阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究進(jìn)展

楊生岳　黃寧俠　馮恩志

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阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究進(jìn)展

楊生岳黃寧俠馮恩志

810007 西寧，解放軍第四醫(yī)院蘭州軍區(qū)呼吸內(nèi)科中心

【關(guān)鍵詞】睡眠；低通氣綜合征，呼吸睡眠暫停，阻塞性；研究進(jìn)展

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)的特點(diǎn)是夜間睡眠期間長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)生上氣道塌陷而導(dǎo)致的呼吸暫停和/或低通氣，引起慢性間歇性低氧(chronic intermittent hypoxia, CIH)和睡眠呼吸結(jié)構(gòu)紊亂[1]。OSAHS可導(dǎo)致心血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌、代謝等全身各個(gè)系統(tǒng)及器官損害。OSAHS 引起的認(rèn)知功能障礙一般認(rèn)為是輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)，嚴(yán)重者可發(fā)展、演變?yōu)榘柎暮Ｄ?癡呆癥)。MCI是OSAHS神經(jīng)系統(tǒng)的主要并發(fā)癥，其主要表現(xiàn)為注意力不集中，記憶力減退，判斷力及警覺性下降，創(chuàng)造及思維推理能力減退，時(shí)空-空間定向、語言、執(zhí)行及機(jī)體協(xié)調(diào)能力受到影響[2-5]，直接影響到患者的生存質(zhì)量及預(yù)后，嚴(yán)重者可發(fā)生工作及交通事故，危及患者的生命安全，所以必須引起人們的足夠認(rèn)識(shí)和高度關(guān)注。就近年來OSAHS患者M(jìn)CI的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

一、OSAHS患者M(jìn)CI的發(fā)生率

OSAHS的發(fā)生率男性為3%～7%，女性為2%～5%，肥胖和老年人更高。OSAHS導(dǎo)致多器官功能障礙的發(fā)生率為2～25%，且呈上升趨勢(shì)。起初有些研究認(rèn)為，OSAHS患者普遍存在部分MCI，而不是全部。由于評(píng)價(jià)認(rèn)知功能方法和OSAHS患者的病情嚴(yán)重程度不同，所以調(diào)查結(jié)果差異較大。一項(xiàng)1 700例流行病學(xué)調(diào)查顯示，OSAHS與認(rèn)知功能之間無明顯相關(guān)性，即使睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)>20的患者，認(rèn)知功能與OSAHS的嚴(yán)重程度也僅呈輕微相關(guān)。但近年更多研究證實(shí)，OSAHS患者M(jìn)CI是肯定的，且在重度OSAHS患者表現(xiàn)更為突出[6]。Yaffed等[7]報(bào)道，女性O(shè)SAHS患者M(jìn)CI的發(fā)生率為35.2%。我國采用蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)定量表(Montreeal Cognitive Assessment, MoCA)評(píng)估，約75%的OSAHS患者有不同程度的MCI[8]；用神經(jīng)生理量表檢測(cè)，OSAHS患者M(jìn)CI的發(fā)生率為17.4～100%[9-10]。可見OSAHS患者M(jìn)IC的發(fā)生率是比較高的。

二、 OSAHS患者M(jìn)CI的評(píng)估方法

目前臨床上采用各種量表評(píng)估OSAHS患者的認(rèn)知功能，但尚無統(tǒng)一的量化標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法能夠全面地反映OSAHS患者的認(rèn)知功能程度。韋氏成人智力量表(wechsler adult intelligence scale, WAIS)是檢測(cè)智力和動(dòng)手能力的評(píng)估量表，但其單獨(dú)使用評(píng)估OSAHS患者神經(jīng)功能損害的敏感性不高，而且該量表復(fù)雜，不適宜大樣本使用。簡(jiǎn)易智力量表(mini mental state examination, MMSE)簡(jiǎn)單易行，適合大樣本篩查，但其過于簡(jiǎn)單，容易造成漏診，不過它對(duì)中重度認(rèn)知功能障礙的評(píng)估價(jià)值較高。韋氏記憶量表(Wechsler memory scale, WMS)是一種特異性評(píng)估計(jì)劃制定和執(zhí)行能力的量表，可量化評(píng)估患者的記憶能力。近年發(fā)展的客觀評(píng)估方法如蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)，它能方便、獨(dú)立地評(píng)估認(rèn)知功能，包括各種重要的神經(jīng)認(rèn)知功能領(lǐng)域，如注意力集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、思維、計(jì)算和定向力等，能迅速識(shí)別患者的MCI，且具有較高的敏感性和特異性[11-12]。神經(jīng)電生理檢測(cè)的事件相關(guān)電位(event related potential, ERP)是反映認(rèn)知功能的誘發(fā)電位，被認(rèn)為是認(rèn)知功能的起始電位，其中P300是出現(xiàn)在刺激后300 ms的平均誘發(fā)電位，已被公認(rèn)為評(píng)估認(rèn)知功能的重要指標(biāo)，可反映嚴(yán)重睡眠呼吸紊亂患者的認(rèn)知功能。劉建偉等[13]報(bào)道，P300是評(píng)估OSAHS患者認(rèn)知功能的電生理指標(biāo)之一，也能早期發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的MCI，結(jié)合MoCA評(píng)分可為臨床早期干預(yù)提供依據(jù)。但值得注意的是，P300本身無定性作用，許多疾病可表現(xiàn)P300異常，因此在用P300評(píng)估OSAHS認(rèn)知功能時(shí)，必須結(jié)合臨床綜合分析，才能得出客觀、真實(shí)的結(jié)果。近年采用核磁共振成像、核磁共振波譜成像、正電子發(fā)射斷層掃描等技術(shù)對(duì)OSAHS患者作了研究，發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知功能有關(guān)的額葉、顳葉及頂枕部、海馬、丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、小腦等區(qū)域的灰質(zhì)減少，楔前葉、顳葉及頂枕部、額葉等區(qū)域的皮質(zhì)代謝下降[14-15]。目前這項(xiàng)技術(shù)也用于認(rèn)知功能的評(píng)估，但對(duì)OSAHS患者認(rèn)知功能評(píng)估的敏感性、特異性如何，還有待進(jìn)一步深入研究證實(shí)。

三、OSAHS患者M(jìn)CI的發(fā)生機(jī)制

1. 低氧血癥： OSAHS患者夜間睡眠期間淺睡眠(非快動(dòng)眼睡眠Ⅰ、Ⅱ期)延長(zhǎng)，微覺醒指數(shù)增加，深睡眠(非快動(dòng)眼睡眠Ⅲ期)縮短，睡眠片段化[16]，主要表現(xiàn)反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和/或低通氣，低氧血癥。夜間低氧血癥是引起OSAHS患者M(jìn)CI的主要原因。低氧血癥可導(dǎo)致全身各個(gè)重要器官的功能損害，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)低氧最為敏感，更易受到低氧血癥的影響。認(rèn)知功能損害的程度與低氧程度及低氧持續(xù)時(shí)間有密切關(guān)系，即低氧程度越嚴(yán)重、低氧的頻率越高，則MCI越嚴(yán)重。認(rèn)知功能主要與大腦海馬、小腦等結(jié)構(gòu)區(qū)域相關(guān)，該區(qū)域?qū)θ毖跆貏e敏感，最易受到缺氧的損害而引起腦功能低下，最終導(dǎo)致患者的認(rèn)知功能障礙[17-18]。

2. 腦血流動(dòng)力學(xué)及生化代謝異常: 低氧血癥可刺激血管收縮和紅細(xì)胞增加，使血液黏滯度升高，血液流動(dòng)性減慢，血流量減少，加重腦組織缺氧。OSAHS患者在呼吸暫停時(shí)動(dòng)脈血氧分壓(sect1ial pressure of artery blood O2, PaO2) 可<50%，動(dòng)脈血二氧化碳分壓(sect1ial pressure of artery blood CO2, PaCO2)升高。反復(fù)呼吸暫停引起的低氧、高碳酸血癥及其繼發(fā)的一氧化氮(Nitric oxide, NO)代謝障礙及氧自由基產(chǎn)生增多，使OSAHS患者的腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制受到損害，腦血流量在非快動(dòng)眼(non-rapid eye movement, N-REM) 睡眠期減少，而在快動(dòng)眼(rapid eye movement, REM) 睡眠期增加。呼吸暫停終止后血壓波動(dòng)和低氧、高碳酸血癥可使腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓升高，腦灌注量減少而導(dǎo)致腦缺血、缺氧及腦損害[19]。應(yīng)用吸入132Xe(氙)標(biāo)記單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影技術(shù)研究，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者灰質(zhì)區(qū)腦血流明顯減少，且與呼吸暫停時(shí)間和低氧血嚴(yán)重程度相關(guān)[20]。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factors, IGF -1)具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，能促進(jìn)神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)與分化，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用，能減輕缺氧對(duì)腦神經(jīng)元的損傷。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是一種具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中海馬和皮質(zhì)的含量最高。它的作用也是促進(jìn)神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)與分化，在神經(jīng)元的修復(fù)方面起重要作用，且與學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能密切相關(guān)[21]。研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血清IGF-1和BDNF水平均明顯降低，且與睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、夜間間斷性低氧及患者的學(xué)習(xí)、記憶能力下降密切相關(guān)[22-23]。由此可見，OSAHS患者的認(rèn)知功能損害與夜間睡眠期間低氧血癥引起的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子降低有重要關(guān)系。

3. 腦動(dòng)脈硬化: OSAHS患者夜間睡眠期間慢性間隙性低氧(CIH)可引起機(jī)體氧化物生成增加和抗氧化物生成減少，氧化/抗氧化失衡，使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。氧化應(yīng)激可引起許多血管活性物質(zhì)，如內(nèi)皮素、血管緊張素的釋放，這些物質(zhì)長(zhǎng)期刺激可引起血管內(nèi)皮損傷；CIH可誘發(fā)內(nèi)皮型NO合酶表達(dá)下調(diào)，NO合成減少，NO抑制物增加，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。氧化應(yīng)激還可引起內(nèi)皮一系列炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)動(dòng)脈硬化的形成[24-26]。晚期氧化蛋白產(chǎn)物(advanced oxidation protein products, AOPP)是氧化應(yīng)激引起蛋白質(zhì)氧化損傷形成的最終產(chǎn)物，是一種炎癥介質(zhì)，可誘導(dǎo)或加重氧化應(yīng)激。楊秀紅等[27]報(bào)道，OSAHS患者M(jìn)CI與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，主要表現(xiàn)為短時(shí)記憶能力和計(jì)算能力等方面受損，AOPP與MCI密切相關(guān)。OSAHS患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平明顯增高，且與夜間低氧血癥程度正相關(guān)。VEGF蛋白合成上調(diào)可能與夜間間歇性低氧誘導(dǎo)的缺氧敏感基因表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。同時(shí)氧化應(yīng)激還能促進(jìn)促紅細(xì)胞生成素、內(nèi)皮素-1、炎癥細(xì)胞因子及黏附分子的表達(dá)，增加OSAHS患者單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的親和力，減少NO的生物利用度，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和內(nèi)皮功能障礙，促使動(dòng)脈粥樣硬化[28-29]。

4. 神經(jīng)遞質(zhì)的變化: 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)中的乙酰膽堿可刺激通氣，而去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺可抑制通氣。γ氨基丁酸能抑制通氣，并減弱CO2通氣反應(yīng)。乙酰膽堿能誘導(dǎo)REM睡眠期，多巴胺則抑制REM睡眠期，二者的變化可影響睡眠結(jié)構(gòu)。OSAHS患者血漿和尿液中兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)增加，且夜間增高更明顯，經(jīng)持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)治療后則明顯下降。OSAHS患者體內(nèi)兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)增高，說明周圍交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，而腦組織神經(jīng)遞質(zhì)的變化與OSAHS的發(fā)病關(guān)系尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-assect1ic, NMDA)受體是一種廣泛分布在突觸后膜的谷氨酸受體，它的主要作用是介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流，參與神經(jīng)元樹突、軸突結(jié)構(gòu)的發(fā)育、神經(jīng)元活性的調(diào)控和突觸可塑性的形成過程，與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)。缺血缺氧性腦損傷患者的認(rèn)知功能損傷可能與NMDA受體異常激活及其下游通道異常傳導(dǎo)有關(guān)[30-31]。CIH(4周)小鼠的海馬神經(jīng)元內(nèi)[Ca2+]i明顯升高，下游pERK1/2表達(dá)明顯降低，經(jīng)NMDA阻滯劑干預(yù)后，這一過程呈逆轉(zhuǎn)表現(xiàn)。表明NMDA受體異常激活引起細(xì)胞外Ca2+大量?jī)?nèi)流，細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]i不斷積聚而升高，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元內(nèi)鈣超載，下游信號(hào)傳導(dǎo)被阻止，使學(xué)習(xí)、記憶的形成過程受到影響。此外，鈣超載也可引起下游信號(hào)傳導(dǎo)通路異常激活，鈣依賴性蛋白的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，下游多種蛋白激酶失活，導(dǎo)致神經(jīng)毒性和MCI[32]。

5. 腦細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡是維持神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育的重要機(jī)制，凋亡異常增加則是某些損傷因素導(dǎo)致細(xì)胞死亡的主要形式之一。缺血缺氧時(shí)機(jī)體產(chǎn)生大量氧自由基而引起氧化性損傷，氧化性損傷能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；在腦缺血再灌注損傷的遲發(fā)性神經(jīng)元死亡過程中神經(jīng)細(xì)胞可發(fā)生凋亡。神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣超載能傳遞細(xì)胞凋亡信號(hào)，激活caspase家族蛋白等凋亡相關(guān)蛋白，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[32]。腦缺血缺氧引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡主要發(fā)生在大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)域，而大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)域正好是處理信息、記憶及信號(hào)傳遞的重要部位。腦缺血缺氧引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡可能與以下因素有關(guān)：①激活了凋亡相關(guān)基因；②大量興奮性氨基酸及氧自由基不僅對(duì)神經(jīng)元造成嚴(yán)重?fù)p傷，而且誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡；③鈣超載激活了鈣依賴性酶促反應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞凋亡；④線粒體受損導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；⑤凋亡蛋白因子及有關(guān)細(xì)胞因子參與了細(xì)胞凋亡[29]。

四、OSAHS患者M(jìn)CI的治療

OSAHS患者M(jìn)CI的治療關(guān)鍵是解除上氣道的狹窄及堵塞，消除呼吸暫停及低通氣事件，改善睡眠質(zhì)量，消退日間嗜睡，提高認(rèn)知功能和生活質(zhì)量。

1. 行為矯正: 行為干預(yù)可作為OSAHS患者的輔助治療，主要包括消除或減少引起及加重OSAHS的各種危險(xiǎn)因素，如實(shí)行側(cè)臥位、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、禁煙酒、不用鎮(zhèn)靜催眠劑和肌松藥，減肥等。

2. 藥物治療: 目前尚無確切有效的藥物，僅有中樞神經(jīng)興奮劑莫達(dá)非尼可作為OSAHS的輔助治療藥物，它對(duì)提高患者的記憶、注意力和警覺性有一定意義，但其長(zhǎng)期效果和毒副作用還不明確，

3. 手術(shù): 臨床研究證實(shí)，手術(shù)擴(kuò)大上氣道能顯著改善OSAHS患者的夜間睡眠呼吸紊亂和日間困倦、嗜睡癥狀，但對(duì)改善MCI的效果報(bào)道不一致[33-34]。這可能與樣本量及隨訪時(shí)間有關(guān)，同時(shí)手術(shù)也存在復(fù)發(fā)問題，使患者治療的依從性受到一定影響。

4. 無創(chuàng)通氣: 無創(chuàng)機(jī)械通氣(non-invasive ventilation, NIV)是目前治療OSAHS有效而首選的方法，它能使OSAHS患者在夜間睡眠期有效地開放上氣道，消除呼吸暫停和低通氣事件，除避免呼吸暫停的直接影響外，還能減少患者并發(fā)心腦血管疾病的危險(xiǎn)性和病死率。目前最常用的NIV有CPAP和雙水平氣道正壓通氣(Bi-Level Positive Airway Pressure, BiPAP)。已有研究證實(shí)，OSAHS患者經(jīng)4～6個(gè)月CPAP治療，認(rèn)知功能異?？苫謴?fù)，早期干預(yù)可防止或延緩MCI的發(fā)生，并改善睡眠、生活質(zhì)量，防治OSAHS許多并發(fā)癥如緩解高血壓，使合并心肌梗死及腦卒中的發(fā)病率和病死率下降，減少交通事故等[34-35]。CPAP的壓力應(yīng)增至呼吸暫停、低通氣、氣流受限消除，如果患者的上氣道阻塞解除后，仍有持續(xù)性中度低氧和/或高碳酸血癥，應(yīng)改為BiPAP通氣。BiPAP能提供吸氣壓力支持，增加潮氣量，改善低通氣。采用BiPAP時(shí)，吸氣相氣道正壓應(yīng)增加至氧飽和度維持在90%以上，若吸氣相和呼氣相氣道正壓差在8～10 cmH2O，氧飽和度仍持續(xù)在90%以下，應(yīng)給予吸氧[35-37]。也有報(bào)道，OSAHS患者經(jīng)CPAP治療后，AHI和日間嗜睡均減輕，但MCI改善不明顯。因此CPAP治療OSAHS患者M(jìn)CI的療效還有待進(jìn)一步研究和改進(jìn)。

綜上所述，OSAHS患者合并MCI的發(fā)生率較高。MoCA、ERP和P300是評(píng)估認(rèn)知功能的重要方法和指標(biāo)。OSAHS患者夜間睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和/或低通氣而引起的低氧血癥、腦血流動(dòng)力學(xué)及生化代謝異常、腦動(dòng)脈硬化、腦神經(jīng)遞質(zhì)改變及神經(jīng)細(xì)胞凋亡等共同參與了MCI的發(fā)生機(jī)制。在OSAHS患者M(jìn)CI的治療方面，CPAP和BiPAP是目前治療OSAHS患者M(jìn)CI首選而有效的方法。但長(zhǎng)期治療的效果如何，尚需多中心、大樣本進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：張大春)

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DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.029

基金項(xiàng)目：青海省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃資助項(xiàng)目(2011-Z-710)

通訊作者：楊生岳，Email: ysyday@163.com

中圖法分類號(hào)：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

(收稿日期：2016-03-21)