卡介苗接種后皮膚不良反應(yīng)23例臨床分析

王 忱，邢 嬛，馬 琳

卡介苗接種后皮膚不良反應(yīng)23例臨床分析

王 忱，邢 嬛，馬 琳

[摘要]目的 總結(jié)卡介苗接種致不良反應(yīng)的臨床特征與治療方法。方法 收集2005 年9月—2014年11月至我科就診，并確診為卡介苗接種后皮膚出現(xiàn)不良反應(yīng)的患兒23例，對其自然信息、就診后檢查及治療方案使用SPSS16.0統(tǒng)計軟件分析處理數(shù)據(jù)及隨訪。結(jié)果 男女比例為1.09∶1，1～3個月最多見（52.2%）。以皮膚表現(xiàn)（結(jié)節(jié)、斑塊、膿腫）為主（23例），其次為淋巴結(jié)異常反應(yīng)（8例，占25%）。治療上皮損僅予對癥治療，伴淋巴結(jié)持續(xù)增大者口服異煙肼及利福平聯(lián)合治療。皮損于2～4個月愈合并遺留瘢痕。結(jié)論 多數(shù)卡介苗接種后皮膚不良反應(yīng)可通過外用藥物及密切隨訪得到有效控制。

[關(guān)鍵詞]卡介苗；不良反應(yīng)；治療方案

[中圖分類號]R186.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1674-1293(2015)05-0351-03

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150510

作者簡介：王忱，醫(yī)師，研究方向：兒童皮膚科常見病的診治，良惡性腫物、血管色素性疾病、瘢痕的激光、物理及手術(shù)治療，E-mail: blackie930@hotmail.com

通訊作者：邢嬛，E-mail: xinghuan63@aliyun.com

[Abstract]Objective To summarize the clinical characteristics and therapeutic schedule of bacillus Calmette-Guérin (BCG). Methods The general conditions, auxiliary examination and therapeutic schedule of 23 patients diagnosed as adverse reaction of BCG vaccination, from September 2005 to November 2014, were retrospectively analyzed by SPSS16.0 statistical software and followed up. Results The male and female ratio is 1.09:1, and 52.2% of the patients were in the age group of 1 to 3 month. Skin lesions were the mainly performance (23 cases, 100%), followed by abnormal reactions of lymph nodes (8 cases, 25%). Symptomatic treatment was given to the patients only with the skin lesions, and the patients with continued lymphadenectasis had been given the combined treatment of isoniazid and rifampicine. The natural history of these lesions is the ulceration formation and scarring that developed after 2 to 4 months from vaccination. Conclusion The adverse reaction of BCG vaccination need intervention and close outpatient follow-up.

收稿日期（2015-03-28 修回日期 2015-08-18）

作者單位：100045 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科（王忱，邢嬛，馬琳）

Clinical analysis on adverse reaction of bacillus Calmette-Guérin vaccination

WANG Chen，XING Huan，MA Lin
Department of Dermatology, Beijing Children's Hospital, Capital Medical University, Beijing 100045, China

[Key words]BCG；Adverse reaction；Therapeutic schedule

[J Pract Dermatol, 2015, 8(5):351-353]

卡介苗（bacillus Calmette-Guérin，BCG）是世界衛(wèi)生組織 (WHO) 擴(kuò)大免疫規(guī)劃中覆蓋率最高，使用最廣泛的疫苗。BCG是最安全的疫苗之一，偶可發(fā)生不良反應(yīng)與并發(fā)癥。本研究回顧性分析了我科2005年9月—2014 年11月23例因注射BCG出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)而就診的患兒，分別統(tǒng)計性別、年齡、不良反應(yīng)、累及器官或系統(tǒng)、治療、轉(zhuǎn)歸及隨訪信息，為本病診斷和治療提供參考。

1　病例與方法

1.1 病例來源

2005年9月—2014年11月我科診斷為BCG接種后皮膚并發(fā)癥的患兒共23例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

23例患兒均符合BCG接種后皮膚并發(fā)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。診斷標(biāo)準(zhǔn)：皮損表現(xiàn)為接種部位出現(xiàn)紫紅色結(jié)節(jié)、斑塊、膿腫和慢性潰瘍，部分皮損類似瘰疬性結(jié)核、尋常型狼瘡和疣狀皮膚結(jié)核，病程慢性，長期不愈。組織病理表現(xiàn)為結(jié)核性肉芽腫，可以見到干酪樣壞死。如皮膚表現(xiàn)典型即可診斷。

1.3 研究及統(tǒng)計學(xué)方法

對患兒資料通過回顧性分析及綜合分析進(jìn)行總結(jié)，采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件分析處理數(shù)據(jù)。

2　結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

23例患兒中男12例（52.2%），女11例（47.8%），男女之比為1.09∶1。年齡分布為1個月～6歲，其中1～3個月12例（52.2%）；3～6個月4例（17.4%）；6～12個月 4例（17.4%）；＞12個月3例（13.0%）。

2.2 皮損表現(xiàn)

23例患兒均以BCG注射部位皮膚不良反應(yīng)為主訴

就診（100%），注射部位結(jié)節(jié)16例（69.6%）、斑塊6例（26.1%）、膿腫2例（8.7%）、慢性潰瘍1例（4.3%）（圖1），其中伴有淋巴結(jié)增大者（表現(xiàn)為患肢同側(cè)腋窩淋巴結(jié)，鎖骨上、下淋巴結(jié)，頸部淋巴結(jié)）8例（34.8%）。

圖1　卡介苗接種致不良反應(yīng)患者上肢皮損

2.3 不良反應(yīng)

BCG接種后10 min內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)的有1例（4.3%）；10 min~5 h內(nèi)出現(xiàn)2例（8.7%）；5～24 h出現(xiàn)2例（8.7%）；1～3 d內(nèi)出現(xiàn)1例（4.3%）；3 d之后出現(xiàn)17例（73.9%）。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

23例患兒于門診行結(jié)核菌素試驗(yàn)均陽性；血常規(guī)、全血生化、細(xì)胞免疫（CD系列）及體液免疫（免疫球蛋白）均未見明顯異常；胸部X線片未見明顯異常，對腋窩淋巴結(jié)，鎖骨上、下淋巴結(jié)，頸部增大淋巴結(jié)患者行超聲檢查，淋巴結(jié)均未見液化。

2.5 組織病理表現(xiàn)

1例病程遷延者行潰瘍邊緣皮膚組織病理檢查示表皮角化過度伴角化不全，局部全層表皮壞死，可見小膿腫。真皮淺、深層及皮下脂肪炎性組織增生，大量急、慢性炎性細(xì)胞浸潤，多核巨細(xì)胞形成（圖2）?？顾崛旧?、PAS染色、六胺銀染色均（-）。標(biāo)本同時行組織培養(yǎng)及聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測，細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)、分枝桿菌培養(yǎng)及PCR檢測結(jié)果均為陰性。

圖2　卡介苗接種致不良反應(yīng)患者皮損組織病理（HE染色）

2.6 治療及轉(zhuǎn)歸

2.6.1 注射部位皮損治療 結(jié)節(jié)及斑塊無需特殊處理；膿腫依嚴(yán)重程度可行無菌注射器抽吸膿液或切開引流；潰瘍部位可外用抗感染、收斂促進(jìn)愈合制劑，形成痂皮后可待其自然脫落，療程約3個月。對于反應(yīng)嚴(yán)重，長期不愈患兒應(yīng)及時給予足量、足療程抗結(jié)核治療，口服異煙肼10 mg/(kg·d)及利福平15 mg/(kg·d)聯(lián)合治療。本研究中1例患兒行抗結(jié)核治療1個月后，皮損大小及外觀明顯改善（圖3）。遂后該例患兒繼續(xù)完成了6個月的抗結(jié)核治療。

圖3　卡介苗接種致不良反應(yīng)患者上肢皮損治療后臨床表現(xiàn)

2.6.2 淋巴結(jié)強(qiáng)反應(yīng)治療 早期淋巴結(jié)增大多可經(jīng)過熱敷自行消散；如淋巴結(jié)繼續(xù)增大，可口服異煙肼或與利福平聯(lián)合應(yīng)用，必要時可行手術(shù)切除；對可能會破潰的增大淋巴結(jié)應(yīng)及時切開引流，局部外用抗結(jié)核藥物治療。增大的淋巴結(jié)多可縮小或完全吸收消散，破潰的淋巴結(jié)愈后局部皮膚形成瘢痕。

2.6.3 效果及隨訪 表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、斑塊及膿腫的患兒皮損多于2～4 個月內(nèi)愈合，并留有瘢痕（接種標(biāo)志）；腋窩淋巴結(jié)，鎖骨上、下淋巴結(jié)，頸部淋巴結(jié)增大者B超復(fù)檢多于2～3個月提示縮小、消散；慢性潰瘍患兒經(jīng)系統(tǒng)治療6個月局部僅遺留瘢痕。隨訪時間最短4個月，最長10年，其中5例失訪，目前隨訪患兒中無1例復(fù)發(fā)。

3　討論

BCG是目前世界范圍應(yīng)用最廣泛的疫苗，每年有超過1 000萬嬰兒接受BCG注射[2]。 1923年，介蘭（Camille Guerin）從牛體分離到牛型結(jié)核桿菌，與卡爾梅特（Charles Calmette）經(jīng)13年，傳代230次得到毒性減低的牛型結(jié)核桿菌的突變株，制成減毒疫苗，用于預(yù)防人類的結(jié)核病，取得了很好的效果[3]。最新的研究表明，是結(jié)核分枝桿菌DR1區(qū)的遺傳缺失造成其對組織的侵襲力降低并使其毒力喪失，但確切機(jī)制尚不明確[4]。許多研究對BCG的療效進(jìn)行過評估，目前數(shù)據(jù)表明BCG對預(yù)防結(jié)核性腦膜炎（TB）和＜5歲兒童的血行播散型結(jié)核（粟粒狀結(jié)核病）有明顯作用。一個前瞻性的隨機(jī)試驗(yàn)表明，芝加哥市注射BCG者與未注射者相比，嬰幼兒期73%的活動性疾病可被有效預(yù)防[5]，青少年及成人期預(yù)防效果則下降至25%[6]，因接種10年后其產(chǎn)生的免疫功能會降低[7]。

目前世界范圍內(nèi)最常用的4種菌株：巴斯德1173株、丹麥1331株、葛蘭素史克1077株及東京172株均為原始BCG的衍生物，占BCG應(yīng)用的90%。我國最初于1948年引進(jìn)丹麥國立血清研究所的BCG Danish 823菌株，并衍生出北京株Dl和上海株D2。自1960年起對

北京D1、上海D2、蘭州株、成都株以及WHO提供的法國1173株、日本172株、丹麥1331株、巴西株、俄羅斯、匈牙利等國的BCG生產(chǎn)菌種，進(jìn)行系統(tǒng)的免疫學(xué)、生物學(xué)、動物效力評價和臨床安全性與效力比較研究，最終將BCG-D2 PB302株（上海D2）確定為我國惟一的生產(chǎn)用BCG菌株[8]。

WHO將已知的不良反應(yīng)分輕度和重度。輕度不良反應(yīng)并不少見，局部并發(fā)癥發(fā)生率可達(dá)到0.1%～0.4%[1]，表現(xiàn)為注射部位的紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)或膿皰，多可經(jīng)過2～5個月的自然愈合過程潰瘍結(jié)痂，預(yù)后留有瘢痕。重度不良反應(yīng)分為局限性及系統(tǒng)性損害：局限性不良反應(yīng)較為常見，表現(xiàn)為化膿性、非化膿性淋巴結(jié)炎，可形成膿瘍及破潰，發(fā)生率約1‰[9]；系統(tǒng)性不良反應(yīng)罕見，包括骨炎/骨髓炎約0.3‰，全身播散型BCG感染約0.005‰（多見于伴有細(xì)胞免疫缺陷的嬰兒[10,11]）。

有研究證實(shí)，注射BCG引起的不良反應(yīng)與菌株類型、注射劑量、濃度、接種年齡以及兒童免疫狀態(tài)直接相關(guān)[12]。強(qiáng)反應(yīng)的發(fā)生可發(fā)生于某一些菌株（巴斯德菌株多見[13]）、菌苗注射超劑量、菌液未搖勻使活菌數(shù)過多、深部注射及免疫缺陷的患者。本研究中，選取了2005年9月—2014年11月就診于我科診斷為BCG接種后皮膚并發(fā)癥的患兒共23例。23例患兒均以局部注射部位皮損為主訴就診，其中僅8例（34.8%）伴有淋巴結(jié)增大，23例患兒均未出現(xiàn)系統(tǒng)性不良反應(yīng)。因此我們認(rèn)為接種BCG注射后不良反應(yīng)并不罕見，但其誘發(fā)的嚴(yán)重不良反應(yīng)是極為罕見的。

一項(xiàng)最新的綜合數(shù)據(jù)分析顯示，非化膿性淋巴結(jié)炎建議僅觀察隨訪，多能自行消退且無并發(fā)癥。該研究同時顯示，對于BCG誘發(fā)的化膿性淋巴結(jié)炎及膿腫，針吸穿刺及異煙肼局部注射可以縮短病程[14]。由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)較罕見且缺乏充分的臨床試驗(yàn)，其治療方案始終存在爭議。對于嚴(yán)重的系統(tǒng)性不良反應(yīng)如骨炎及全身播散型BCG感染，多數(shù)專家建議聯(lián)合外科治療及6～12個月的延長抗結(jié)核治療[15]。因接種BCG引起的潰瘍型損害，有國內(nèi)文獻(xiàn)報道給予口服異煙肼10 mg/kg治療，療程4～6個月[16]。本研究中有1例患兒表現(xiàn)為接種部位慢性潰瘍，遷延不愈。其曾于外院口服異煙肼及外用利福平治療3個月，未見明顯好轉(zhuǎn)，考慮可能存在患兒對異煙肼不敏感或治療劑量不足導(dǎo)致潰瘍長期不愈。故給予患兒口服異煙肼10 mg/(kg·d)聯(lián)合利福平15 mg/(kg·d)足量、足療程治療（6個月），患兒痊愈，隨訪無復(fù)發(fā)。

盡管BCG是目前世界上應(yīng)用最廣泛的疫苗，但其注射后不良反應(yīng)并不罕見。我們的研究發(fā)現(xiàn)，接種后的輕型不良反應(yīng)（比如局部注射部位皮損及非化膿性淋巴結(jié)炎），給予及時的對癥治療并隨訪，多可逐漸消退；但是對于嚴(yán)重的不良反應(yīng)如化膿性淋巴結(jié)炎、膿腫、骨炎及全身播散型BCG感染，往往需要積極干預(yù)并密切隨訪。畢竟現(xiàn)有的數(shù)據(jù)有限，尚需在今后的臨床工作中繼續(xù)收集資料，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。

【參 考 文 獻(xiàn)】

[1]趙辨. 中國臨床皮膚病學(xué) [M]. 南京: 江蘇科學(xué)技術(shù)出版社, 2009: 498.

[2]World Health Organization. BCG vaccine. WHO position paper [J]. Wkly Epidemiol Rec, 2004, 79(4):27-38.

[3]Calmette A, Guerin C. Sur quelques propriétés du bacilli tuberculeux d' origine, cultivé sur la bile de boeuf glycérinée [J]. CR Acad Sci, 1909, 149:716-718.

[4]Hsu T, Hingley-Wilson SM, Chen B, et al. The primary mechanism of attenuation of bacillus Calmette-Guerin is a loss of secreted lytic function required for invasion of lung interstitial tissue [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100(21):12420-12425.

[5]Rosenthal SR, Loewinsohne, Graham ML, et al. BCG vaccination against tuberculosis in Chicago. A twenty-year study statistically analyzed [J]. Pediatrics, 1961, 28:622-641.

[6]Pereira SM, Barreto ML, Pilger D, et al. Effectiveness and costeffectiveness of first BCG vaccination against tuberculosis in school-age children without previous tuberculin test (BCGREVAC trial): a cluster-randomized trial [J]. Lancet Infect Dis, 2012, 12(4):300-306.

[7]Rodrigues LC, Mangtani P, Abubakar I. How does the level of BCG vaccine protection against tuberculosis fall over time? [J]. BMJ, 2011, 343:d5974.

[8]盧錦標(biāo), 王國治. 我國結(jié)核病疫苗和診斷制劑概述 [J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2014, 37(6):461-463.

[9]Lotte A, Wasz-H?ckert O, Poisson N, et al. BCG complications. Estimates of the risks among vaccinated subjects and statistical analysis of their main characteristics [J]. Adv Tuberc Res, 1984, 21:107-193.

[10]Lotte A, Wasz-Hockert O, Poisson N, et al. Second IUATLD study on complications induced by intradermal BCG-vaccination [J]. Bull Int Union Tuberc Lung Dis, 1988, 63(2):47-59.

[11]Clements CJ. Supplementary Information on Vaccine Safety: Part 2: Background and Rates of Adverse Events Following Immunization. Geneva, Switzerland: Department of Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 2000.

[12]Yamamoto S, Yamamoto T. Historical review of BCG vaccine in Japan [J]. Jpn J Infect Dis, 2007, 60(6):331-336.

[13]Milstien JB, Gibson JJ. Quality control of BCG vaccine by WHO: a review of factors that may influence vaccine effectiveness and safety [J]. Bull World Health Organ, 1990, 68(1):93-108.

[14]Cuello-García CA, Pérez-Gaxiola G, Jiménez Gutiérrez C. Treating BCG-induced disease in children [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 1:CD008300.

[15]Kr?ger L, Korppi M, Brander E, et al. Osteitis caused by bacille Calmette-Guerin vaccination: a retrospective analysis of 222 cases [J]. J Infect Dis, 1995, 172(2):574-576.

[16]楊磊, 張建明, 王愛民. 接種卡介苗引起慢性皮膚潰瘍44例調(diào)查報告 [J]. 中國皮膚性病學(xué)雜志, 1990, 4(2):106.

（本文編輯 耿建麗）