抑癌基因在皮膚病中研究進展

陳麗 黨寧寧★

抑癌基因在皮膚病中研究進展

陳麗 黨寧寧★

腫瘤抑制基因（Tumor suppressor genes， TSGs）或稱抑癌基因，是可以保護細胞避免單個事件或多重事件導致癌癥發(fā)生的基因。當這些基因突變時，細胞可能向癌變發(fā)展。近年來研究表明，TSGs在不同類型的皮膚病變發(fā)生、發(fā)展中起到至關重要的作用。本文中，作者結合國內外新近研究成果，對TSGs在皮膚病研究中的進展做一綜述。

1 TSGs的功能

TSGs存在的最早依據(jù)來源于細胞融合實驗，即腫瘤細胞與正常細胞融合后失去致癌能力，現(xiàn)在一般是指對細胞生長、增殖和分化具有負調節(jié)作用的一類基因。根據(jù)功能，主要包含以下幾類：（1）原癌基因及其產物的負調控因子。（2）DNA修復酶。（3）細胞周期抑制因子。（4）促細胞凋亡因子。TSGs所編碼的蛋白質一般具有以下功能：（1）對細胞周期的抑制作用。（2）促進細胞凋亡。（3）同時執(zhí)行兩個功能。首先，TSGs抑制細胞周期維持關鍵基因的表達，從而有效抑制細胞分裂。第二，TSGs可在DNA損傷的時候阻止細胞周期。即如果細胞中存在DNA損傷，抑癌基因則阻止細胞分裂。如果DNA損傷可以被修復，細胞周期則繼續(xù)。第三，如果損傷不能修復，TSGs啟動細胞凋亡（程序性細胞死亡）。第四，某些TSGs調控細胞粘附，并防止腫瘤細胞擴散［1～11］。第五，DNA修復蛋白也通常被歸類為TSGs蛋白，這些基因突變也會提高癌癥風險；例如以下突變：遺傳性非息肉病性大腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），1型多發(fā)性內分泌瘤?。╩ultiple endocrine neoplasia type 1 ，MEN-1 syndrome），腺瘤性結腸息肉?。╝denomatous polyposis coli，APC）以及 p53等［12～14］。

2 TSGs和疾病

TSGs正常功能的缺失能夠誘導皮膚癌的發(fā)生［1～5］。由突變的TSGs激活的細胞內信號轉導在各種惡性腫瘤中起關鍵作用［15，16］。在皮膚醫(yī)學中，這類突變已在黑素瘤、基底細胞癌（BCC）和鱗狀細胞癌（SCC）中得到確認。目前已發(fā)現(xiàn)716種人類抑癌基因（其中637種編碼和79中非編碼基因），628種小鼠抑癌基因和567種大鼠抑癌基因［1～7］。目前認為如果單個等位基因可以編碼野生型抑癌基因，即可執(zhí)行正常的功能，即大多數(shù)人類抑癌基因是隱性的；說明兩個等位基因必須同時突變才會使細胞易發(fā)腫瘤。抑癌基因常通過執(zhí)行細胞周期抑制因子和細胞凋亡激活因子功能起作用：（1）中斷細胞周期。（2）阻止細胞分裂。（3）在DNA損傷被修復前停滯細胞周期。（4）如果DNA損傷不能被修復則誘導細胞凋亡。（5）促進細胞粘連和接觸抑制。以上功能均可阻止腫瘤細胞發(fā)生、入侵和轉移。

3 皮膚病中的TSGs

3.1 皮膚中的某些重要的TSGs PTEN （Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10），發(fā)現(xiàn)在多個腫瘤類型，包括多發(fā)性錯構瘤綜合征在內的癌癥傾向綜合癥中的純合子突變，鑒定為抑癌基因［17］。PTEN已成為人類癌癥中最常突變和缺失的基因之一，包括人類皮膚癌。突變或缺失引起的PTEN功能損傷已在多達70%的黑素瘤細胞系中檢測到，PTEN的轉錄后沉默也已在30%～40%的惡性黑素瘤中得到證實［17，18］。p16INK4A蛋白也是一種TSGs編碼蛋白。其在黑素瘤中miRNAs的轉錄后調控中起重要作用［19］。另一個TSGs在皮膚中重要性的例子是成視網(wǎng)膜細胞瘤易感基因（The retinoblastoma susceptibility gene，pRB）編碼的蛋白和p53蛋白［20］。pRB的功能類似于剎車制動，阻止細胞退出G1期；而p53蛋白是一種轉錄因子，主要功能是作為細胞周期檢查點的成員，控制細胞是否進入和通過S期。

基底細胞痣綜合癥（basal cell nevus syndrome，BCNS）是由PTCH基因突變引起的，后者是一種TSG，位于人類染色體9 q22.3［21］。在塞澤里綜合征（Sézary syndrome，SS） 中，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， alpha-induced protein 3，TNFAIP3）的單等位基因和多等位基因缺失已經(jīng)確定［22］。最近，大鼠母親/DPP同源物4（mothers against decapentaplegic/DPP homolog 4，Smad4）基因突變已被認為是邁爾綜合征（Myhre syndrome，MS）的起因［23，24］。

此外，與皮膚狀態(tài)相關的TSGs還包括主要與腎母細胞瘤、I型神經(jīng)纖維瘤（neurofibromatosis type I，NF-1）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管瘤綜合癥（von Hippel-Lindau，VHL）有關的基因［25～27］。

3.2 皮膚癌中TSGs的潛在治療作用 最近，越來越多的證據(jù)表明，TSGs在皮膚癌癥對各種化療藥物的不同反應性中發(fā)揮重要作用。同時基于抑癌基因致病機理研究已經(jīng)產生了眾多新的靶向療法［17，18，28］。例如在黑素瘤中，利用小分子抑制劑以突變型絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶B-Raf （serine/ threonine-protein kinase B-Raf，BRAF）為靶點的治療［29，30］；以及在BCCs中，利用抑制劑以刺猬信號通路（hedgehog signaling pathway，Hh）為靶點等［31，32］，均十分引人關注。

3.3 TSGs的遺傳突變和獲得突變 某些家族性癌癥綜合癥中存在TSGs的遺傳異常［33］。大約有5%～10%的癌癥是遺傳性疾病。遺傳性TSGs突變的例子較多，并且更多的例子每年均被發(fā)現(xiàn)［24］。大多數(shù)癌癥是由DNA損傷引起的，這些被稱為獲得性或體細胞突變。獲得性突變由環(huán)境中的輻射和/或毒素等因素引起［34，35］。然而，對于大多數(shù)獲得性突變而言并不能確定具體原因。與遺傳突變不同，獲得性突變開始于個體的一個細胞中，并僅存在于該細胞的子細胞中。因此，其不存在于個體的每個細胞中，也不能遺傳給下一代。

4 結論

TSGs與人類癌癥關系還包括APC、分化抗原95（cluster of differentiation 95，CD95）、抑癌蛋白5（suppression of tumorigenicity 5，ST5）、Yippee-like 3（YPEL3）、抑癌蛋白7（suppressor of tumorigenicity protein 7，ST7）、抑癌蛋白14（suppressor of tumorigenicity 14，ST14）等，更多的TSGs被證明與皮膚病的發(fā)生和發(fā)展相關，這就為皮膚癌的治療和預防方法提供了新的方向。但這些基因相關的致病機理以及臨床轉化還在進一步探索中，其作為治療靶標的可能性也將成為深入研究的焦點。

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