常見眼內(nèi)病毒感染性病變

王文吉

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·專家筆談·

常見眼內(nèi)病毒感染性病變

王文吉

復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科上海200031

【摘要】眼內(nèi)病毒感染多由皰疹病毒家族導致。在免疫功能正常者中，以病毒性前葡萄膜炎與急性視網(wǎng)膜壞死綜合征較為常見。對免疫功能低下者，有巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎及進行性外層視網(wǎng)膜壞死，兩者均發(fā)生在獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)后期。其他非AIDS患者，如白血病、器官移植、惡性腫瘤或自身免疫性疾病，因長期使用免疫抑制劑亦可發(fā)生巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎。本文結(jié)合文獻分別對上述眼內(nèi)病毒感染性疾病進行敘述。(中國眼耳鼻喉科雜志，2016，16：3-6)

【關(guān)鍵詞】皰疹病毒；病毒性前葡萄膜炎；急性視網(wǎng)膜壞死綜合征；巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎；非獲得性免疫缺陷綜合征

眼內(nèi)感染性病變的病原體有細菌、真菌、病毒、寄生蟲等，如未得到及時診治，可對眼組織造成嚴重損傷，甚至失明；而若能及早診斷，并施以有效的治療，多數(shù)是能治愈的。本文介紹眼內(nèi)常見病毒感染性疾病的臨床診斷、治療經(jīng)驗，并結(jié)合文獻作一敘述。

眼內(nèi)病毒感染最常由皰疹病毒家族引起，包括單純皰疹病毒(herpes simplex virus, HSV)Ⅰ及Ⅱ型，水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-herpes zoster virus, VZV)、巨細胞病毒(cytomegalovirus, CMV)及Epstein-Barr (EB) 病毒等。對免疫功能正常的患者，此類病毒感染常會引起病毒性前葡萄膜炎與急性視網(wǎng)膜壞死綜合征(acute retinal necrosis syndrome，ARNS)；而對免疫功能低下者而言，巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎(cytomegalovirus retinitis, CMVR)與進行性外層視網(wǎng)膜壞死(progressive outer retina necrosis, PORN)更常見，后2種多見于獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者。病前或同時有皮膚、黏膜的皰疹感染將有助診斷。

1免疫功能正常者

1.1病毒性前葡萄膜炎病毒性前葡萄膜炎多由HSV、VZV或CMV引起[1-4]，少數(shù)也可由風疹病毒(rubella virus, RV)或腮腺炎病毒[5]導致。病毒性前葡萄膜炎有其臨床特征，如單眼發(fā)病、易復發(fā)，發(fā)作時有眼紅、眼痛、怕光及流淚癥狀。眼部檢查有睫狀體充血或并不充血。角膜因病原體不同而表現(xiàn)不同。HSV或帶狀皰疹病毒感染患者，角膜或有從上皮直到內(nèi)皮的各種損害，上皮病變有樹枝(HSV)或假樹枝樣角膜潰瘍(VZV)；基質(zhì)病變有盤狀角膜基質(zhì)炎，基質(zhì)浸潤水腫；內(nèi)皮有角膜內(nèi)皮炎或小梁炎致眼內(nèi)壓升高，后期常因內(nèi)皮細胞數(shù)量減少及功能障礙而有持續(xù)的角膜水腫。羊脂狀、細小、色素性角膜后沉著物(keratic precipitate, KP)均可出現(xiàn)；其分布也可集中在角膜下方或中央，或呈彌漫分布。房水可出現(xiàn)細胞或閃輝。虹膜的節(jié)段性或全面萎縮是病毒感染的特征[6]。另外2個重要特征是眼內(nèi)壓增高與眼后節(jié)正常[7]。因此，對有上述特征性表現(xiàn)的前葡萄膜炎應(yīng)考慮病毒感染的可能，宜采取前房穿刺，做房水聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction, PCR)測試病毒DNA[8-9]，或用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)等方法測定前房或玻璃體液中特定抗體與血清抗體的比值(Goldmann-Witmer coeffcient, GWC)，比值>3作為確診并選擇抗病毒藥物的重要依據(jù)。

近年來，不少學者對過去被認為是特發(fā)性葡萄膜炎的患者，進行房水檢查發(fā)現(xiàn)一些病例與病毒感染有關(guān)，且經(jīng)抗病毒治療后，病情好轉(zhuǎn)。例如：①青光眼-睫狀體炎綜合征(glaucomatocyclitic crisis)，其特征是一眼反復急性發(fā)作眼內(nèi)壓增高，發(fā)作時角膜后出現(xiàn)少量KP，眼底正常，僅在后期可因長期未得到控制的高眼壓而出現(xiàn)杯盤比擴大。對這些患者進行房水PCR檢查后發(fā)現(xiàn)，部分患者有HSV或CMV DNA[10]。在局部應(yīng)用抗炎與降眼壓滴劑基礎(chǔ)上，加用全身抗病毒治療后，炎癥得到控制，眼壓降低，發(fā)作減少。②異色性虹膜睫狀體炎(或稱Fuchs睫狀體炎)，其特點也是單眼發(fā)病，表現(xiàn)為慢性、持續(xù)的輕度睫狀體炎，角膜后有星形(分支狀)沉著物，羊脂狀或細小的KP；虹膜彌漫性萎縮，后期可出現(xiàn)虹膜異色。盡管前房炎癥長期存在，并有KP及輕度的房水細胞與閃輝，但虹膜無后粘連是其特征。慢性炎癥特性，再加上不恰當?shù)亻L期使用糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)治療，晶狀體經(jīng)常從后囊膜出現(xiàn)混濁，逐步發(fā)展到全晶狀體混濁是本病的主要并發(fā)癥[11]。不少醫(yī)師將本病誤診為一般葡萄膜炎，長期使用激素治療，非但未能控制炎癥，還加速了白內(nèi)障的發(fā)展，收到適得其反的結(jié)果，應(yīng)引以為戒。后房炎癥細胞進入玻璃體是患者訴說飛蚊癥狀的原因。眼底多數(shù)正常。眼內(nèi)壓升高是僅次于白內(nèi)障的另一重要并發(fā)癥。不少學者在本病房水中測得HSV、CMV及RV[12-14]。

根據(jù)前述的臨床特點并結(jié)合房水PCR檢查結(jié)果，證實為病毒感染后，應(yīng)給予全身抗病毒治療，具體藥物因病毒類別而異。HSV及VZV口服阿昔洛韋或伐昔洛韋，而伐昔洛韋的生物利用率高于阿昔洛韋[15]，口服伐昔洛韋相當于靜脈注射阿昔洛韋。如為CMV則口服更昔洛韋或伐更昔洛韋，同樣，伐更昔洛韋的生物利用率是更昔洛韋的10倍，因此更為有效。服用時間為3個月～2年，以減少復發(fā)[16-17]。但要注意抗病毒藥物對骨髓可能產(chǎn)生抑制及其他不良反應(yīng)，服藥期間宜定期作血常規(guī)及肝、腎功能檢查。局部治療用激素如1%醋酸潑尼松龍滴眼液(商品名：百力特)控制炎癥，待炎癥減輕后，可逐步減少用藥次數(shù)。眼內(nèi)壓增高者，應(yīng)同時使用抗青光眼藥物減壓。病毒性前葡萄膜炎病例，眼內(nèi)壓增高多數(shù)都與眼部炎癥有關(guān)。隨著炎癥被有效控制，高眼壓也得到緩解，僅極少數(shù)因炎癥控制不良，長期炎癥使虹膜發(fā)生周邊前粘連的繼發(fā)性青光眼病例才需手術(shù)降壓。反復發(fā)作的前葡萄膜炎會增加角膜瘢痕形成，周邊虹膜前粘連引發(fā)的繼發(fā)性閉角型青光眼也會使視力永久損失，故全身服用抗病毒藥的目的，就在于有效控制炎癥并減少復發(fā)。

1.2ARNSARNS大多數(shù)由VZV導致，其次為HSV，少數(shù)由CMV引起[18-20]。美國葡萄膜炎協(xié)會關(guān)于本病的診斷標準[21]有起病急，患者眼紅、痛、怕光、流淚等急性葡萄膜炎癥狀，眼部檢查有睫狀體充血，角膜后羊脂狀KP, 房水細胞及閃輝，重度玻璃體炎，玻璃體內(nèi)大量細胞，周邊視網(wǎng)膜有黃白色病灶，且病灶迅速沿圓周擴散，視網(wǎng)膜血管炎以累及動脈為主等6條標準。日本葡萄膜炎專家則認為，除有臨床及病程特征以外，再加上眼內(nèi)液PCR測得皰疹病毒可確診[22]。玻璃體內(nèi)大量細胞及脫落的視網(wǎng)膜碎屑，后期形成機化條索，牽拉已壞死萎縮的視網(wǎng)膜產(chǎn)生裂孔而形成孔源性視網(wǎng)膜脫離，是本病失明的重要原因。其他原因還有視神經(jīng)病變，血管炎尤其是黃斑受累時。本病一經(jīng)診斷，應(yīng)立即給予阿昔洛韋靜脈注射10 mg/kg，3次/d，共7～10 d；繼以阿昔洛韋口服400～800 mg,5次/d，2～4個月,防止健眼發(fā)病。其他輔助治療有激素，一般在抗病毒治療有效后1～2 d開始,避免病毒復制?？诜⑺酒チ只蚩蓽p輕血管阻塞。至于壞死病變后緣作激光預防視網(wǎng)膜脫離的論點，尚無定論[23-24]。同樣無結(jié)論的是預防性玻璃體切除手術(shù),有研究者[25-26]認為它可能減少視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生，但最后視力與對照組并無差異。一旦發(fā)生了孔源性視網(wǎng)膜脫離，宜盡快做玻璃體手術(shù)，封閉裂孔并注入硅油或長效氣體來挽救視力或眼球。盡管使用了這些治療措施，但由于嚴重的視網(wǎng)膜病變，最后約50%病眼的視力在0.1 或以下[19-20,27]。

如何改善本病預后成為關(guān)注的焦點。首先應(yīng)及早診斷，當周邊視網(wǎng)膜僅有1、2個小病灶時即予確診并進行積極治療，或可避免視網(wǎng)膜病灶大面積擴散。這就要求我們對所有年齡段，特別是中年患者急性起病，有睫狀體充血，羊脂狀KP, 房水呈現(xiàn)細胞及閃輝，并有明顯玻璃體細胞的患者，都要擴大瞳孔檢查周邊眼底，如見周邊視網(wǎng)膜黃白色病灶，應(yīng)考慮本病，立即給以積極有效的處理。所謂有效處理是在給藥后，每天檢查眼部，觀察前房炎癥是否減輕，尤其是眼底視網(wǎng)膜病灶數(shù)量是否增加或病灶有無擴大。如果病灶數(shù)無增加，原有病變水腫減輕，邊緣變清晰，說明病變被控制，可繼續(xù)用原藥物。如前房炎癥未減輕，眼底病灶數(shù)量增加或病變擴大，提示藥物無效，宜考慮改用其他抗皰疹病毒藥或改變用藥方法，如更昔洛韋靜脈注射或玻璃體注射等。另外對獨眼、重癥病變、后極視網(wǎng)膜尤其是黃斑視神經(jīng)受累的病眼，應(yīng)立即行玻璃體腔注射更昔洛韋或膦甲酸。直接眼內(nèi)注藥，避開了血-視網(wǎng)膜屏障，使視網(wǎng)膜直接與藥物接觸并使眼內(nèi)藥物迅速達到抑菌濃度，能快速控制炎癥，減少病毒對視網(wǎng)膜的破壞，更好地保全視功能。近年來有用口服伐昔洛韋替代靜脈用藥的報道[28-29]，獲得同樣的效果。不過目前在我國仍以傳統(tǒng)靜脈注藥的方法為首選。

2免疫功能低下者

2.1PORNPORN是發(fā)生在AIDS患者中的ARNS[30]，CD4淋巴細胞常<50個/μL。該病起病急驟，累及雙眼，視網(wǎng)膜外層壞死迅速發(fā)展至視網(wǎng)膜脫離。盡管使用大劑量阿昔洛韋靜脈滴注等積極措施，也難挽救視力，預后極差。

2.2CMVRCMVR多見于AIDS患者，CD4淋巴細胞常<50個/μL。開展高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy, HAART)前，CMVR是AIDS患者失明的主要原因。開展HAART后，發(fā)病明顯下降，但仍有發(fā)生?；颊叨嘤幸谎刍螂p眼視力下降、飛蚊等主訴。眼部檢查：前房、玻璃體多無或僅有輕微炎癥表現(xiàn)。主要改變在視網(wǎng)膜，視網(wǎng)膜上見黃白色壞死灶夾雜紅色出血，有人形容其形態(tài)猶如意大利披薩餅。病變多沿血管分布，自后極向周邊發(fā)展。除此之外，樹枝掛霜血管炎與顆粒樣病變亦是常見表現(xiàn)。本病除發(fā)生在AIDS患者外，也見于其他醫(yī)源性免疫功能低下者[31]，如白血病、惡性腫瘤、器官移植以及自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡[32]、Wegeners肉芽腫等長期使用免疫抑制劑的患者)。極少數(shù)免疫功能正常者亦有罹患本病的報道。由于CMV對更昔洛韋敏感，治療上常用靜脈滴注更昔洛韋或膦甲酸來控制感染。眼部亦可玻璃體腔注射更昔洛韋或膦甲酸[33]，局部用藥雖可避免更昔洛韋的骨髓抑制及膦甲酸的腎毒性，但不能控制身體他處的CMV感染及預防對側(cè)眼發(fā)病。對AIDS患者應(yīng)給予HAART，通過抑制人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)的復制，增加CD4淋巴細胞數(shù)，提高自身免疫力才是治療的根本所在。隨著免疫功能的重建或恢復，有約20%病例在數(shù)月后，針對已失活的CMV抗原，產(chǎn)生免疫重建或免疫恢復性葡萄膜炎，前節(jié)表現(xiàn)為虹膜睫狀體炎，后節(jié)則有玻璃體炎、視盤炎、黃斑水腫、黃斑前膜及增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變等[34]。免疫恢復性葡萄膜炎主要用激素滴眼或球周注射治療[35]，對黃斑前膜或增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變則需行玻璃體手術(shù)。對非AIDS患者的CMVR，如能減少免疫抑制藥物的使用，使自身免疫功能恢復是理想的方法，但需與有關(guān)科室討論制訂全身與局部兩不誤的治療方案。與此同時，更要積極處理視網(wǎng)膜炎癥，應(yīng)用抗病毒藥物迅速控制炎癥。盡量保存患眼視力，尤當視網(wǎng)膜已出現(xiàn)大片壞死或后極黃斑視神經(jīng)受累時。我們遇到一些白血病患者，在化療過程中或結(jié)束后出現(xiàn)視力下降，眼科會診常診斷葡萄膜炎并建議用大劑量激素沖擊治療，結(jié)果是病情每況愈下，以致不能收拾。因此掌握CMVR的眼底特征及治療方法，對普通眼科醫(yī)師也是十分重要的，它絕非診治AIDS醫(yī)師的“專利”。此外，我們的經(jīng)驗是：對非AIDS的CMVR，宜較長期使用抗病毒藥物，有助于控制病情，減少復發(fā)。

參 考 文 獻

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(本文編輯諸靜英)

Common intraocular virus infection

WANGWen-ji.

DepartmentofOphthalmology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,ChinaCorresponding author： WANG Wen-ji, Email: wangwenji@outlook.com

【Key words】Herpetic virus; Virus anterior uveitis;Acute retinal necrosis syndrome; Cytomegalovirus retinitis; Non-acquired immunodeficiency syndrome

【Abstract】Intraocular virus infectious diseases are mostly caused by herpetic virus. For immunocompetent patients, anterior virus uveitis and acute retinal necrosis syndrome are common. But for immunodeficient patients, cytomegalovirus retinitis and progressive outer retina necrosis are seen. Both of them occur in advanced stage of acquired immunodeficiency syndrome(AIDS) patients. Other immunodeficient conditions such as leukemia, organ transplantation, malignant tumor and autoimmunity diseases are also at risk for cytomegalovirus retinitis because of the long-term applying of immunosuppressant. This article discusses forementioned intraocular virus infectious diseases with literature view. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2016,16:3-6)

通訊作者：王文吉(Email: wangwenji@outlook.com)

DOI:10.14166/j.issn.1671-2420.2016.01.002

(收稿日期2015-07-29)