癥狀性大腦中動脈粥樣硬化性狹窄的血流動力學(xué)數(shù)值模擬研究

沈雷，張永巍，呂楠，黃清海，鄧本強(qiáng)

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是國人缺血性卒中最易累及的部位[1-2]，與卒中的再發(fā)明顯相關(guān)[3-4]。卒中具有高致殘率、高死亡率及高負(fù)擔(dān)等特點(diǎn)[5]，因此研究顱內(nèi)動脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制具有重要意義。盡管抗血小板聚集、調(diào)脂、控制卒中高危因素、血管內(nèi)治療等眾多卒中治療和預(yù)防方法已在臨床中廣泛應(yīng)用，使卒中復(fù)發(fā)率大大降低，但每年仍有11%～12%的卒中患者再發(fā)卒中[6-8]。因此，在積極控制上述危險因素的同時，需要進(jìn)一步尋找其他導(dǎo)致ICAS發(fā)生發(fā)展的因素。

有研究發(fā)現(xiàn)腦動脈狹窄患者的血流動力學(xué)也發(fā)生了改變，提示血流動力學(xué)可能參與了腦動脈粥樣硬化性狹窄的形成和發(fā)展[9-11]。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)、計算流體力學(xué)的發(fā)展以及高性能計算機(jī)的出現(xiàn)，計算機(jī)血流動力學(xué)（computational fluid dynamic，CFD）模擬技術(shù)已越來越多地應(yīng)用于動脈粥樣硬化性相關(guān)疾病的生物醫(yī)學(xué)研究中，成為一項仿真模擬臨床研究的重要手段[12-13]。本研究針對實際臨床工作中顱內(nèi)動脈狹窄最常見的部位——大腦中動脈M1段進(jìn)行計算機(jī)血流動力學(xué)研究，探討影響顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的發(fā)生與發(fā)展因素及不同狹窄程度間的血流動力學(xué)變化。

1 對象與方法

1.1 研究對象與入組 連續(xù)入組2014年5月至2014年9月第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院腦血管病中心經(jīng)3D數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）診斷單側(cè)大腦中動脈M1段癥狀性狹窄的患者。

入組標(biāo)準(zhǔn)：存在如高血壓、糖尿病等動脈粥樣硬化相關(guān)的危險因素；存在責(zé)任病變血管相關(guān)的偏癱、言語障礙等缺血性腦血管病癥狀；經(jīng)DSA證實僅有單側(cè)大腦中動脈M1段狹窄；能夠完成磁共振及DSA檢查；患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非大腦中動脈粥樣硬化性狹窄（如：Moya-Moya病/綜合征、大動脈炎、動脈夾層、栓塞性疾病等）；存在除大腦中動脈M1段以外的腦動脈狹窄；體內(nèi)有金屬或磁性置入物等不能行磁共振檢查；無法進(jìn)行或完成DSA檢查（如：造影劑過敏、慢性腎功能不全等）；無動脈粥樣硬化相關(guān)危險因素；患者拒絕入組此項研究。

所有患者3D DSA圖像均由長海醫(yī)院Siemens Artiszee Biplane VC 14數(shù)字減影血管造影機(jī)采集，圖像再經(jīng)Syngo X Workplace工作站重建三維模型并以STL格式導(dǎo)出。M1段狹窄率按北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除試驗（The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）計算，狹窄率=[（狹窄遠(yuǎn)端正常直徑-狹窄段最窄直徑）/狹窄遠(yuǎn)端正常直徑]×100%[14]。

1.2 建立數(shù)值模型 在 Geomagic Studio 9.0中進(jìn)行3D血管平滑處理，修剪、截去多余細(xì)小動脈分支，保留狹窄段遠(yuǎn)近端相近長度；將模型結(jié)果導(dǎo)入ICEM CFD 11.0計算機(jī)軟件中進(jìn)行有限元網(wǎng)格劃分，經(jīng)過選點(diǎn)、連線及分割曲面等，將模型劃分為800 000～1 200 000個網(wǎng)格，再導(dǎo)入ANSYS CFX 11.0設(shè)置血管模型邊界條件。假定血管壁為剛性壁，血流動力學(xué)模擬過程中血流為層流、不可壓縮的牛頓液體，滿足Navier-Stokes方程。設(shè)定血液密度ρ=1050 kg/m3，血液黏滯系數(shù)μ=0.003 45Pa·s，入口條件設(shè)定為相同平均入口速度，出口條件設(shè)定為0 Pa的出口壓力。數(shù)值模擬整個心動周期0.8 s，將整個心動周期劃分為800步，每一步0.001 s，為確保計算的準(zhǔn)確性，將計算3個心動周期，取最后一個周期將結(jié)果輸出運(yùn)算。將計算結(jié)果導(dǎo)出到CFX 14.0進(jìn)行后處理，計算血流動力學(xué)參數(shù)值并繪制血流動力學(xué)模型圖。

1.3 血流動力學(xué)參數(shù)計算 本項研究將計算以下血流動力學(xué)參數(shù)：壁面剪切力（wall shear stress，WSS）、震蕩剪切指數(shù)（oscillatory shear index，OSI）及流速（velocity），這些參數(shù)均取同一個心動周期中心臟收縮期峰值時（第0.91秒）血管某一局部的平均值，如狹窄段WSS（WSSS）為一個心動周期中第0.91秒大腦中動脈M1段直徑最窄段平均WSS，遠(yuǎn)端正常血管段WSS（WSSP）為同個心動周期中同時間點(diǎn)M1段狹窄遠(yuǎn)端正常血管平均WSS。OSI是一個無量綱參數(shù)，它是反映壁面剪切力的特征性矢量[15]。velocity本課題組選取同一心動周期心臟收縮期峰值時血管局部的血流平均速度。在本研究中，為了消除個體間血管直徑差異所致的WSS偏差，將WSSS與WSSp相比進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，記為WSSS/P，視為狹窄段至遠(yuǎn)端正常血管的WSS變化值。velocity及OSI的變化用標(biāo)準(zhǔn)化的velocityS/P、OSIS/P表示。以下方程式中，WSSi代表WSS的瞬時矢量，T代表一個心動周期的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Microsoft excel 2007和SPSS 11.0進(jìn)行計算機(jī)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計與分析。因計量資料不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，計量資料兩組間比較采用符號秩和檢驗；計算各狹窄段標(biāo)準(zhǔn)化的血流動力學(xué)參數(shù)值，應(yīng)用Spearman秩相關(guān)分析血管狹窄程度與標(biāo)準(zhǔn)化血流動力學(xué)參數(shù)間關(guān)系。統(tǒng)計結(jié)果均以P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 按照上述入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共入組符合標(biāo)準(zhǔn)患者10例，其中，男性7例，女性3例，年齡51.50（38.25，61.50）歲；M1段狹窄程度為59.50%（45.75%，84.75%）。

2.2 血流動力學(xué)參數(shù)特征 MCA-M1段狹窄局部存在明顯血流動力學(xué)改變，狹窄段WSS偏高、流速較快，而OSI偏低。同支血管狹窄段與遠(yuǎn)端正常血管段比較，WSS顯著高于遠(yuǎn)端正常段（中位數(shù)81.85vs18.81，P=0.000）；流速快于遠(yuǎn)端正常段（中位數(shù)2.26vs0.33，P=0.000）；而MCA最狹窄處OSI顯著低于遠(yuǎn)端正常血管段（中位數(shù)0.000 39vs0.015 70，P=0.000）（圖1～3，表1）

2.3 狹窄程度與血流動力學(xué)關(guān)系 血管狹窄程度與狹窄段血流動力學(xué)參數(shù)無明顯直線相關(guān)（圖4）。Spearman秩相關(guān)顯示，血管M1段狹窄程度與標(biāo)準(zhǔn)化WSSS/P存在正相關(guān)性（rS=0.828，P=0.003）；狹窄程度與velocitys/p存在正相關(guān)性（rS=0.79，P=0.007）；狹窄程度與標(biāo)準(zhǔn)化OSIs/p存在負(fù)相關(guān)性（rS=-0.822，P=0.004）（圖5）。

3 討論

探索顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的危險因素以及評估臨床缺血性腦血管事件的風(fēng)險，對于疾病的預(yù)防和改善預(yù)后具有極大的臨床意義。目前CFD數(shù)值模擬技術(shù)在醫(yī)學(xué)相關(guān)研究中已廣泛應(yīng)用，且有研究發(fā)現(xiàn)腦血管狹窄病變存在血流動力學(xué)改變。本研究采用該技術(shù)，分析模擬臨床癥狀性大腦中動脈狹窄病例的血流動力學(xué)變化情況。研究中發(fā)現(xiàn)大腦中動脈狹窄部位血流動力學(xué)參數(shù)存在變化、波動，并具有明顯的區(qū)域分布特征，且動脈的狹窄程度與標(biāo)準(zhǔn)化的血流動力學(xué)參數(shù)存在相關(guān)性。

圖1 WSS分布圖

圖2 OSI分布圖

圖3 velocity分布圖

表1 狹窄段與遠(yuǎn)端正常血管段血流動力學(xué)參數(shù)統(tǒng)計分析結(jié)果

圖4 大腦中動脈狹窄程度與狹窄段血流動力學(xué)之間關(guān)系

圖5 大腦中動脈狹窄程度與標(biāo)準(zhǔn)化血流動力學(xué)之間關(guān)系

目前對血流動力學(xué)參數(shù)主要以WSS、OSI、velocity的研究較多，它們被認(rèn)為與冠狀動脈、頸動脈以及周圍大動脈的血管分叉及轉(zhuǎn)角處等形態(tài)學(xué)變化明顯處的粥樣硬化形成及狹窄密切相關(guān)[16-18]。本研究選取了國內(nèi)臨床工作中常見的粥樣硬化好發(fā)部位——大腦中動脈M1段為研究對象，此段為水平段，排除了形態(tài)學(xué)對血流動力學(xué)的直接影響，研究結(jié)果顯示高WSS、高velocity及低OSI的分布區(qū)域與粥樣硬化狹窄的發(fā)生部位相符，提示該血流動力學(xué)變化與動脈粥樣硬化形成相關(guān)，在缺血性腦血管事件中可能起重要作用。而Zhang等[19]的研究顯示，低WSS、高OSI與腦動脈粥樣硬化相關(guān)。分析本研究與Zhang等人研究結(jié)論的相悖，考慮原因可能為不同部位血管內(nèi)皮組織結(jié)構(gòu)差異性以及其他動脈粥樣硬化危險因素共同作用，需要進(jìn)一步研究及探索。盡管WSS、OSI的高低與粥樣硬化及缺血性血管事件的關(guān)系仍存在爭議，但管腔局部血管高WSS、低OSI，可能誘發(fā)低密度脂蛋白對動脈管壁滲透性增加、局部密度增大，促進(jìn)粥樣硬化的形成和進(jìn)展，局部高流速及高WSS進(jìn)一步對血管粥樣斑塊、血管內(nèi)皮產(chǎn)生沖擊力，而導(dǎo)致斑塊破裂、出血，繼發(fā)血小板聚集，有可能導(dǎo)致急性血栓事件發(fā)生[20-22]。

以往少有針對血管狹窄程度與血流動力學(xué)的研究報道，從本研究計算結(jié)果可見，大腦中動脈的狹窄程度與狹窄局部血流動力學(xué)參數(shù)不存在明顯直線相關(guān)，考慮血管直徑等形態(tài)學(xué)參數(shù)本身可能影響血流動力學(xué)變化，將局部血流動力學(xué)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化后發(fā)現(xiàn)，狹窄程度與標(biāo)準(zhǔn)化WSSs/p和velocitys/p存在正相關(guān)，與標(biāo)準(zhǔn)化OSIs/p呈負(fù)相關(guān)，提示狹窄程度越高，動脈粥樣硬化可能越容易進(jìn)展，臨床上應(yīng)予充分重視及積極治療。

本研究還存在許多局限性，首先，基于研究樣本量較小，可能會導(dǎo)致結(jié)果偏移可能，所以，在今后的研究中還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量；其次，本試驗在入口設(shè)定固定流速，可能與真實病例血流速度不符，但組間比較可去除干擾因素，并不影響本次試驗結(jié)果，后期研究可以采用經(jīng)顱多普勒超聲或相位對比磁共振等方法，設(shè)定病例特異的血流入口流速，使CFD模型計算結(jié)果更接近實際臨床病例；再次，動脈粥樣硬化的形成是多因素共同作用的結(jié)果，包括可控性及不可控性危險因素，本研究樣本量小，為探索性研究，尚未對以上危險因素進(jìn)行校正，后期需要在擴(kuò)大樣本量的同時，篩選病例危險因素，保證各病例指標(biāo)基線相同；最后，因臨床研究的限制，本研究僅納入了癥狀性狹窄的患者，尚缺乏正常病例及非癥狀性狹窄患者的血流動力學(xué)參數(shù)對照，今后將進(jìn)一步擴(kuò)大研究范圍，有助于深入了解疾病的發(fā)生、發(fā)展。

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