脂肪性肝?。╪on－alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的診斷標準為存在肝細胞脂肪變的影像學或組織學依據(jù)，并能除外過量飲酒、藥物或遺傳性疾病等可導致肝脂肪變的其他病因，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）以及肝硬化和隱源性肝硬化[1]。非酒精性脂肪性肝病是全球第二位的肝臟疾病，西方國家成人NAFLD的發(fā)病率為15%～30%[2]。我國富裕地區(qū)，NAFLD的檢出率約為10%～30%，在肥胖者中NAFLD的發(fā)病率高達63%～85%[3－5]。史薇霞[6]對25 124例脂肪肝按年齡、職業(yè)、性別、血脂、體質(zhì)量等項目進行研究分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD患病率存在性別、年齡的差異，并且隨著年齡的增加呈現(xiàn)“駝峰樣”增長。

1 NAFLD的危險因素

高脂肪高熱量的膳食結構、多坐少動的生活方式、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、胰島素抵抗（IR）、高脂血癥、肥胖、2型糖尿病、高血壓等都是NAFLD的高危因素。飲食是NAFLD的關鍵環(huán)節(jié)，過多的能量攝入常導致肥胖，而肥胖增加了NAFLD的發(fā)病率。高飽和脂肪酸和膽固醇、低不飽和脂肪酸、低纖維和抗氧化劑維生素C和維生素E的飲食與脂肪性肝炎的發(fā)生密切相關，而且富含飽和脂肪酸的飲食與胰島素抵抗和肝臟炎癥也存在聯(lián)系[7]。王林[8]對28 896例健康體檢B超檢查確診脂肪肝的受檢者，根據(jù)高血壓、糖尿病的診斷標準及體質(zhì)量指數(shù)的劃分，對其相關性分析研究結果顯示，脂肪肝患者中伴有高血壓、糖尿病的患病率分別為25．93%、42．16%，而非脂肪肝患者中兩者的患病率分別為11．61%、5．78%。因此，脂肪肝的發(fā)生與高血壓和糖尿病存在相關性。而且檢出的脂肪肝和非脂肪肝受檢者，體質(zhì)量超過正常范圍的患者分別是正常體質(zhì)量人數(shù)的2．7倍和0．25倍，因此脂肪肝與體質(zhì)量指數(shù)具有顯著相關性。

2 發(fā)病機制

FAFLD的發(fā)病機制尚未完全明確，但是主要與以下幾個方面有關：（1）游離脂肪酸（FFA）增加。NAFLD是肝臟的慢性低度炎癥，轉運到肝臟的FFA增加使肝臟合成脂肪含量增加，而增加的FFA超出了線粒體β氧化能力進一步加重了肝臟的的炎癥反應和氧化應激反應[9]。（2）胰島素抵抗（IR）。胰島素抵抗和高胰島素血癥能激活肝臟合成的相關酶，使肝臟合成的甘油三酯增多并增加其在肝內(nèi)儲存。NAFLD患者中脂肪合成導致肝臟甘油三酯含量高達26%，而正常人含量只有5%[10]。（3）炎癥因子的作用。促炎因子IL－6、TNF－α、瘦素主要由脂肪組織通過NF－Kβ通路產(chǎn)生，并通過干擾胰島素傳導信號產(chǎn)生胰島素抵抗。脂聯(lián)素可以降低FFA氧化和肝糖異生。NAFLD患者中促炎因子IL－6、TNF－α、瘦素增加，而脂聯(lián)素含量減少，從而加重了肝臟的炎癥反應和脂質(zhì)沉著。（4）活性氧（ROS）作用。脂肪肝時脂質(zhì)代謝失調(diào)，ROS在體內(nèi)一系列活性因子的作用下大量產(chǎn)生，當其超過還原型谷胱甘肽（CSH）、超氧化物歧化酶（SOD）、維生素E等組成的抗氧化系統(tǒng)的清除能力時，就會損傷蛋白及核酸，導致肝細胞損傷[11]。（5）腸道菌群：近年來研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群在NAFLD的發(fā)病中也起到一定作用。Raman[12]等通過比較30例肥胖的NAFLD患者和30例健康對照組的結腸微生物和揮發(fā)性有機化合物的代謝發(fā)現(xiàn)，乳桿菌和厚壁菌門中某些菌屬在肥胖的NAFLD患者糞便中過度表達，而且在肥胖的NAFLD患者的糞便中發(fā)現(xiàn)存在更多的酯化合物。

3 NAFLD管理

3.1 生活方式干預 肥胖相關疾病的主要治療方法是生活方式的干預。生活方式干預的核心是健康飲食和加強運動，而目的在于減輕體質(zhì)量。Promrat[13]和Harriso[14]分別通過飲食、運動和生活行為改變相結合的方法在干預NASH患者48周和36周后發(fā)現(xiàn)：至少減輕體質(zhì)量的5%，肝細胞脂肪變性和IR敏感性的才有改善，而只有當體質(zhì)量下降至少7%～9%，才能明顯改善肝小葉炎癥，肝細胞氣球樣變和組織活動評分（NAS）。但是減肥也要循序漸進，1周控制在0．5kg內(nèi)，如＞1．6kg，則與門靜脈炎癥以及肝硬化進展相關[15]。（1）飲食調(diào)節(jié)：NAFLD患者與正常人相比具有高脂肪和高碳水化合物的攝入。Ryan等[16]對12例無NAFLD患者進行一項隨機對照試驗。實驗組給予地中海飲食（高不飽和脂肪酸飲食），對照組給予低脂肪高碳水化合物飲食，6周飲食干預結束時發(fā)現(xiàn)，實驗組肝細胞脂肪變性水平和胰島素敏感性水平與對照組相比都有明顯的改善。ω－3多不飽和脂肪酸的膳食補充劑（n－3/n－6多不飽和脂肪酸）也被證明能降低肝脂肪，所以魚油可能是一個簡單的治療方法，但需要進一步的研究[17]。Volynets等[18]研究發(fā)現(xiàn)，富含果酸的飲食被認為是NAFLD發(fā)生的風險因素，并且通過研究發(fā)現(xiàn)，降低果酸攝入的飲食干預，患者的肝脂含量、血轉氨酶濃度和體質(zhì)指數(shù)以及葡萄糖代謝參數(shù)（如空腹血胰島素水平）顯著降低。雖然NAFLD患者合理的飲食結構尚沒有明確，對于飲食結構不少研究都有推薦，NAFLD患者每天攝入的總能量應控制在25～30kcal/kg，蛋白質(zhì)1～1．5（kg·d），碳水化合物應占總能量的40%～45%，飽和脂肪應限制在＜30%的總熱量，多吃蔬菜、水果，不吃富含果糖的食物，如飲料，應戒酒，少喝咖啡[19]。（2）運動療法：單純的運動就能改善肝細胞炎癥、降低肝酶水平，無論體質(zhì)量是否下降。研究[20]發(fā)現(xiàn)，72 359名沒有糖尿病的健康者經(jīng)常運動（至少每周3次，每次30min）能夠降低NAFLD的危險因素，減少腹部及肝內(nèi)脂肪，改善脂質(zhì)氧化，控制血糖和改善胰島素抵抗，但是體質(zhì)量沒有明顯改變[20]。在一項隨機對照試驗中，將152例肝酶升高、中心性肥胖以及一系列代謝危險因素的患者隨機隨機分配到一個中等強度（6次/10周）低強度（3次/10周）生活輔導干預組和對照組，結果發(fā)現(xiàn)[21－22]，中等強度和低強度運動患者比對照組患者肝酶水平降低明顯。質(zhì)量達到率中等強度運動干預組66%，低強度干預組為39%（P＜0．05），對照組為29% （P＜0．001）。因此，推薦運動方式為30min中等強度的有氧運動運動，例如：慢跑、騎自行車或游泳，每周5次，而對于不能按上所述方式運動的患者可以使用計步器，每天走10 000步。

3.2 肝靶向藥物療法 至今為止，NAFLD尚沒有明確的藥物治療，但對于肝活檢有NASH患者在生活方式干預失敗的情況下，可以考慮選擇肝靶向藥物，如噻唑烷二酮類和抗氧化劑。（1）噻唑烷二酮類：如吡格列酮和羅格列酮，是過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR－γ）的激動劑，適用于肝活檢有NASH 的2型糖尿病和非糖尿病人群，它能夠提高肝臟、肌肉和脂肪組織胰島素的敏感性，促進肝臟脂肪酸氧化和減少肝臟脂肪合成[23]。最近一項數(shù)據(jù)分析表明，用吡格列酮治療的NASH患者，肝臟炎癥明顯改善，肝纖維化水平明顯也有所下降[24]。但是停止使用后容易導致NASH的復發(fā)，而且長期應用該類藥物容易引發(fā)多種并發(fā)癥，如水腫、充血性心力衰竭、骨質(zhì)疏松癥和體質(zhì)量增加[25]。而且吡格列酮的最佳劑量和持續(xù)時間也沒有明確的研究，因此應用吡格列酮治療NASH患者應該綜合評估利弊和風險，慎重選用。（2）抗氧化劑：主要是維生素E，它能夠抑制脂質(zhì)過氧化和氧化應激，因而能改善NASH患者的肝臟炎癥和纖維化水平。在PIVENS臨床試驗中，實驗組予（96周的維生素E，800IU/d），與安慰劑組相比，能明顯改善肝細胞炎癥反應（42%比19%，P＜0．001）[26]。但是長期應用維生素E（400IU/天）能引起出血性中風和前列腺癌[27]。因此，應用維生素E治療NAFLD短期運用較為合適。

3.3 其他療法 NAFLD常伴隨其他代謝綜合征癥候群，而其他的治療方法如，ω－3多不飽和脂肪（N－3 PUFA），他汀類藥物，益生元和益生菌主要是針對如肥胖、血脂異常、心血管疾病、胰島素抵抗等NAFLD的危險因素。（1）ω－3多不飽和脂肪酸（N－3 PUFA）：被廣泛用作抗氧化劑。Capanni等[28]將56名NAFLD患者分為實驗組和對照組，實驗組給予ω－3多不飽和脂肪酸補充劑1天1g，拒絕服藥者為對照組，12個月后，與對照組相比，試驗組肝酶水平明顯下降，ALT（P=0．003），AST（P=0．002），γGT（P=0．03），肝臟血流增加（P=0.0001）和B超下肝回聲增強（P=0.001）。Masterton等[29]，動物試驗發(fā)現(xiàn)多不飽和脂肪酸能減少肝細胞脂肪變性，改善胰島素敏感性和降低炎癥的生化指標。臨床研究中ω-3多不飽和脂肪酸也有類似功效，因此，ω-3多不飽和脂肪酸是一類有應用前景的治療NAFLD的藥物。（2）他汀類藥物：主要用于血脂異常和有心血管疾病患者，而NAFLD患者常常合并血脂異常和其他代謝綜合征，因此可有效地處理血脂異常，降低NAFLD患者心血管疾病的風險。有研究證實他汀類藥物能改善NAFLD合并血脂異?；颊叩母喂δ?，降低肝細胞炎癥[30]。但是尚缺乏他汀類藥物單獨應用于無血脂異常的NAFLD患者的報道。（3）益生元和益生菌：人體腸道菌群具有代謝和保護功能，并能調(diào)節(jié)能量的平衡和脂肪的異位沉積。腸道菌群失調(diào)可以導致酒精產(chǎn)生和脂質(zhì)代謝異常從而促進NAFLD和NASH的發(fā)展。益生元是不易消化的碳水化合物，它可以激活腸道內(nèi)細菌的生長和活性。Daubioul等[31]研究發(fā)現(xiàn)，低聚果糖可以降低NASH患者ALT、AST水平并且改善胰島素抵抗。益生菌是活的微生物，它可以改善NAFLD患者的肝酶水平和肝臟組織學表現(xiàn)。Loguercio等[32]給予78名參與者（其中22名肝活檢為NAFLD，20名酒精性肝硬化患者和36名HCV陽性患者）口服益生菌3個月，結果顯示：NAFLD患者的血漿脂質(zhì)過氧化標記物（丙二醛和4-4羥基壬烯醛）明顯改善。Aller[33]將28名NAFLD患者隨機分為實驗組和對照組，實驗組給予含108保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌的片劑1天1片，對照組給予安慰劑1天1片。3個月后結果發(fā)現(xiàn)，實驗組NAFLD患者的ALT、AST和γ-谷氨酰轉移酶水平都明顯下降，而對照組沒有明顯變化。因此益生元和益生菌治療NAFLD存在一定療效，但是益生菌的種類和有效劑量尚需要進一步研究。

4 小 結

降脂藥、胰島素增敏藥、抗氧化劑、多不飽和脂肪酸等是NAFLD治療的有效手段，但是生活方式干預仍然是NAFLD治療和管理的基石。

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（收稿：2015-04-08 修回：2015-06-29）

1浙江中醫(yī)藥大學（杭州 310053）；2浙江中醫(yī)藥大學附屬第三醫(yī)院（杭州 310005）

李俊偉，Tel：15968808811；E－mail：lijunw@zju．edu．cn