心房顫動(dòng)合并腦栓塞患者的抗凝治療現(xiàn)狀和出血轉(zhuǎn)化分析

吳章薇，梅麗平，趙軍，王尊榮，趙圣杰，郭鳴

心房顫動(dòng)是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)是正常人的5～6倍[2]，年卒中發(fā)生率約為5%[3]，對(duì)心房顫動(dòng)患者來(lái)說(shuō)預(yù)防卒中尤為重要。目前預(yù)防心源性腦栓塞最有效的方法是口服抗凝藥，可使心房顫動(dòng)患者腦栓塞的相對(duì)危險(xiǎn)降低60%～70%[4-5]，優(yōu)于單用或雙聯(lián)抗血小板治療。然而，抗凝治療在減少卒中風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)伴隨著出血風(fēng)險(xiǎn)。因此權(quán)衡卒中及抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)是個(gè)體化抗凝決策的前提。

本文對(duì)北京博愛(ài)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科住院治療的心房顫動(dòng)合并腦栓塞患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)合充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲（雙倍）、糖尿病、卒中（雙倍）、血管病變、年齡65～74歲、女性[Congestive heart failure，Hypertension，Age≥75（doubled），Diabetes Mellitus，Stroke（doubled），vascular disease，age 65～74 and sex category（female），CHA2DS2-VASc]評(píng)分和高血壓、異常的肝腎功能、卒中、出血、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）不穩(wěn)定、年齡、藥物治療或者飲酒（Hypertension，Abnormal renal and liver function，Stroke，Bleeding，Labile international normalized ratio，Elderly，Drugs and alcohol intake，HAS-BLED）評(píng)分觀察心房顫動(dòng)合并腦栓塞患者的抗凝治療現(xiàn)狀及評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于腦栓塞出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）的患者，尋找HAS-BLED評(píng)分及其他相關(guān)臨床危險(xiǎn)因素與出血風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，指導(dǎo)臨床治療。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)選取2012年5月至2014年12月在北京博愛(ài)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科住院的101例心房顫動(dòng)合并腦栓塞患者。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 符合2010年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心房顫動(dòng)治療指南建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；合并腦栓塞，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆全國(guó)腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的《各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)》關(guān)于心源性腦栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；患者發(fā)生腦栓塞后首次頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）檢查未見(jiàn)顱內(nèi)出血；住院期間完成腦栓塞后CT或MRI復(fù)查；頭顱MRI或者CT檢查提示病變累及頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)；年齡≥18歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 其他原因如瓣膜病、心肌病或者先天性心臟病等所導(dǎo)致的心源性腦栓塞；動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者；其他原因或者原因不明的腦梗死患者。

1.4 研究方法 收集患者的年齡、性別等人口學(xué)資料及臨床資料。按患者的病例資料對(duì)腦栓塞發(fā)病前后進(jìn)行CHA2DS2-VASc評(píng)分；按照栓塞發(fā)生后的情況對(duì)患者進(jìn)行HAS-BLED評(píng)分。CHA2DS2-VASc評(píng)分[8]用于卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，0分為低度卒中風(fēng)險(xiǎn)組，1分為中度卒中風(fēng)險(xiǎn)組，≥2分為高度卒中風(fēng)險(xiǎn)組，分析3組患者腦栓塞發(fā)生前后抗凝或抗血小板治療情況。HAS-BLED評(píng)分[9]用于評(píng)估心房顫動(dòng)患者抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，0～2分為低出血風(fēng)險(xiǎn)患者，為低危組，≥3分提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高，為高危組，分析2組患者的HT發(fā)生情況。按照患者是否發(fā)生HT分為HT組和非HT組，對(duì)2組的年齡、性別、腦栓塞前后抗栓治療、溶栓、病灶范圍大小、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥、住院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）及HAS-BLED評(píng)分進(jìn)行單因素和多因素Logistic回歸分析，研究心房顫動(dòng)所致腦栓塞患者HT的危險(xiǎn)因素。

HT診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照患者腦栓塞后住院期間復(fù)查的頭部CT或MRI結(jié)果進(jìn)行判斷，影像學(xué)上顯示存在新發(fā)的出血?jiǎng)t定義為HT[10]。病灶范圍大小分型[11]：根據(jù)CT分型，大腦梗死分為：①大梗死：超過(guò)一個(gè)腦葉，5 cm以上；②中梗死：小于一個(gè)腦葉，3.1～5.0 cm；③小梗死：1.6～3 cm。本文將大中梗死合并與小梗死比較。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，應(yīng)用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料如符合正態(tài)分布采用表示，兩組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Logistic回歸分析，調(diào)整相關(guān)的混雜因子，用相對(duì)危險(xiǎn)度的估計(jì)比值比（odds ratio，OR）及95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI）表示該因素與HT發(fā)生相關(guān)的聯(lián)系強(qiáng)度。所有檢驗(yàn)均采取雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集101例心房顫動(dòng)合并腦栓塞的患者資料，其中女性49（48.5%）例，男性52（51.5%）例。年齡28～87歲，平均年齡（65.97±11.55）歲。根據(jù)患者復(fù)查頭顱CT有無(wú)并發(fā)顱內(nèi)出血分為HT組與非HT組，其中HT組49（48.5%）例，男27例（55.1%），女22例（44.9%），年齡46～87歲，平均年齡（67.71±10.96）歲；非HT組52（51.5%）例，男25（48.1%）例，女27（51.9%）例，年齡28～86歲，平均年齡（64.33±11.96）歲。

2.2 心房顫動(dòng)合并腦栓塞前后的抗凝率和抗血小板率根據(jù)CHA2DS2-VASc評(píng)分，心房顫動(dòng)患者在并發(fā)腦栓塞之前，低危組3例，抗凝率66.7%（2/3），抗血小板為0；中危組12例，抗凝率、抗血小板率均為16.7%（2/12）；高危組86例，抗凝率19.8%（17/86），抗血小板率14.0%（12/86），總體抗凝和抗血小板治療率均不理想。所有抗凝的21例患者中，有9例患者發(fā)病前1個(gè)月之內(nèi)停用抗凝治療而發(fā)生卒中，占所有抗凝患者的42.8%。

AHP需要高溫?zé)嵩刺峁┌l(fā)生器所需熱能，對(duì)于汽包鍋爐來(lái)說(shuō)，需要持續(xù)排出高溫高壓的污水，因此在使用汽包鍋爐作為蒸汽發(fā)生器的SAGD采油工藝中，可以利用該部分高溫?zé)嵩?。其方案設(shè)計(jì)如圖3所示。高溫高壓的汽包排污液進(jìn)入閃蒸罐得到高溫蒸汽，蒸汽與發(fā)生器換熱并冷凝成液態(tài)水進(jìn)而可供鍋爐給水所需，進(jìn)而同時(shí)實(shí)現(xiàn)為AHP提供運(yùn)行能量且回收了一部分冷凝水。若鍋爐連續(xù)排污直接與發(fā)生器換熱，則無(wú)法獲得鍋爐給水并且會(huì)造成發(fā)生器承受高壓從而提高設(shè)備造價(jià)。此外，冷凝器和吸收器同時(shí)為鍋爐給水預(yù)熱，減少鍋爐能耗的同時(shí)實(shí)現(xiàn)了余熱的回收。

合并腦栓塞發(fā)生后，所有患者CHA2DS2-VASc≥2分，均為高危卒中風(fēng)險(xiǎn)組，抗凝率68.3%（69/101），抗血小板率25.7%（26/101），顯著高于腦栓塞發(fā)病前所有患者的抗凝率20.8%（14/101）（χ2=79.200，P＜0.001），也顯著高于腦栓塞發(fā)病前高危卒中風(fēng)險(xiǎn)組的抗凝率（χ2=77.179，P＜0.001）。

2.3 HAS-BLED評(píng)分與心房顫動(dòng)合并腦栓塞患者HT的關(guān)系 對(duì)入組患者進(jìn)行HAS-BLED評(píng)分，其中出血轉(zhuǎn)化低危組48例，HT發(fā)生率37.5%（18/48）；出血轉(zhuǎn)化高危組53例，HT發(fā)生率58.5%（31/53），2組HT發(fā)生率有顯著差異（χ2=4.443，P=0.035）。

2.4 心房顫動(dòng)合并腦栓塞HT相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析 以有無(wú)HT為因變量，對(duì)年齡、性別、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病、高脂血癥、糖尿病、腦栓塞前抗栓治療、腦栓塞后抗栓治療、溶栓、病灶范圍大小、NIHSS評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分進(jìn)行單因素分析，篩選出影響HT的相關(guān)危險(xiǎn)因素有NIHSS評(píng)分、病灶范圍大小、HAS-BLED評(píng)分（表1），然后進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，調(diào)整相關(guān)的混雜因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NIHSS評(píng)分、病灶范圍大小和HAS-BLED評(píng)分均是HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。NIHSS評(píng)分每增加1分，HT的風(fēng)險(xiǎn)增加10.6%（OR1.106，95%CI1.106～1.216，P=0.036）。病灶范圍大的腦梗死（病灶最大直徑≥3 cm）的患者出現(xiàn)HT的風(fēng)險(xiǎn)，較小的腦梗死（病灶最大直徑＜3 cm）的風(fēng)險(xiǎn)增加4.08倍（OR5.083，95%CI1.826～14.148，P=0.002）。HAS-BLED每增加1分，HT風(fēng)險(xiǎn)增加1.3倍（OR2.353，95%CI1.326～4.175，P=0.003）。

3 討論

心房顫動(dòng)患者的抗凝治療選擇應(yīng)基于卒中危險(xiǎn)分層，經(jīng)典的CHADS2[12]評(píng)分系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評(píng)估心房顫動(dòng)患者危險(xiǎn)因素的工具，但有研究認(rèn)為CHADS2方案可能低估了“年齡、外周動(dòng)脈疾病及女性”在心房顫動(dòng)卒中發(fā)生所起的作用[13-14]。因此，在CHADS2基礎(chǔ)上制定了CHA2DS2-VASc[8]心房顫動(dòng)卒中風(fēng)險(xiǎn)分層方案，該方案已得到歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）心房顫動(dòng)指南的推薦[6]。與CHADS2積分相比，CHA2DS2-VASc評(píng)分有利于界定真正的卒中低?；颊?；此外還擴(kuò)大了高危人群的范圍，有利于提高整體抗凝率。ESC的指南中推薦CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分者需服用口服抗凝藥物；CHA2DS2-VASc評(píng)分為1分者，口服抗凝藥或阿司匹林均可，但優(yōu)先推薦口服抗凝藥物；無(wú)危險(xiǎn)因素，即CHA2DS2-VASc評(píng)分0分者，可服用阿司匹林或不進(jìn)行抗栓治療，不抗栓治療優(yōu)先[6]。

素橋接治療。

表1 心房顫動(dòng)合并腦栓塞HT危險(xiǎn)因素的單因素分析

表2 心房顫動(dòng)合并腦栓塞HT危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

雖然多項(xiàng)研究已經(jīng)表明，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高的心房顫動(dòng)患者進(jìn)行規(guī)范化抗凝治療可以顯著改善預(yù)后，但在臨床診療過(guò)程中仍有大量心房顫動(dòng)患者未接受抗凝治療。造成這一現(xiàn)狀的原因是多方面的，其中很重要的一個(gè)原因是患者擔(dān)心抗凝治療發(fā)生出血。關(guān)于心房顫動(dòng)患者腦栓塞后HT發(fā)生率的報(bào)道存在較大差異，為3%～43.7%[15]。本研究中患者的HT率為48.5%，造成這種較高的HT的原因考慮與患者在康復(fù)醫(yī)院住院周期長(zhǎng)，復(fù)查頭顱CT或者M(jìn)RI檢查及時(shí)有關(guān)。

目前臨床上最常用于評(píng)價(jià)抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的是HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。本研究中，心房顫動(dòng)患者合并腦栓塞之后，根據(jù)HAS-BLED評(píng)分，高危組的HT為58.5%，顯著高于低危組，可見(jiàn)，HAS-BLED評(píng)分能很好地預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)合并腦栓塞患者的HT風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于評(píng)分≥3的高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者，無(wú)論接受華法林還是阿司匹林治療均應(yīng)謹(jǐn)慎。

但是HAS-BLED評(píng)分的目的不是要讓出血高危的患者不接受抗凝治療。應(yīng)用該評(píng)分的目的是使臨床醫(yī)師有客觀的工具評(píng)估心房顫動(dòng)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)糾正未被控制出血危險(xiǎn)因素。ESC心房顫動(dòng)指南[6]推薦應(yīng)用HASBLED評(píng)分視為高?；颊撸瑧?yīng)規(guī)律復(fù)診，嚴(yán)密觀察以防止出血事件。另有研究顯示[16]，對(duì)于高危卒中風(fēng)險(xiǎn)即CHA2DS2-VASc≥2分的患者，無(wú)論出血風(fēng)險(xiǎn)如何，使用抗凝均可獲得凈臨床獲益。因此，臨床上對(duì)于高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)注意篩查，及時(shí)糾正增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可逆性因素，進(jìn)一步加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

除此之外，本研究還對(duì)多個(gè)臨床變量進(jìn)行單因素分析和多因素Logistic分析，調(diào)整相關(guān)的混雜因素，發(fā)現(xiàn)NIHSS評(píng)分、病灶范圍大小也是HT的危險(xiǎn)因素，NIHSS評(píng)分每增加1分，HT的風(fēng)險(xiǎn)增加10.6%（OR1.106，95%CI1.106～1.216，P=0.036）。也就是說(shuō)神經(jīng)功能缺損越重，HT風(fēng)險(xiǎn)越高，這與Kablau等[17]的報(bào)道是一致的。而病灶范圍≥3 cm出現(xiàn)HT的風(fēng)險(xiǎn)較病灶范圍＜3 cm的HT風(fēng)險(xiǎn)增加4.08倍（OR5.083，95%CI1.826～14.148，P=0.002）。另外，本研究結(jié)果顯示心房顫動(dòng)患者在腦栓塞發(fā)生之前接受抗栓治療不會(huì)顯著增加腦栓塞后的HT風(fēng)險(xiǎn)；溶栓治療亦不會(huì)顯著增HT風(fēng)險(xiǎn)。

由于本研究為回顧性分析，且病例數(shù)較少，未進(jìn)一步將HT分型進(jìn)行亞組分析，可能會(huì)影響本研究的可信度。期望在未來(lái)的研究中能夠擴(kuò)大樣本量、采用前瞻性等研究方法進(jìn)一步探討此問(wèn)題。

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