虎杖藥理作用研究進(jìn)展

夏婷婷楊珺超劉清源宋 康

虎杖藥理作用研究進(jìn)展

夏婷婷1楊珺超2劉清源1宋 康2

虎杖；藥理作用；抗纖維化

中藥虎杖是蓼科植物，以根和莖入藥，其性味微寒微苦，歸肝、膽、肺經(jīng)，能利濕退黃，清熱解毒，散瘀止痛，止咳化痰。虎杖最早出自《名醫(yī)備錄》謂：“主通利月水,破留血癥結(jié)”?！侗静菥V目》、《滇南本草》、《日華子本草》等本草著作也記載虎杖可用于治療癰癥、慢性支氣管炎等各種疾病。研究表明，虎杖含有多種化學(xué)成分，其活性成分主要有大黃素、大黃素甲醚、大黃素8-O-β-D甲酰葡萄糖苷、2-甲氧基-6-乙?；?甲基胡桃醌、羥基大黃素、（+）-兒茶素、虎杖苷和白藜蘆醇等[1]。目前，虎杖臨床主要用于濕熱黃疸、風(fēng)濕痹痛、癰腫瘡毒、水火燙傷、跌打損傷、肺熱咳嗽等病。藥理相關(guān)研究表明，虎杖提取物和其主要化合物具有抗感染、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、脂質(zhì)調(diào)節(jié)等作用。

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）作為一種炎癥性間質(zhì)性慢性肺病,其特點表現(xiàn)為肺部炎癥引起肺泡持續(xù)性損傷及細(xì)胞外基質(zhì)的損壞、重建、修復(fù)和沉著。中醫(yī)將其歸屬于“肺痿”、“肺痹”、“短氣”、“絡(luò)病”等范疇，認(rèn)為其病理關(guān)鍵是痰、瘀、毒[2]?！督饏T要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》云：“熱在上焦者，因咳為肺痿?！被诖耍慰到淌诘忍岢鰺岫緸镻F發(fā)病的始動因素,“清熱解毒,正本澄源”為其治療大法[3]。臨床上宋康教授的經(jīng)驗方及益肺化纖方、肺痿方、虎芪活血煎等時方驗方[4-5]中均重用虎杖以清熱解毒、化痰散瘀治療PF。因此本文將在綜述虎杖藥理作用的基礎(chǔ)上，重點探討虎杖抗纖維化的研究進(jìn)展。

1 虎杖的藥理作用

虎杖具有廣泛的藥理作用，包括抗感染、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、代謝調(diào)節(jié)、器官保護(hù)、抗纖維化、抗休克等，其中器官保護(hù)、抗休克、抗纖維化等作用可能與抗氧化、抗炎等基礎(chǔ)藥理作用有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

1.1 抗感染作用 虎杖具有抗病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲等病原微生物感染的作用?；⒄葘IV、HBV、EBV、流感病毒等多種病毒均有抑制作用，例如虎杖能通過toll樣受體9誘導(dǎo)干擾素β表達(dá)以抑制流感病毒復(fù)制[6]。虎杖具有廣泛的抗菌作用，抗菌譜包括金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、甲型鏈球菌等常見病菌甚至醫(yī)院耐藥菌，其主要抗菌成分是二苯乙烯類和蒽醌類，作用機(jī)制可能是破壞細(xì)菌細(xì)胞膜完整性，部分成分甚至可發(fā)揮細(xì)菌DNA引物酶抑制劑作用[7]。此外，虎杖具有抗真菌作用，研究證實虎杖可抑制紅色毛癬菌、白念珠菌、裴氏著色霉菌、蘋果腐爛病菌等多種真菌[8]。近期研究發(fā)現(xiàn)虎杖還具有抗寄生蟲的作用，實驗表明白藜蘆醇單獨應(yīng)用或聯(lián)合兩性霉素均具有抗亞馬孫利什曼原蟲的作用[9]。

1.2 抗炎作用 炎癥是許多疾病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。大量研究證實虎杖提取物及活性成分能通過抑制炎癥因子、炎癥相關(guān)基因表達(dá)、信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑實現(xiàn)抗炎作用。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇介導(dǎo)（SIRT）-1表達(dá)升高，可降低在誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)中起著重要作用的PTP-1B，抑制NF-κB，降低單核細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6，抑制致炎激酶允NK-1和IKKβ的活性。而羥基大黃素能通過抑制Akt和允NK通路抑制干細(xì)胞因子刺激的老鼠骨髓源性肥大細(xì)胞中COX-2依賴前列腺素D2產(chǎn)生和COX-2表達(dá)以減輕炎癥反應(yīng)[11]。廣泛的臨床研究也證實虎杖具有抗炎作用，可用于關(guān)節(jié)炎、肝炎或急性肺損傷等炎性疾病。

1.3 抗氧化作用 氧化應(yīng)激是導(dǎo)致衰老和疾病的一個重要因素，與心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥等眾多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)?；⒄忍崛∥锉灰暈橛袧摿Φ目寡趸瘎┲?，能顯著降低細(xì)胞活性氧自由基產(chǎn)生和清除氧自由基，具有抗氧化和抗衰老作用。其中代表性成分白藜蘆醇能通過誘導(dǎo)抗氧化基因表達(dá)降低MCF-7細(xì)胞過氧化氫水平，例如通過磷酸酶、PTEN和PKB或Akt信號通路機(jī)制誘導(dǎo)過氧化氫酶和錳超氧化物歧化酶（MnSOD）[12]。而白藜蘆醇增強(qiáng)加速老化小鼠模型中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）活性，降低丙二醛水平[13]提示虎杖的抗衰老作用主要是基于抗氧化作用產(chǎn)生的。

1.4 抗腫瘤作用 虎杖發(fā)揮抗腫瘤作用的有效成分主要是白藜蘆醇和大黃素，其機(jī)制與抑制細(xì)胞增生，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制血管生成及細(xì)胞轉(zhuǎn)移有關(guān)。以白藜蘆醇為例，實驗表明，白藜蘆醇能抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、血管生成和誘導(dǎo)凋亡，其細(xì)胞毒性與熱卡限制有關(guān)[14]，也能通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成抑制肺中腫瘤生長代謝減少肺腫瘤轉(zhuǎn)移小鼠腫瘤新生血管形成，明顯減少Lewis肺癌腫瘤體積和瘤重[15]。此外，白蘆藜醇和大黃素也對卵巢癌、淋巴癌、肝癌、葡萄膜黑色素瘤和人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等多種腫瘤表現(xiàn)出抗腫瘤作用。

1.5 代謝調(diào)節(jié)作用 虎杖具有代謝調(diào)節(jié)作用，動物實驗證實其提取物可用于治療代謝綜合征，主要表現(xiàn)在脂質(zhì)調(diào)節(jié)和血糖調(diào)節(jié)等方面[16]?；⒄戎械亩揭蚁╊悾ò滋J藜醇和虎杖苷等）具有脂質(zhì)調(diào)節(jié)作用。例如用白藜蘆醇處理人類脂肪細(xì)胞（3t3-l1和SGBS）可通過誘導(dǎo)脂解作用、激活脂肪甘油三酯脂肪酶和誘導(dǎo)脂質(zhì)動員降低甘油三酯[17]。近來虎杖對糖尿病的影響日益受到關(guān)注，有研究[18]發(fā)現(xiàn)虎杖苷可能通過調(diào)節(jié)PPARβ-NO信號通路恢復(fù)高血糖大鼠主動脈環(huán)的內(nèi)皮依賴性舒張，可用于糖尿病相關(guān)性心血管疾病的治療，而虎杖中新分離的polyflavanostilbene A則顯示出較強(qiáng)的α-葡萄糖苷酶抑制作用[19]，這可能是虎杖調(diào)節(jié)血糖的機(jī)制之一。

1.6 保護(hù)作用 近期研究發(fā)現(xiàn)虎杖具有器官保護(hù)作用，其活性成分被視為多器官功能衰竭的潛在治療藥物，作用機(jī)制可能與其抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，減弱凋亡和防止線粒體功能障礙有關(guān)[20]。下面就目前研究較多的肝臟、心血管、神經(jīng)保護(hù)作用進(jìn)行闡述?；⒄饶芨纳聘渭?xì)胞代謝和恢復(fù)肝功能，以虎杖苷為例，虎杖苷能保護(hù)H2O2導(dǎo)致的氧化損傷及CCL4導(dǎo)致的小鼠急性肝損傷中的肝細(xì)胞[21]。另據(jù)報道，虎杖中虎杖苷、大黃素-8-O-β-D葡萄糖苷、2-甲氧基-6-乙酰-7-甲基胡桃醌、白蘆藜醇等均表現(xiàn)出一定的神經(jīng)保護(hù)作用，例如白蘆藜醇能通過其抗炎作用對低氧誘導(dǎo)神經(jīng)毒性小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制NF-Bκ，ERK和MAPK信號通路的表達(dá)有關(guān)[22]。氧化應(yīng)激、血黏度、血脂等均是心血管疾病的相關(guān)危險因素，虎杖的心血管保護(hù)作用可能與其抗氧化、抗血小板聚集及脂質(zhì)調(diào)節(jié)作用有關(guān)[23]：例如虎杖預(yù)處理降低活性氧（ROS）和過氧化氫水平，提示虎杖抗心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制可能是清除自由基；而體內(nèi)外實驗均表明白蘆藜醇具有抗血小板聚集作用，其機(jī)制可能是通過結(jié)合鈣離子通道抑制凝血酶。

1.7 其他作用 虎杖還具有抗內(nèi)毒素休克、抑制黑色素形成、雌激素作用、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化等作用?；⒄染哂锌箖?nèi)毒素休克作用：體內(nèi)實驗也證實虎杖苷能治療LPS導(dǎo)致的大鼠內(nèi)毒素休克，明顯減少多器官損傷，其作用機(jī)制可能是抑制PLA2或減少Clara細(xì)胞分泌蛋白（CCSP）mRNA和蛋白表達(dá)[24]。另外，虎杖的部分成分具有雌激素作用：從虎杖甲醇提取物中分離大黃素和大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷能增強(qiáng)對雌激素敏感的細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞擴(kuò)散；虎杖乙酸乙酯提取物中乙酸乙酯片段（Hzs1 and Hzs6）表現(xiàn)出強(qiáng)烈的雌激素活性[25]?；⒄冗€具有抑制黑素生成作用，虎杖提取物能抑制黑色素合成的關(guān)鍵酶酪氨酸酶[26]。據(jù)報道，虎杖粗提取物能增強(qiáng)免疫反應(yīng)，增強(qiáng)白血病小鼠或正常免疫小鼠中巨噬細(xì)胞吞噬活性和自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性[27]?；⒄冗€具有抗纖維化的作用，例如虎杖水煎液對CCL4誘導(dǎo)的肝纖維化具有一定保護(hù)作用[28]。此外，虎杖提取物及活性成分還具有促進(jìn)傷口愈合、鎮(zhèn)痛、抗過敏等作用，有待進(jìn)一步研究。

2 虎杖抗肺纖維化研究進(jìn)展

多項研究表明，虎杖具有抗纖維化作用，包括肝纖維化、肺纖維化等。其中肺纖維化發(fā)病機(jī)制尚不明，新近觀點認(rèn)為其主要與不明刺激導(dǎo)致肺損傷后的異常修復(fù)有關(guān)，主要涉及啟動（氧化應(yīng)激）、進(jìn)展（肺泡炎免疫活化，分泌炎癥因子）、結(jié)局（肺纖維化，成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞增生，細(xì)胞外基質(zhì)沉積）三個階段。基于以上對發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，現(xiàn)總結(jié)虎杖抗纖維化作用的研究進(jìn)展如下。

2.1 抗氧化應(yīng)激 抗氧化應(yīng)激可能是虎杖抗肺纖維化的作用機(jī)制之一。虎杖可以清除氧自由基，活化某些抗氧化酶（如SOD、GPx和GSSG-R）維持細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）動態(tài)平衡。有研究發(fā)現(xiàn)小鼠博萊霉素致肺纖維化模型中白藜蘆醇能顯著提高小鼠肺組織的超氧化物歧化酶活力。而王在巖[29]的實驗則提出白藜蘆醇抗肺纖維化的機(jī)制之一可能與抑制低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的高表達(dá)有關(guān)。

2.2 抗肺泡炎 肺泡炎階段肺泡巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞激活，分泌多種炎癥因子，虎杖能通過影響免疫細(xì)胞活化、炎癥因子及其信號通道表達(dá)抑制肺泡炎進(jìn)展。宋康等[30-31]相關(guān)實驗發(fā)現(xiàn)，虎杖能抑制肺纖維化大鼠中TGF-β1、TNF-α、IL-4等促炎因子的表達(dá)，促進(jìn)IL-7、IFN-γ等抗炎因子的分泌，調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子失衡發(fā)揮抗纖維化作用。另有多項實驗發(fā)現(xiàn)虎杖可以通過調(diào)節(jié)TGF-β/STAT1、TGF-β/Smads等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制肺纖維化。有實驗[32]發(fā)現(xiàn)虎杖可調(diào)節(jié)肺纖維化大鼠肺組織和肺泡巨噬細(xì)胞中STAT1的表達(dá)和活化，從而抑制或延緩肺纖維化。而李玉花等[33]的實驗表明，大黃素的中、低劑量組能夠減輕博萊霉素導(dǎo)致的大鼠肺纖維化程度,其作用機(jī)制與調(diào)控TGF-β1的smad3/7信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白表達(dá)有關(guān)。

2.3 抑制纖維化 虎杖主要通過抑制肌成纖維細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)沉積發(fā)揮抗纖維化作用。成纖維細(xì)胞方面：屈云等[34]的實驗則探討大黃素對體外培養(yǎng)肺成纖維細(xì)胞（LF）增殖的作用。結(jié)果顯示，大黃素具有抑制LF增殖和阻止LF由G1期進(jìn)入S期和G2期的作用。徐璐實驗[35]研究表明，虎杖苷能維持TGF-β1誘導(dǎo)的A549細(xì)胞上皮樣細(xì)胞形態(tài)特征,抑制其向間質(zhì)樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT）。細(xì)胞外基質(zhì)方面：實驗[36]表明，虎杖能降低MMP（基質(zhì)金屬蛋白酶）、TIMPS（金屬蛋白酶組織抑制劑）MMP-2和TIMP-2表達(dá)水平，對TIMP-2的作用持續(xù)時間更長，提示虎杖的作用可能是抑制TIMP-2在肺內(nèi)的異常高度表達(dá)。劉理靜等[37]發(fā)現(xiàn)在博萊霉素所致大鼠肺纖維化中，白藜蘆醇通過TGF-β1/ADAMTS-1信號通路降解肺組織ColⅠ、ColⅢ發(fā)揮抗肺纖維化的作用。

3 小結(jié)

虎杖具有廣泛的藥理作用，從臨床和實驗角度系統(tǒng)總結(jié)其藥理作用，有利于全面認(rèn)識虎杖以及發(fā)現(xiàn)虎杖的潛在應(yīng)用可能，例如虎杖具有抑制黑色素形成和促進(jìn)傷口愈合等作用，其在醫(yī)療美容等方面的應(yīng)用值得探討。目前，虎杖藥理作用的研究多集中在虎杖提取物及其活性成分方面，缺乏對虎杖在復(fù)方中的藥理作用及相應(yīng)分子機(jī)制和藥物毒性等方面的研究，更深入的藥物毒性、復(fù)方藥效學(xué)及分子機(jī)制研究將有助于我們更深入研究虎杖。

至于虎杖抗肺纖維化作用的機(jī)制研究多集中在細(xì)胞分子層面，主要是基于現(xiàn)代對疾病的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，探索虎杖的抗肺纖維化作用機(jī)制，如何基于中醫(yī)理論進(jìn)一步研究虎杖單味藥及其在復(fù)方中的作用，建立中醫(yī)證型對應(yīng)的肺纖維化動物模型及檢測指標(biāo)系統(tǒng)可能更有利于深入研究和說明中醫(yī)藥的作用機(jī)制,也更有利于中醫(yī)藥自身的發(fā)展。

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（收稿：2015-10-12 修回：2015-11-10）

浙江省自然基金資助（No.LY13H270009）；國家自然科學(xué)基金（No.81302937）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（杭州 310053）；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科（杭州 310006）

楊珺超，Tel：13858036093；E-mail:yangjunchaozj@163.com