睪酮與2型糖尿病心血管并發(fā)癥關(guān)系研究進(jìn)展

李璐，李雷，楊榮禮

?綜述?

睪酮與2型糖尿病心血管并發(fā)癥關(guān)系研究進(jìn)展

李璐1，李雷1，楊榮禮1

近年來(lái)，隨著生活水平的提高及人口老齡化進(jìn)程的加快，2型糖尿?。═2DM）的發(fā)病率迅速升高。在T2DM的各種急慢性并發(fā)癥中，心血管疾?。–VD）是其致死、致殘、生活質(zhì)量下降的重要原因，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康，預(yù)防和控制CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是T2DM防治的主要目標(biāo)之一。動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是CVD發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，與非糖尿病人群相比，糖尿病人群中AS的患病率較高，發(fā)病年齡較輕，病情進(jìn)展快［1］。目前研究認(rèn)為AS的危險(xiǎn)因素主要包括血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、年齡、性別等。與女性相比，男性AS患者顯示出發(fā)病時(shí)間早，發(fā)病率高等特點(diǎn)。因此推測(cè)，睪酮降低可能是中老年男性CVD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為預(yù)示心血管事件發(fā)病率及死亡率的可靠指標(biāo)［2］。

1　睪酮的生物學(xué)特性

睪酮是雄激素的主要成份，是含有19個(gè)碳原子的類(lèi)固醇激素，由睪丸間質(zhì)Leydig細(xì)胞合成，主要在肝臟降解，以17-酮類(lèi)衍生物的形式隨尿排出。睪酮的存在形式分為三種：1%～2%呈游離狀態(tài)，稱為游離睪酮；40%～50%與白蛋白結(jié)合，以上兩種睪酮具有生物學(xué)活性，是組織可利用的，稱為生物可利用睪酮；50%～60%與性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）緊密結(jié)合，無(wú)法迅速解離成游離睪酮，故難以被組織利用，幾乎無(wú)生物活性［3］。臨床常以睪酮水平反映機(jī)體雄激素水平。睪酮的生成和分泌與年齡關(guān)系密切，出生后隨年齡增加逐漸升高，青春期在黃體生成素的刺激下升高至峰值，此后隨年齡增加而逐漸下降，尤其在40歲之后下降更為明顯，至70歲時(shí)為峰值的20%，90歲時(shí)僅為5%。在對(duì)南京市區(qū)中老年男性激素水平的研究中，Qing XR等［4］發(fā)現(xiàn)中老年男性的血清睪酮水平較青年男性明顯下降。

睪酮主要通過(guò)與靶器官上的雄激素受體（AR）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。AR主要位于睪丸間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，也存在于神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、腎及腎上腺、大部分心房和心室肌、主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈等組織中。因此，睪酮除了維持生殖器官的發(fā)育、生理功能和第二性征外，亦可通過(guò)AR直接作用于上述組織器官發(fā)揮作用，從而影響肌力、骨密度、認(rèn)知功能，對(duì)脂肪分布及血管系統(tǒng)亦有一定的作用。睪酮水平降低會(huì)伴發(fā)一系列身體變化，如脂肪增加，肌肉組織重量減少，血脂變化，骨質(zhì)疏松，貧血等，同時(shí)會(huì)影響心血管系統(tǒng)的功能［5］。

2　睪酮與T2DM的關(guān)系

T2DM是一種以胰島素抵抗為主要特征的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，易發(fā)生血脂異常、腎臟損害及其他代謝紊亂引起的并發(fā)癥，性激素作為內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要的代謝調(diào)控物質(zhì)之一，已有研究表明T2DM和性激素紊亂之間存在相關(guān)性［6-8］。

T2DM可造成睪丸質(zhì)量減輕、睪丸細(xì)胞凋亡和睪酮水平的下降［9，10］，從而影響睪丸的生精能力及睪酮分泌。王為服等［11］進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，糖尿病可影響雄激素合成與分泌，影響程度與糖尿病病程密切相關(guān)，病程越長(zhǎng)則大鼠睪丸顯微結(jié)構(gòu)改變?cè)街?，雄激素濃度下降明顯。Nakamura等［12］報(bào)道，在校正各種影響因素后，睪酮水平低是T2DM的獨(dú)立相關(guān)因素，即使睪酮在正常水平范圍內(nèi)，游離或生物活性睪酮水平降低也與糖尿病顯著相關(guān)。Shin等［13］研究發(fā)現(xiàn)，高血糖與男性血漿睪酮下降有關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，患有T2DM的男性，其性腺功能減退癥的患病率高，總睪酮、游離睪酮、生物可利用睪酮的濃度低［14］。Dhindsa等［15］的研究顯示，多達(dá)三分之一的T2DM患者具有血清睪酮濃度降低和性腺功能減退癥的臨床證據(jù)。

研究表明，在胰島素相對(duì)不足的情況下，性激素是胰島素作用的拮抗劑，可加重原已存在的糖代謝紊亂，而血糖升高及繼發(fā)代謝紊亂又改變了性腺的內(nèi)環(huán)境，干擾性腺代謝，使其機(jī)能發(fā)生變化［16-18］。因此，T2DM患者血清性激素紊亂可加重糖代謝紊亂，促進(jìn)T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。Svartberg［19］報(bào)道，睪酮水平降低可能造成血糖代謝紊亂，從而誘發(fā)糖尿病。研究顯示，血清睪酮水平較高的男性人群，其T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低，反之亦然［20］。

綜上所述，T2DM患者體內(nèi)存在睪酮等性激素的分泌功能紊亂，對(duì)糖尿病的發(fā)生、發(fā)展亦起著重要作用。

3　睪酮與CVD的關(guān)系

睪酮水平與CVD之間的關(guān)系近年來(lái)也得到越來(lái)越多的關(guān)注，有關(guān)睪酮對(duì)CVD影響的研究逐漸增多。一些前瞻性研究顯示，低睪酮水平與男性整體死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，可能是CVD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［21］。郭麗等［22］發(fā)現(xiàn)，男性冠心病患者血清睪酮與炎癥因子呈顯著負(fù)相關(guān)，可作為評(píng)價(jià)AS的新指標(biāo)。流行病學(xué)資料顯示，缺血性心臟病患者的雄激素水平減低，有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的男性比健康對(duì)照者的睪酮水平低。相關(guān)研究［23-25］發(fā)現(xiàn)，睪酮對(duì)心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用。Song等［26］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診的冠心病患者較正常對(duì)照組睪酮水平明顯降低。臨床研究顯示，短期睪酮替代治療能明顯減低老年男性冠心病患者心絞痛發(fā)作的次數(shù)和心肌缺血時(shí)間［27］。綜上所述，睪酮對(duì)心血管的保護(hù)作用已基本得到肯定，血清睪酮水平降低與CVD的發(fā)生呈正相關(guān)［28，29］。

睪酮在體內(nèi)的靶器官眾多，其心血管保護(hù)作用的機(jī)制尚不十分明確，有研究認(rèn)為可能得益于睪酮在體內(nèi)改善血脂譜、減輕胰島素抵抗、擴(kuò)張血管等作用［30］。也有研究發(fā)現(xiàn)睪酮具有延緩血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老，保護(hù)血管內(nèi)膜的作用［31］。Kelly等［32］研究發(fā)現(xiàn)，睪酮替代治療可調(diào)節(jié)一些與AS過(guò)程密切相關(guān)的細(xì)胞機(jī)制。Lu等［33］研究顯示，睪酮能夠調(diào)整血管舒張并影響AS的進(jìn)展。臨床試驗(yàn)證實(shí)，生理量睪酮可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，從而改善內(nèi)皮功能，而低睪酮水平可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能降低，促進(jìn)AS的發(fā)生。

4　睪酮與T2DM合并CVD

T2DM是CVD的重要危險(xiǎn)因素之一，T2DM患者CVD的發(fā)病率高，進(jìn)展快，預(yù)后差。研究顯示，睪酮缺乏可引起糖代謝紊亂和血脂異常，誘發(fā)氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞功能異常以及局部炎癥反應(yīng)，從而激活CVD的病理生理學(xué)過(guò)程。另外，低睪酮水平與代謝綜合征密切相關(guān)，睪酮濃度低的人群，其腹型肥胖和高胰島素血癥的發(fā)病率升高，胰島素的敏感性降低，這些都是導(dǎo)致T2DM和CVD發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，如果能夠?qū)δ行訲2DM患者的低睪酮水平進(jìn)行針對(duì)性治療，可能有利于對(duì)T2DM及其心血管并發(fā)癥病情的控制。

5　展望

綜上所述，睪酮與T2DM及其心血管并發(fā)癥均存在顯著關(guān)聯(lián)性，通過(guò)參與糖代謝、血脂調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)以及內(nèi)皮細(xì)胞損傷修復(fù)等環(huán)節(jié)，影響T2DM患者的CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，睪酮替代治療或?qū)⒂兄陬A(yù)防及治療CVD。然而，在臨床中，睪酮替代治療的有效性及可行性仍存在爭(zhēng)議，有待于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究，尤其是大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展，從而得出更有力的循證依據(jù)。

［1］ Gray SP，Jandeleit-Dahm K. The pathobiology of diabetic vascular complications--cardiovascular and kidney disease［J］. J Mol Med（Berl），2014，92（5）：441-52.

［2］ Haring R，John U，V?lzke H，et al. Low testosterone concentrations in men contribute to the gender gap in cardiovascular morbidity and mortality［J］. Gend Med，2012，9（6）：557-68.

［3］ 高永金. 遲發(fā)型性腺功能減退合并勃起功能障礙研究現(xiàn)狀［J］. 中國(guó)性科學(xué)，2012，21（5）：18-20.

［4］ Qing XR，Wang LL，Zhan XX，et al. Reproductive hormone levels and relevant parameters in middle-aged and older men in the urban area of Nanjing［J］. Zhonghua Nan Ke Xue，2014，20（4）：347-53.

［5］ Al Hayek AA，Khader YS，Jafal S，et al. Prevalence of low testosterone levels in men with type 2 diabetes mellitus： a cross-sectional study［J］. J Family Community Med，2013，20（3）：179-86.

［6］ 張慶紅，姚永明. 雌激素影響物質(zhì)和能量代謝的中樞機(jī)制［J］. 生理科學(xué)進(jìn)展，2010，41（5）：347-51.

［7］ 葛才保，陳六生. 2型糖尿病患者空腹及餐后性激素分泌的研究［J］.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，32（2）：2405-7.

［8］ 趙成媛，高影，高鵬，等. 男性2型糖尿病患者性激素水平的變化［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2010，16（2）：3350-1.

［9］ Kilarkaje N，Al -Hussaini H，Al -Bader MM. Diabetes-induced DNA damage and apoptosis are associated with poly（ADP ribose） polymerase 1 inhibition in the rat testis［J］. Eur J Pharmacol，2014，737：29-40.

［10］ Roy S，Metya SK，Rahaman N，et al. Ferulic acid in the treatment of post-diabetes testicular damage： relevance to the down regulation of apoptosis correlates with antioxidant status via modulation of TGFbeta1， IL -1beta and Akt signaling［J］. Cell Biochem Funct，2014，32（1）：115-24.

［11］ 王為服，張?jiān)?，丁?qiáng)，等. 糖尿病性陰莖勃起功能障礙動(dòng)物模型血清雄激素測(cè)定［J］. 中國(guó)男科學(xué)雜志，2000，14（4）：227-30.

［12］ Nakamura S，Senzaki K，Yoshikawa M，et al. Dynamic regulation of the expression of neurotrophin receptors by RUNX3［J］. Development，2008， 135（9）：1703-11.

［13］ Shin JY，Park EK，Park BJ，et al. High-normal Glucose Levels in Nondiabetic and Pre-diabetic Men Are Associated with Decreased Testosterone Levels［J］. Korean J Fam Med，2012，33（3）：152-6.

［14］ Wang C，Jackson G，Jones TH，et al. Low testosterone associated with obesity and the metabolic syndrome contributes to sexual dysfunction and cardiovascular disease risk in men with type 2 diabetes［J］. Diabetes Care，2011，34（7）：1669-75.

［15］ Dhindsa S，Prabhakar S，Sethi M，et al. Frequent occurrence of hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes［J］. J Clin Endocrinol Metab，2004，89（11）：5462-8.

［16］ Lunenfeld B. The relationship between sex hormones and the metabolic syndrome［J］. Acta Biomed，2010，8l Suppl 1：79-84.

［17］ Saad F. The role of testosterone in type 2 diabetes and metabolic syndrome in riled［J］. Arq Bras Endocrinol Metabol，2009，53（8）：901-7.

［18］ Lakshman KM，Bhasin S，Araujo AB. Sex hormone-binding globulin as anindependent predictor of incident type 2 diabetes mellitus in men［J］. J Gerontol ABiol Sci Med Sci，2010，65（5）：503-9.

［19］ Svartberg J. Epidemiology： testosterone and the metabolic syndrome［J］. Int J Impot Res，2007，19（2）：124-8.

［20］ Ding EL，Song Y，Malik VS，et al. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes： a systematic review and metaanalysis［J］. JAMA，2006，295（11）：1288-99.

［21］ Haring R，V?lzke H，Steveling A，et al. Low serum testosterone levels are associated with increased risk of mortality in a population-based cohort of men aged 20-79［J］. Eur Heart J，2010，31（12）：1494-501.

［22］ 郭麗，曲紅玉，于爽，等. 男性急性冠脈綜合征患者血清睪酮與炎性因子改變的相關(guān)性［J］. 心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2013，22（6）：542-5.

［23］ Ohlsson C，Barrett-Connor E，Bhasin S，et al. High Serum Testosterone Is Associated With Reduced Risk of Cardiovascular Events in Elderly Men The MrOS （Osteoporotic Fractures in Men） Study in Sweden［J］. J Am Coll Cardiol，2011，58（16）：1674-81.

［24］ Herring MJ，Oskui PM，Hale SL，et al. Testosterone and the cardiovascular system： a comprehensive review of the basic science literature［J］. J Am Heart Assoc，2013，2（4）：e000271.

［25］ Chung CC，Kao YH，Chen YJ，et al. Androgen modulates cardiac fibrosis contributing to gender differences on heart failure［J］. Aging Male，2013，16（1）：22-7.

［26］ Song J，Kost CK，Martin DS. Androgens potentiate renal vascular responses to angiotensin II via amplification of the Rho kinase signaling pathway［J］. Cardiovasc Res，2006，72（3）：456-63.

［27］ Cornoldi A，Caminiti G，Marazzi G，et al. Effects of chronic testosterone administration on myocardial ischemia， lipid metabolism and insulin resistance in elderly male diabetic patients with coronary artery disease［J］. Int J Cardiol，2010，142 （1）：50-5.

［28］ Ruige JB，Mahmoud AM，De Bacquer D，et al. Endogenous testosterone and cardiovascular disease in healthy men： a meta-analysis［J］. Heart，2011，97（11）：870-5.

［29］ Araujo AB，Dixon JM，Suarez EA，et al. Endogenous testosterone and mortality in men： a stystematic review and meta-analysis［J］. J Clin Endocrinol Metab，2011，96（10）：3007-19.

［30］ Yeap BB. Androgens and cardiovascular disease［J］. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2010，17（3）：269-76.

［31］ 彭慧茹，吳賽珠，阮云軍，等. 睪酮對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老的干預(yù)作用［J］. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2008，28（10）：940-2.

［32］ Kelly DM，Jones TH. Testosterone： a metabolic hormone in health and disease［J］. J Endocrinol，2013，217（3）：R25-45.

［33］ Lu Y，F(xiàn)u Y，Ge Y，et al. The vasodilatory effect of testosterone on renal afferent arterioles［J］. Gend Med，2012，9（2）：103-11.

本文編輯：張磊，姚雪莉

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