化學(xué)治療交替吉非替尼治療EGFR突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性

作者單位： 523029 東莞，東莞市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

化學(xué)治療交替吉非替尼治療EGFR突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性

江冠銘賈筠陳鏡塘吳依芬譚欽全盧志斌

【摘要】目的探討化學(xué)治療交替吉非替尼一線治療表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及安全性。方法選取40例初診的EGFR突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌晚期患者，分別于療程的第1、8日予吉西他濱1 000 mg/m2、第1日予順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC 5、第15～28日予吉非替尼250 mg/d，每28 d為1個(gè)周期，根據(jù)患者病情行4～6個(gè)周期的化學(xué)治療，然后患者繼續(xù)口服吉非替尼250 mg/d至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)。觀察治療效果及毒副反應(yīng)。結(jié)果入組的40例患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為17(10～29)個(gè)月，中位總生存期為30(22～41)個(gè)月；客觀緩解率為85%(0例完全緩解，34例部分緩解)。不良反應(yīng)大多屬于Ⅰ～Ⅱ度，以貧血、中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐及皮疹為主。 結(jié)論化學(xué)治療交替吉非替尼治療EGFR突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌的疾病緩解率較高，且不良反應(yīng)程度較輕。

【關(guān)鍵詞】晚期非小細(xì)胞肺癌；EGFR突變陽(yáng)性；吉西他濱；順鉑；卡鉑；吉非替尼

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.06.011

通訊作者，賈筠，E-mail: dgryjy@sina.com

收稿日期：(2015-02-27)

Efficacy and safety of alternate chemotherapy with gefitinib in treatment of advanced non-small cell lung cancer with positive mutation of EGFRJiangGuanming，JiaYun，ChenJingtang，WuYifen，TanQinquan，LuZhibin.DepartmentofMedicalOncology，DongguanPeople’sHospital，Dongguan523029,China

Correspondingauthor，JiaYun，E-mail:dgryjy@sina.com

Abstract【】ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of alternate chemotherapy with first-line gefitinib in treating advanced non-small cell lung cancer with positive mutation of epidermal growth factor receptor (EGFR). MethodsForty patients first diagnosed with advanced non-small cell lung cancer with positive EGFR mutation were enrolled. They were scheduled to receive gemcitabine at a dose of 1000 mg/m2 on days 1 and 8, cisplatin 75 mg/m2 or carboplatin AUC 5 on day 1 and gefitinib 250 mg/day from days 15 to 28. One cycle of therapy endured for 28 days. After 4～6 cycles of chemotherapy based upon individual situation, gefitinib was administered orally at a dose of 250 mg/day until disease progression or intolerable toxicity occurred. Clinical efficacy and toxicity were observed. ResultsThe median progression-free survival (PFS) of the 40 patients was 17 months (range 10-29 months) and the median overall survival (OS) was 30 months (range 22-41 months). The objective response rate was 85% (no case with complete remission and 34 with partial remission). A majority of toxicities were grade I-II, mainly including anemia, neutropenia, nausea, vomiting and rash. ConclusionAlternate chemotherapy with first-line gefitinib yielded high remission rate and mild toxic responses in treating advanced non-small cell lung cancer with positive mutation of EGFR.

【Key words】Advanced non-small cell lung cancer; Positive mutation of EGFR; Gemcitabine;

Cisplatin; Carboplatin; Gefitinib

近20年來(lái)隨著工業(yè)化速度加快、環(huán)境污染加重、人口老齡化加劇，我國(guó)肺癌的發(fā)病率和病死率均明顯升高，肺癌已經(jīng)是我國(guó)最常見惡性腫瘤，嚴(yán)重危害人民群眾的身體健康[1]。肺癌中85%為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，我國(guó)NSCLC中約有30%的患者存在表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變，而腺癌患者突變率更是高達(dá)50%。既往晚期NSCLC的治療模式是一線用3代含鉑方案化學(xué)治療，進(jìn)展后使用二線化學(xué)治療，治療效果非常不理想，總生存時(shí)間(OS)為8～10個(gè)月，1年生存率30%～40%，且不良反應(yīng)難以耐受，限制其廣泛應(yīng)用[2]。多項(xiàng)研究均證實(shí)，EGFR突變患者一線使用EGFR-酪胺酸激酶抑制劑(TKI)療效更好，毒副作用更低，但相比一線化學(xué)治療并不能延長(zhǎng)患者的OS[3-4]。Tony-Mok等[5-6]研究發(fā)現(xiàn)一線化學(xué)治療交替厄洛替尼治療的FASTACT模式對(duì)比一線化學(xué)治療能明顯延長(zhǎng)晚期EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和OS。目前，國(guó)內(nèi)有關(guān)化學(xué)治療交替吉非替尼治療晚期EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC的報(bào)道較少。為此，本研究觀察了化學(xué)治療交替吉非替尼的治療晚期EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC的療效和安全性，旨在為該類NSCLC患者的治療提供臨床經(jīng)驗(yàn)。

對(duì)象與方法

2010年7月至2013年7月我院收治的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC晚期患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整；②經(jīng)病理活組織檢查(活檢)確診為NSCLC且具有可測(cè)量病灶；③新診斷或未接受局部及系統(tǒng)治療的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者；④腫瘤組織或細(xì)針穿刺活檢或細(xì)胞學(xué)行直接測(cè)序或ARMS法檢測(cè)EGFR突變呈陽(yáng)性；⑤入選病例未同時(shí)接受抗腫瘤藥物及放射治療；⑥美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分≤2分；⑦預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上；⑧血常規(guī)、肝腎功能各臨床參數(shù)及心電圖檢查基本正常；⑨了解治療的過程及風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期及哺乳期患者；②有化學(xué)治療禁忌證的患者；③有骨髓造血功能障礙的患者；④對(duì)鉑類藥物過敏的患者。共納入40例患者，其中男21例，女19例，年齡41～78歲，中位年齡63歲；腺癌35例，鱗癌3例，大細(xì)胞癌2例；EGFR 19外顯子缺失突變16例，21外顯子L858R錯(cuò)義突變24例。

二、治療方法

順鉑或卡鉑化學(xué)治療前半小時(shí)給予格拉司瓊2 mg及地塞米松5 mg防吐。化學(xué)治療第1、8日予吉西他濱1 000 mg/m2、順鉑75 mg/m2或卡鉑靜脈滴注，卡鉑按血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)和肌酐清除率計(jì)算劑量，卡鉑劑量(mg)=所設(shè)定的AUC[mg/(ml·min)]×[肌酐清除率(ml/min)+25]，AUC(mg/ml/min)取5；第15～28日口服吉非替尼250 mg/d；每28 d為1個(gè)周期，治療4～6個(gè)周期。4～6個(gè)周期后患者繼續(xù)每日口服吉非替尼250 mg至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)?；瘜W(xué)治療結(jié)束后每2個(gè)月隨訪1次，直至受試者死亡。生存期統(tǒng)計(jì)的截止時(shí)間為2014年8月31日。

三、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)價(jià)，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和疾病進(jìn)展，其中完全緩解和部分緩解者需在治療后4周進(jìn)行確認(rèn)，客觀緩解率(%)=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。臨床疾病相關(guān)癥狀的改善參照肺癌相關(guān)癥狀量表(LCSS)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，以Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)提高≥10分為癥狀改善，并記錄癥狀改善出現(xiàn)的時(shí)間。藥物不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTC)進(jìn)行評(píng)估[7]。

結(jié)果

一、化學(xué)治療交替吉非替尼治療后40例NSCLC患者的生存情況

40例NSCLC患者均完成藥物治療并接受療效評(píng)價(jià)，無(wú)退出病例，隨訪期結(jié)束仍生存20例。無(wú)達(dá)到完全緩解的患者，部分緩解34例，客觀緩解率為85%?；颊咧形粺o(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為17個(gè)月，中位OS為30個(gè)月，見圖1。19外顯子缺失突變患者中位OS為29個(gè)月；21外顯子突變患者中位OS為31個(gè)月。

圖1　化學(xué)治療交替吉非替尼治療后40例NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存和總體生存曲線

二、化學(xué)治療交替吉非替尼治療后40例NSCLC患者的臨床癥狀緩解情況

（1）嚴(yán)格掌握瀝青和集料的加熱溫度以及瀝青混合料的出廠溫度。集料的加熱溫度通常需要比瀝青高出10～30℃。兩者混合之后的混合料成品儲(chǔ)存時(shí)，其溫度降低最多不超過10℃。

治療1個(gè)療程后，40例NSCLC患者中，8例(20%)患者的咳嗽、胸痛和呼吸困難等癥狀得到不同程度的改善。

三、化學(xué)治療交替吉非替尼的安全性評(píng)價(jià)

所有周期與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)大多屬于Ⅰ～Ⅱ度，以貧血、中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐及皮疹為主，見表1。無(wú)患者因不可耐受不良反應(yīng)而終止治療，無(wú)一例出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1　化學(xué)治療交替吉非替尼治療

討論

肺癌患者60%以上確診時(shí)為Ⅲ、Ⅳ期，失去了根治的機(jī)會(huì)，治療上是以化學(xué)治療為主的綜合治療，3代含鉑方案的化學(xué)治療客觀緩解率僅30%～40%，而對(duì)化學(xué)治療失敗的病例并沒有很好的治療措施。EGFR-TKI的出現(xiàn)徹底改變晚期肺癌治療效果不理想的現(xiàn)狀，2009年IPASS研究比較了吉非替尼單藥與紫杉醇聯(lián)合卡鉑(PC)方案一線治療不吸煙及少吸煙的亞洲肺癌患者，結(jié)果表明EGFR突變陽(yáng)性患者吉非替尼組PFS明顯優(yōu)于化學(xué)治療組(9.5個(gè)月vs. 6.3個(gè)月)，而不良反應(yīng)吉非替尼組更少[3]。后續(xù)的NEJ002、first-SIGNAL、WJTOG 3405、ERUTAC和OPTIMAL研究均證實(shí)，EGFR突變陽(yáng)性患者一線使用EGFR-TKI療效更好，不良反應(yīng)更輕，從而奠定了EGFR-TKI一線治療標(biāo)準(zhǔn)的地位[4,8-9]。盡管EGFR-TKI療效較好，但容易出現(xiàn)耐藥，Tony-Mok等積極探索新的治療模式，最早進(jìn)行的FASTACTⅠ研究是在154例亞洲患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅱ期試驗(yàn)，結(jié)果顯示GC方案交替厄洛替尼組(第1、8日吉西他濱+順鉑或卡鉑，第15～28日厄洛替尼)較GC方案序貫安慰劑組患者的PFS明顯延長(zhǎng)(7.2個(gè)月vs. 5.5個(gè)月，P<0.001)，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)43%[5]。FASTACTⅡ研究發(fā)現(xiàn)，僅存在EGFR基因突變的患者可從化學(xué)治療和厄洛替尼交替治療中得到生存獲益，其中位PFS(16.8個(gè)月vs. 6.9個(gè)月，HR=0.25，P<0.001)和OS(31.4個(gè)月vs. 20.6個(gè)月，HR=0.48，P=0.009)均較單純化學(xué)治療組明顯延長(zhǎng)，化學(xué)治療和厄洛替尼交替治療方案療效明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療[6]。同樣與NEJ002、first-SIGNAL、WJTOG3405、ERUTAC和OPTIMAL等多個(gè)一線使用EGFR-TKI的經(jīng)典臨床研究比較，這種交替的治療模式具有更好的客觀緩解率和更長(zhǎng)的OS[4,6,8-9]。由于腫瘤細(xì)胞基因的異質(zhì)性，EGFR突變陽(yáng)性患者中可存在EGFR野生型的腫瘤細(xì)胞群[10]?；瘜W(xué)治療交替EGFR-TKI的治療模式通過協(xié)同作用能最大限度殺死腫瘤細(xì)胞，取得最佳治療效果[6]。另外化學(xué)治療交替EGFR-TKI的治療模式能抑制腫瘤細(xì)胞進(jìn)入G0期，優(yōu)化細(xì)胞周期依賴性的化學(xué)治療效果，從而延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

本研究中，40例初診的晚期EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者應(yīng)用化學(xué)治療交替吉非替尼治療，總體緩解率為85%，中位PFS為17個(gè)月，中位OS為30個(gè)月，與之前報(bào)道的FASTACTⅡ研究結(jié)果相似。不良反應(yīng)以貧血、中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐及皮疹為主，且多屬Ⅰ～Ⅱ度。無(wú)患者因不可耐受不良反應(yīng)而終止治療，無(wú)一例出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)。2014年ASCO會(huì)議提出，與化學(xué)治療相比，19外顯子缺失突變患者一線接受阿法替尼治療可明顯延長(zhǎng)OS，而無(wú)論是單獨(dú)研究分析還是探索性合并分析，EGFR外顯子21突變患者的OS均無(wú)延長(zhǎng)，可見21外顯子突變接受EGFR-TKI更易出現(xiàn)獲得性耐藥，從而影響療效[11]。本研究中19外顯子缺失突變患者中位OS為29個(gè)月和李佳旻等[12]報(bào)道的相當(dāng)。21外顯子突變患者中位OS為31個(gè)月。21外顯子突變的患者接受化學(xué)治療交替靶向治療較之前研究報(bào)道的單純靶向OS明顯延長(zhǎng)[8-9]。19外顯子缺失突變患者接受化學(xué)治療交替靶向治療和單純靶向的OS沒有區(qū)別，其具體機(jī)制尚不明確，化學(xué)治療交替靶向治療可能延緩獲得性耐藥發(fā)生，改善療效，值得進(jìn)一步研究[11-12]。

總之，化學(xué)治療交替吉非替尼一線治療晚期EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者有效，能較好地緩解疾病相關(guān)癥狀，且患者不良反應(yīng)輕微，大多可以耐受。由于本研究的樣本量稍少，且缺乏與單用EGFR-TKI治療的對(duì)比，要得出更加客觀的結(jié)論，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量總結(jié)和觀察。

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(本文編輯：林燕薇)

臨床研究論著