細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)功能魯棒的簡并性拓?fù)涮卣?/h1>
2016-01-15 01:42:56滿夢華,張婭,蔡娜等
生物信息學(xué) 2015年1期 關(guān)鍵詞：魯棒性
細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)功能魯棒的簡并性拓?fù)涮卣?/p>
滿夢華1，張婭1，蔡娜2，馬貴蕾1，原亮1，褚杰1
(1.軍械工程學(xué)院電磁環(huán)境效應(yīng)國家級重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石家莊 050003；
2.軍械技術(shù)研究所信息化與標(biāo)準(zhǔn)室，石家莊 050003)
摘要：細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)對于外界環(huán)境的干擾表現(xiàn)出優(yōu)良的魯棒性，但是其維持功能魯棒的內(nèi)在機(jī)制尚未明確，本文研究了細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)功能魯棒性的拓?fù)涮卣鳌＿x擇布爾網(wǎng)絡(luò)模型模擬細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)行為，利用網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)狀態(tài)的擾動(dòng)模擬外界環(huán)境干擾?；谘莼呗蕴綄げ煌W(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞墓δ懿⒎治銎湓诟蓴_環(huán)境下的魯棒性，采用埃德爾曼提出的基于信息論的計(jì)算方法評估網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞暮啿⒍?、冗余度和?fù)雜度等拓?fù)鋵傩裕瑢Ρ确治鏊鼈兣c功能魯棒度的相關(guān)性及作用機(jī)理。結(jié)果顯示，在網(wǎng)絡(luò)模型的演化過程中，其拓?fù)浜啿⒍扰c功能魯棒度顯著正相關(guān)，相關(guān)性水平高于拓?fù)淙哂喽扰c魯棒度的相關(guān)性。并且，隨著魯棒度的提升，網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)數(shù)和復(fù)雜度也隨之升高，同樣簡并度與網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)數(shù)和復(fù)雜度的相關(guān)性高于拓?fù)淙哂喽扰c網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)數(shù)和復(fù)雜度的相關(guān)性。這說明增加的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)以簡并的方式同時(shí)提高了網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞聂敯舳群蛷?fù)雜度。因此，細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)功能魯棒性的拓?fù)涮卣魇呛啿⒍皇侨哂?，簡并為解決生物系統(tǒng)的復(fù)雜問題提供了有效手段，為人工系統(tǒng)的可靠性設(shè)計(jì)提供有益的借鑒。
關(guān)鍵詞：細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)；布爾網(wǎng)絡(luò)模型；簡并性；冗余性；魯棒性
中圖分類號：O441.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A
收稿日期：2014-09-29;修回日期：2014-11-18.
基金項(xiàng)目：作物生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題(NO.2013KF15)。
作者簡介：陶璐，男，碩士研究生，研究方向：生物信息學(xué)，數(shù)據(jù)挖掘；E-mail:taolu025@163.com.
doi:10.3969/j.issn.1672-5565.2015.01.09
Degenerate topology analysis of robustness in cellular signaling network
MAN Menghua1, ZHANG Ya1, CAI Na2, MA Guilei1, YUAN Liang1, CHU Jie1
(1.NationalKeyLaboratoryonElectromagneticEnvironmentalEffects,OrdnanceEngineeringCollege,Shijiazhuang050003,China;
2.InformationandStandardOffice,OrdnanceTechnologyInstitution,Shijiazhuang050003,China)
Abstract：Cellular signaling network shows good robustness during interference, but the intrinsic mechanism about it is still not clear. This study aims to analyze the topological structure properties of the cellular signaling network. Boolean network was used to simulate the dynamic cellular signaling network, and the disturbance of network nodes was used to simulate the interference of external environment. The function of different topological networks was explored by using evolutionary strategy to analyze their robustness under various interference environments. By adopting the quantitative definitions proposed by Edelman et al, we measured the topological characteristics of degeneracy, redundancy and complexity in the evolved Boolean networks, and compared their mechanism and contributions to the robustness. As is shown in the results, in the progress of evolution of the network, the degeneracy is positivly correlatlive with the robustness significantly, and the correlation coefficient between the degeneracy and the robustness is better than that between the redundancy and the robustness. And network nodes and complexity increase with the robustness. They also have a better correlation with degeneracy than that with redundancy,which demonstrates that the increased nodes improve the robustness and complexity in a degenerate way. Therefore, the topology characteristic of cellular signaling network is the degeneracy rather than the redundancy. The degeneracy provides an efficient method for solving the complex problems of biology system and offers references for the reliability design of manual system.
Keywords：Cellular signaling network; Boolean network; Degeneracy; Redundancy; Robustness
細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是指細(xì)胞通過細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的受體感受外界刺激或信號，并將細(xì)胞外信號進(jìn)行轉(zhuǎn)換，通過一系列的生化反應(yīng)將信號傳遞到細(xì)胞核內(nèi)，誘導(dǎo)特定基因表達(dá)，從而引起細(xì)胞生理(如分化和凋亡)上的變化[1]。大量轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑交叉級聯(lián)組成了生物信息系統(tǒng)，其經(jīng)歷了漫長的演化過程，表現(xiàn)出優(yōu)異的生物魯棒性[2]。即無論是外部因素的擾動(dòng)或是內(nèi)部參數(shù)的攝動(dòng)，生物都能夠保持其整體功能的可靠性與穩(wěn)定性[3-5]。已有研究表明[6]，細(xì)胞信號通路對干擾有一定的抵抗能力，在一定的干擾程度下，細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)可以維持其功能魯棒，但維持其魯棒性的作用機(jī)制尚未明確。有研究認(rèn)為生物魯棒性的重要機(jī)制主要有代償機(jī)制，系統(tǒng)控制機(jī)制，模塊化設(shè)計(jì)機(jī)制和退耦機(jī)制。其中，代償機(jī)制包括簡并和冗余[3,7]。
簡并性是生物中極為重要的現(xiàn)象，定義為系統(tǒng)內(nèi)不同結(jié)構(gòu)的部件在特定條件下具有相同功能或產(chǎn)生相同輸出的一種屬性[8]。諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主杰拉德·埃德爾曼(Gerald Edelman)在他的神經(jīng)達(dá)爾文主義中首次揭示了神經(jīng)系統(tǒng)中的簡并性現(xiàn)象[9]，并提出了一個(gè)衡量系統(tǒng)簡并性的指標(biāo)[10]，認(rèn)為這種現(xiàn)象廣泛存在于生物系統(tǒng)的各級組織[11]。此外，文獻(xiàn)[12]利用基因敲除實(shí)驗(yàn)證明了基因網(wǎng)絡(luò)的簡并性能夠提高其變異魯棒性；文獻(xiàn)[13]結(jié)合神經(jīng)信息編碼討論了雙耳定向神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中簡并性的表現(xiàn)形式和作用機(jī)理；文獻(xiàn)[14]利用人工演化電路模擬細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，證明了具有相同演化特征的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)主要利用簡并性提高其整體功能的魯棒性。以上研究表明魯棒性與簡并度有一定聯(lián)系，但是，關(guān)于細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)魯棒性與簡并度的定量研究少有發(fā)表。
生物網(wǎng)絡(luò)的特性與其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)密不可分，可以利用數(shù)學(xué)建模對細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行抽象模擬。Kauffman在《nature》發(fā)表文章，首次將布爾網(wǎng)絡(luò)引入生物建模，并被廣泛地應(yīng)用于基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的行為預(yù)測和機(jī)制研究，取得了很好的成果[15]。文獻(xiàn)[16]綜述了布爾網(wǎng)絡(luò)在細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中的應(yīng)用與方法，表明布爾建模是進(jìn)行細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)分析的有效手段。文獻(xiàn)[17]利用布爾模型對細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)中的網(wǎng)絡(luò)模體(motifs)進(jìn)行建模，并研究了模體的結(jié)構(gòu)與功能。文獻(xiàn)[18]針對基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的前饋網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行了布爾建模，以研究其網(wǎng)絡(luò)特性。布爾模型是一種離散的定性網(wǎng)絡(luò)模型[16]，在對細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的建模過程中，蛋白質(zhì)等的活性化過程存在活性閾值和超敏響應(yīng)，當(dāng)僅關(guān)注活性有無而不是活化過程時(shí)，網(wǎng)絡(luò)中的蛋白質(zhì)等物質(zhì)可以轉(zhuǎn)化為布爾節(jié)點(diǎn)，模擬其活性的有無，進(jìn)而可以用布爾網(wǎng)絡(luò)模擬細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)。
本文利用細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)模型探討維持其功能魯棒特征的拓?fù)浜啿C(jī)制，并進(jìn)行量化研究。首先是利用離散的布爾網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣?，再借助Edelman等提出的量化方法計(jì)算網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞暮啿⑿?、冗余性與復(fù)雜性，進(jìn)而，對比分析它們與功能魯棒度的相關(guān)性及作用機(jī)理。
1細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)建模
1.1網(wǎng)絡(luò)模型
建立一個(gè)細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的布爾網(wǎng)絡(luò)模型，需要確定網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)(物質(zhì))及其連接關(guān)系(相互作用)。細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)包含許多功能子網(wǎng)絡(luò)，這些子網(wǎng)絡(luò)同時(shí)也互相影響聯(lián)系，形成一個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。為研究整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)，不應(yīng)該局限于某個(gè)節(jié)點(diǎn)蛋白或者某個(gè)子網(wǎng)絡(luò)，應(yīng)該從系統(tǒng)整體的高度來進(jìn)行分析，根據(jù)網(wǎng)絡(luò)的主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，對細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行合理的簡化，忽略掉一些對網(wǎng)絡(luò)行為影響不大的過渡產(chǎn)物，把一些同工蛋白進(jìn)行整合。
本研究重點(diǎn)針對細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)中的前饋網(wǎng)絡(luò)通路進(jìn)行研究，前饋網(wǎng)絡(luò)是生物網(wǎng)絡(luò)中非常簡單而又通用的網(wǎng)絡(luò)模型[18]，已被廣泛應(yīng)用于細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)建模[19-20]。細(xì)胞內(nèi)信號通過一系列蛋白質(zhì)分子的激活抑制通路，逐級向下游傳遞，這是細(xì)胞信號傳遞的一個(gè)主要特征[21]。同時(shí)，不同信號通路交叉聯(lián)系，通過不同路徑向下游傳遞，構(gòu)成細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的基本骨架結(jié)構(gòu)，形成前饋網(wǎng)絡(luò)。
采用前饋布爾網(wǎng)絡(luò)模型，拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)如圖1所示。輸入層節(jié)點(diǎn)(IN)代表細(xì)胞表面的信號感知受體，用于感受外部環(huán)境刺激；轉(zhuǎn)導(dǎo)層節(jié)點(diǎn)(TS)代表細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信使，用于處理和傳遞信號；輸出層節(jié)點(diǎn)(OUT)代表細(xì)胞內(nèi)的效應(yīng)靶蛋白，對外部刺激做出響應(yīng)，如調(diào)節(jié)代謝途徑、調(diào)控基因表達(dá)和調(diào)整細(xì)胞性狀。其中，節(jié)點(diǎn)間的調(diào)控關(guān)系限制為前饋連接，所有節(jié)點(diǎn)只能接受來自相對其前層節(jié)點(diǎn)的調(diào)控。
(1)
圖1 前饋布爾網(wǎng)絡(luò)拓?fù)淠Ｐ?/p>
1.2網(wǎng)絡(luò)拓?fù)溲莼?/p>
對于上述模型，不同的調(diào)控矩陣代表不同的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，稱其為結(jié)構(gòu)型Gi。輸出層節(jié)點(diǎn)在不同輸入下的狀態(tài)集合代表此種拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的功能(即功能真值表)，稱為功能型Φi。結(jié)構(gòu)型和功能型的所有可能取值組成了結(jié)構(gòu)空間G和功能空間Φ，它們之間的映射關(guān)系如式2所示
(2)
其中，每一種結(jié)構(gòu)型都對應(yīng)于一種功能型，而每一種功能型對應(yīng)于多種結(jié)構(gòu)型。具有相同功能的不同網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵τ谧儺悢_動(dòng)的魯棒性也不盡相同[22]。因此，本文采用拓?fù)溲莼椒ㄌ綄そY(jié)構(gòu)型空間，以尋找功能魯棒性較高的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，并利用下一節(jié)的定量分析手段研究其維持功能魯棒的拓?fù)涮卣髋c作用機(jī)制。
演化算法選用(1+λ)演化策略，且分為目標(biāo)功能設(shè)計(jì)和魯棒度優(yōu)化兩個(gè)階段。
在目標(biāo)功能設(shè)計(jì)流程中，首先是隨機(jī)生成具有(1+λ)個(gè)結(jié)構(gòu)型的種群。然后，對種群內(nèi)所有結(jié)構(gòu)型進(jìn)行功能適應(yīng)度評估，選擇適應(yīng)度最高的結(jié)構(gòu)型為父代，判斷其適應(yīng)度是否達(dá)到100%。如是則進(jìn)行魯棒性能優(yōu)化，否則將其變異而產(chǎn)生λ個(gè)子代結(jié)構(gòu)型并替換原始種群內(nèi)的其它結(jié)構(gòu)型。循環(huán)以上過程直到演化生成適應(yīng)度為100%的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)?，并保存作為待?yōu)化結(jié)構(gòu)型。
在魯棒優(yōu)化階段，首先需將待優(yōu)化結(jié)構(gòu)型選為父代個(gè)體，父代變異生成λ個(gè)功能適應(yīng)度均為100%的子代個(gè)體，組成優(yōu)化種群。然后評價(jià)種群內(nèi)所有結(jié)構(gòu)型的功能魯棒度，選擇魯棒度最高的個(gè)體作為父代個(gè)體，循環(huán)此過程直到最高魯棒度在104代內(nèi)沒有增長。
功能適應(yīng)度(Fitness, F)表示網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湓谒休斎霠顟B(tài)下完成目標(biāo)功能的能力，以實(shí)際功能輸出與目標(biāo)功能輸出之間的漢明距離表示，計(jì)算方法如(3)式所示。
(3)
其中，n和m分別代表目標(biāo)功能輸入層和輸出層的節(jié)點(diǎn)數(shù)，dij代表目標(biāo)功能真值表中第i行、第j列的數(shù)值，yij代表實(shí)際功能真值表中第i行、第j列的數(shù)值。
功能魯棒度(Robustness，R)表示網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涫艿酵獠炕騼?nèi)部不確定因素的干擾時(shí)，其功能維持穩(wěn)定的一種屬性[7]。而生物體面臨的干擾類型可歸為三類：隨機(jī)噪聲、環(huán)境變化和基因突變[4]。對于細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)而言，這些干擾類型的作用點(diǎn)有所不同，可能影響細(xì)胞表面受體活性、第二信使擴(kuò)散、基因表達(dá)和蛋白修飾等等。但是，從效應(yīng)結(jié)果來看，這些干擾最終會(huì)影響布爾網(wǎng)絡(luò)模型中節(jié)點(diǎn)的狀態(tài)表達(dá)。本文利用恒定抑制、恒定激活或隨機(jī)狀態(tài)來模擬外界環(huán)境的干擾。進(jìn)而，借鑒文獻(xiàn)[3]提出的生物魯棒性評價(jià)方法以計(jì)算本文網(wǎng)絡(luò)模型的功能魯棒度，如式(4)所示。
(4)
其中，P代表外界干擾對網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞母蓴_模式全集，函數(shù)ψ(p)代表干擾模式p發(fā)生的概率。本文假設(shè)所有網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)以相同的概率受擾，受擾節(jié)點(diǎn)的3種響應(yīng)形式的概率也相同。對于使用n個(gè)節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)?，干擾模式共有3n種，每種干擾模式發(fā)生的概率為1/3n。F(p)代表網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湓诟蓴_模式p作用下的功能適應(yīng)度，計(jì)算方法如式(3)所示。
2簡并性的量化方法
簡并性定義為系統(tǒng)內(nèi)不同結(jié)構(gòu)部件在特定條件下具有相同功能或產(chǎn)生相同輸出的一種屬性。它普遍存在于生物系統(tǒng)的各個(gè)層次，而沒有特定的結(jié)構(gòu)對象或固定的拓?fù)湫问?。因此，利用理論方法評估系統(tǒng)的簡并性就成為認(rèn)識和理解其作用的重要手段。
簡并性對于網(wǎng)絡(luò)整體功能的實(shí)現(xiàn)而言，不僅體現(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)內(nèi)節(jié)點(diǎn)子集的獨(dú)立貢獻(xiàn)(個(gè)性)，還包括子集之間的協(xié)同貢獻(xiàn)(共性)。因此，量化網(wǎng)絡(luò)簡并性時(shí)需要評估節(jié)點(diǎn)子集通過不同方式對網(wǎng)絡(luò)整體功能的貢獻(xiàn)量。本文借鑒文獻(xiàn)[10]提出的簡并度計(jì)算方法，以網(wǎng)絡(luò)任意二分子集間的功能貢獻(xiàn)度的重疊量計(jì)算(即所有結(jié)構(gòu)子集間冗余的功能貢獻(xiàn)度)，如式(5)所示。
(5)
由(5)式可知，簡并包括了網(wǎng)絡(luò)中任一子集與其補(bǔ)集之間的對整體功能貢獻(xiàn)的重疊量。當(dāng)任一子集與補(bǔ)集相互獨(dú)立時(shí)，網(wǎng)絡(luò)的簡并性較低。而當(dāng)任一子集和輸出之間的互信息與其補(bǔ)集和輸出之間的互信息相同，并且與網(wǎng)絡(luò)整體和輸出之間的互信息的值相同時(shí)，網(wǎng)絡(luò)的簡并性最高，為(N/2)·MI(X,O)。
(6)
(7)
簡并和冗余是兩個(gè)易于混淆的概念，也是簡并現(xiàn)象被忽視的重要原因。因此，本文在相同的評價(jià)體系下給出冗余度的計(jì)算方法，量化對比它們之間的差異性。冗余是指利用相同的部件單元完成相同的功能，代表了各單個(gè)節(jié)點(diǎn)對系統(tǒng)功能貢獻(xiàn)的重疊量，利用所有獨(dú)立節(jié)點(diǎn)的功能貢獻(xiàn)量之和與網(wǎng)絡(luò)整體貢獻(xiàn)量的差值計(jì)算，如式(8)所示。
(8)
冗余和簡并都反映了網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鲗敵龉δ艿挠绊?，而沒有反映網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浔旧淼奶卣鲗傩?。因此，借鑒文獻(xiàn)[23]提出的復(fù)雜度的概念，度量細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)既可功能集成(所有節(jié)點(diǎn)共同完成功能)、又可功能分化(不同節(jié)點(diǎn)子集的功能相對獨(dú)立)的程度。計(jì)算方法如式(9)所示。
(9)
復(fù)雜度反映了不同拓?fù)渥蛹g相互關(guān)聯(lián)、功能耦合的緊密程度。當(dāng)節(jié)點(diǎn)子集與其補(bǔ)集之間的互信息較低時(shí)，節(jié)點(diǎn)之間共享的信息熵較少且功能相互對立，網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜度較低，反之亦然。
3實(shí)驗(yàn)結(jié)果
針對上述布爾網(wǎng)絡(luò)模型，利用演化方法探尋了網(wǎng)絡(luò)拓?fù)淇臻g，并對其功能魯棒性與拓?fù)浜啿⑿灾g的相互作用關(guān)系進(jìn)行了分析。實(shí)驗(yàn)中的網(wǎng)絡(luò)模型輸入層節(jié)點(diǎn)數(shù)為4，轉(zhuǎn)導(dǎo)層節(jié)點(diǎn)數(shù)為28(4行×7列)，輸出層節(jié)點(diǎn)數(shù)為3；目標(biāo)功能為3輸入2輸出的隨機(jī)布爾函數(shù)，演化結(jié)果最多含有20個(gè)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)；獨(dú)立運(yùn)行上述演化算法100次，魯棒度優(yōu)化104代。對結(jié)果進(jìn)行線性擬合，以排除演化算法的隨機(jī)性。
圖2(a-b)分別為網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湓诓煌莼A段的魯棒度與簡并度和冗余度之間的線性相關(guān)性。在目標(biāo)功能設(shè)計(jì)階段(圖2-a)，網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞聂敯舳茸罡邽?0%，簡并度和冗余度均值分別為2.1和0.8。魯棒度優(yōu)化階段(圖2-b)的魯棒度最高能夠達(dá)到100%(簡并度為4.6，冗余度為1.9)，即對于實(shí)驗(yàn)定義的任意干擾模式，網(wǎng)絡(luò)的既定輸出功能均不受影響。對演化結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，魯棒度與簡并度和冗余度的Spearman等級相關(guān)系數(shù)在目標(biāo)功能設(shè)計(jì)階段分別為0.220(p=0.043)和0.072(p=0.513)，而魯棒度優(yōu)化階段分別為0.648(p=0)和0.506(p=0)。即在目標(biāo)功能設(shè)計(jì)階段，魯棒度和簡并度顯著正相關(guān)，而魯棒度和冗余度沒有相關(guān)性；魯棒度優(yōu)化階段，魯棒度和簡并度與冗余度均顯著正相關(guān)，而相關(guān)系數(shù)簡并度較冗余度大。由此可看出，簡并度是和魯棒度顯著相關(guān)的指標(biāo)，雖然隨著魯棒度的增長，網(wǎng)絡(luò)的冗余度和簡并度都逐漸增長，但簡并度較冗余度的上升趨勢更為明顯，并隨著魯棒度的升高而逐漸突出。此外，對于不同演化程度的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，相比冗余度，簡并度與魯棒度的相關(guān)性更顯著。
圖3(a-b)分別為演化生成網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湓诰W(wǎng)絡(luò)拓?fù)溲莼牟煌A段的的復(fù)雜度與魯棒度、簡并度和冗余之間的線性相關(guān)性。在目標(biāo)功能設(shè)計(jì)階段，復(fù)雜度與魯棒度的Spearman等級相關(guān)系數(shù)為0.251(p=0.021)，復(fù)雜度與簡并度和冗余的Spearman等級相關(guān)系數(shù)分別為0.958(p=0)和0.767(p=0)；在魯棒度優(yōu)化階段，復(fù)雜度與魯棒度的Spearman等級相關(guān)系數(shù)為0.680(p=0)，復(fù)雜度與簡并度和冗余的Spearman等級相關(guān)系數(shù)分別為0.974(p=0)和0.832(p=0)。由結(jié)果可知，在目標(biāo)功能設(shè)計(jì)階段和魯棒度優(yōu)化階段，復(fù)雜度與魯棒度均顯著正相關(guān)，隨著魯棒性的提高，網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜度增加，符合生物實(shí)際。簡并度與復(fù)雜度正相關(guān)。相比冗余度與復(fù)雜度的相關(guān)性，簡并度與復(fù)雜度顯著性更強(qiáng)。并且對比不同演化階段，隨著演化程度的增加，簡并度與復(fù)雜度相關(guān)性增加。由此可以看出，簡并度相比冗余度，與復(fù)雜度的關(guān)系更加緊密，簡并可以是解決生物復(fù)雜問題的有效手段。
為了進(jìn)一步區(qū)分簡并和冗余的作用形式，需要分析它們對網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渥陨韺傩缘挠绊?。根?jù)圖4(a)可知，魯棒度與節(jié)點(diǎn)數(shù)的Spearman等級相關(guān)系數(shù)為0.676(p=0)，隨著魯棒度的線性增長，網(wǎng)絡(luò)所需節(jié)點(diǎn)數(shù)呈指數(shù)增長。因?yàn)榇藭r(shí)不僅需要節(jié)點(diǎn)資源完成目標(biāo)功能，還需要額外的節(jié)點(diǎn)提高其功能魯棒性。并且，隨著魯棒性的增長，提高魯棒性的難度也逐漸增加。由圖4(b)可以看出額外的節(jié)點(diǎn)資源導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浒l(fā)生的變化，結(jié)果顯示網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)數(shù)與復(fù)雜度、簡并度和冗余度的Spearman等級相關(guān)系數(shù)分別為0.951(p=0)、0.933(p=0)和0.781(p=0)，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)數(shù)與復(fù)雜度和簡并度滿足較高的線性相關(guān)性，而與冗余度的相關(guān)性較低。這說明額外的節(jié)點(diǎn)資源以簡并的方式提高了網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞膹?fù)雜度，而冗余度并沒有顯著提高。
圖2 演化生成網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞聂敯舳扰c簡并度和冗余度關(guān)系
圖4 演化生成網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞墓?jié)點(diǎn)數(shù)與拓?fù)鋮?shù)
4討論
神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和新陳代謝網(wǎng)絡(luò)等生物系統(tǒng)中存在大量冗余單元。而這些冗余單元并不是通過簡單的冗余備份來維持系統(tǒng)功能的穩(wěn)定性，而是利用簡并的方式提高系統(tǒng)功能的魯棒性，同時(shí)保持系統(tǒng)的復(fù)雜度與演化能力[24-28]。本文使用的數(shù)值計(jì)算模型證明了細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)與其它生物系統(tǒng)相同，主要利用簡并性而不是冗余來抵御外界環(huán)境干擾并維持其功能魯棒性。并且，通過此模型能夠更加深入了理解細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋸?fù)雜性和簡并性，以及對于魯棒和演化特征的作用機(jī)制。在本研究中，為研究細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的特性，對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行抽象為前饋網(wǎng)絡(luò)，雖然該網(wǎng)絡(luò)具有細(xì)胞信號傳導(dǎo)的基本特征，但是忽略了許多細(xì)節(jié)，如反饋調(diào)控，具有一定的局限性。細(xì)胞的信號處理網(wǎng)絡(luò)主要包括信號的接收，傳導(dǎo)和輸出響應(yīng)，主要依靠蛋白質(zhì)分子，基因和RNA分子通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)共同作用實(shí)現(xiàn)。信號通過一系列蛋白質(zhì)分子的激活抑制通路，逐級向下游傳遞，連接形成前饋網(wǎng)絡(luò)[21]。同時(shí)，不同信號通路交叉聯(lián)系，局部連接形成許多反饋?zhàn)泳W(wǎng)絡(luò)。在未來的研究中，可以進(jìn)一步優(yōu)化網(wǎng)絡(luò)建模，增加網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜度。
生物簡并性是指生物系統(tǒng)內(nèi)不同結(jié)構(gòu)的組分具有相同功能的特點(diǎn)，經(jīng)常會(huì)與冗余性混淆。冗余是指完全相同的組分具有相同功能。生物系統(tǒng)中很少有完全相同的組分，因此冗余系統(tǒng)在生物系統(tǒng)中很少見。而簡并性普遍存在于生物系統(tǒng)的各個(gè)層次中，如免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)等[11]，并且已有許多學(xué)者對生物簡并性做出研究，發(fā)現(xiàn)生物簡并性與生物系統(tǒng)的魯棒性、復(fù)雜性和演化性等特性密不可分。文獻(xiàn)[24]闡述了生物系統(tǒng)中簡并、魯棒和復(fù)雜度的關(guān)系，認(rèn)為簡并是魯棒的基礎(chǔ)，并且在促進(jìn)生物系統(tǒng)的魯棒性、演化性和復(fù)雜性的形成過程中起到了關(guān)鍵的核心和樞紐作用。文獻(xiàn)[10]認(rèn)為在生物系統(tǒng)中，簡并應(yīng)當(dāng)區(qū)別于冗余，并證明具有簡并特性的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)同樣也具有高復(fù)雜度。文獻(xiàn)[11]指出簡并是生物系統(tǒng)普遍存在的現(xiàn)象，是神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜度的一個(gè)特征表現(xiàn)。文獻(xiàn)[29]研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)中，冗余系統(tǒng)具有較低的演化性而簡并系統(tǒng)演化性較高，簡并是生物系統(tǒng)演化和魯棒的重要促成因素。文獻(xiàn)[30]提出了計(jì)算生物系統(tǒng)簡并性的一種方法，簡并可以評價(jià)系統(tǒng)的演化性。在本研究中，細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的簡并度和魯棒度正相關(guān)，并且隨著演化程度的增加，其相關(guān)程度也增加并且高于冗余度與魯棒度的相關(guān)性。
生物網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浜啿⑿詫S持其功能魯棒具有重要作用，這一結(jié)果可為人工系統(tǒng)的仿生設(shè)計(jì)提供新思路。例如，文獻(xiàn)[31]借鑒生物信息處理的魯棒機(jī)制彌補(bǔ)傳統(tǒng)電磁防護(hù)技術(shù)的不足，首次將仿生思想引入電磁防護(hù)領(lǐng)域，以提高電子系統(tǒng)在復(fù)雜電磁環(huán)境下的可靠性與適應(yīng)能力。在作用形式上，生存環(huán)境對細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的影響與復(fù)雜電磁環(huán)境對電子系統(tǒng)的干擾極為相似，都會(huì)引起系統(tǒng)的單元部件產(chǎn)生信號擾動(dòng)、信息錯(cuò)亂乃至物理損傷的現(xiàn)象；而在效應(yīng)結(jié)果上，這兩類系統(tǒng)的功能魯棒性表現(xiàn)迥異。因此，細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)維持其功能魯棒性的內(nèi)在機(jī)理為電磁防護(hù)仿生研究提供了有益的啟示。
5結(jié)論
本文利用布爾網(wǎng)絡(luò)模型模擬細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)行為，基于演化方法探尋網(wǎng)絡(luò)拓?fù)淇臻g，分析不同網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湓诟蓴_環(huán)境下的功能魯棒性。進(jìn)而，借鑒基于信息論的計(jì)算方法分析優(yōu)化結(jié)果的簡并度、冗余度和復(fù)雜度等拓?fù)鋵傩?，對比分析它們與功能魯棒性的相關(guān)性和作用機(jī)理。主要得到如下結(jié)論：
(1) 對于細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)拓?fù)?，相比冗余度，簡并度與魯棒度的相關(guān)性更顯著。功能魯棒性的差異主要來自于網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞暮啿⑿浴?/p>
(2)在魯棒度提升的過程中，網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜度也隨之升高，簡并度相比冗余度，與復(fù)雜度的相關(guān)性更加顯著，這說明簡并度同時(shí)提升了網(wǎng)絡(luò)的魯棒性與復(fù)雜性。
(3) 網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)數(shù)與復(fù)雜度和簡并度顯著正相關(guān)，而與冗余度的相關(guān)性較低。說明額外的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)以簡并的方式提高了網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞膹?fù)雜度，而冗余度并沒有顯著提高。
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*通信作者：岳訓(xùn)，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)，生物信息學(xué)，數(shù)據(jù)挖掘；E-mail:yuexun@sdau.edu.cn.
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細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)功能魯棒的簡并性拓?fù)涮卣?/p>
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摘要：細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)對于外界環(huán)境的干擾表現(xiàn)出優(yōu)良的魯棒性，但是其維持功能魯棒的內(nèi)在機(jī)制尚未明確，本文研究了細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)功能魯棒性的拓?fù)涮卣鳌＿x擇布爾網(wǎng)絡(luò)模型模擬細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)行為，利用網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)狀態(tài)的擾動(dòng)模擬外界環(huán)境干擾?；谘莼呗蕴綄げ煌W(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞墓δ懿⒎治銎湓诟蓴_環(huán)境下的魯棒性，采用埃德爾曼提出的基于信息論的計(jì)算方法評估網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞暮啿⒍?、冗余度和?fù)雜度等拓?fù)鋵傩裕瑢Ρ确治鏊鼈兣c功能魯棒度的相關(guān)性及作用機(jī)理。結(jié)果顯示，在網(wǎng)絡(luò)模型的演化過程中，其拓?fù)浜啿⒍扰c功能魯棒度顯著正相關(guān)，相關(guān)性水平高于拓?fù)淙哂喽扰c魯棒度的相關(guān)性。并且，隨著魯棒度的提升，網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)數(shù)和復(fù)雜度也隨之升高，同樣簡并度與網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)數(shù)和復(fù)雜度的相關(guān)性高于拓?fù)淙哂喽扰c網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)數(shù)和復(fù)雜度的相關(guān)性。這說明增加的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)以簡并的方式同時(shí)提高了網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞聂敯舳群蛷?fù)雜度。因此，細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)功能魯棒性的拓?fù)涮卣魇呛啿⒍皇侨哂?，簡并為解決生物系統(tǒng)的復(fù)雜問題提供了有效手段，為人工系統(tǒng)的可靠性設(shè)計(jì)提供有益的借鑒。
關(guān)鍵詞：細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)；布爾網(wǎng)絡(luò)模型；簡并性；冗余性；魯棒性
中圖分類號：O441.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A
收稿日期：2014-09-29;修回日期：2014-11-18.
基金項(xiàng)目：作物生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題(NO.2013KF15)。
作者簡介：陶璐，男，碩士研究生，研究方向：生物信息學(xué)，數(shù)據(jù)挖掘；E-mail:taolu025@163.com.
doi:10.3969/j.issn.1672-5565.2015.01.09
Degenerate topology analysis of robustness in cellular signaling network
MAN Menghua1, ZHANG Ya1, CAI Na2, MA Guilei1, YUAN Liang1, CHU Jie1
(1.NationalKeyLaboratoryonElectromagneticEnvironmentalEffects,OrdnanceEngineeringCollege,Shijiazhuang050003,China;
2.InformationandStandardOffice,OrdnanceTechnologyInstitution,Shijiazhuang050003,China)
Abstract：Cellular signaling network shows good robustness during interference, but the intrinsic mechanism about it is still not clear. This study aims to analyze the topological structure properties of the cellular signaling network. Boolean network was used to simulate the dynamic cellular signaling network, and the disturbance of network nodes was used to simulate the interference of external environment. The function of different topological networks was explored by using evolutionary strategy to analyze their robustness under various interference environments. By adopting the quantitative definitions proposed by Edelman et al, we measured the topological characteristics of degeneracy, redundancy and complexity in the evolved Boolean networks, and compared their mechanism and contributions to the robustness. As is shown in the results, in the progress of evolution of the network, the degeneracy is positivly correlatlive with the robustness significantly, and the correlation coefficient between the degeneracy and the robustness is better than that between the redundancy and the robustness. And network nodes and complexity increase with the robustness. They also have a better correlation with degeneracy than that with redundancy,which demonstrates that the increased nodes improve the robustness and complexity in a degenerate way. Therefore, the topology characteristic of cellular signaling network is the degeneracy rather than the redundancy. The degeneracy provides an efficient method for solving the complex problems of biology system and offers references for the reliability design of manual system.
Keywords：Cellular signaling network; Boolean network; Degeneracy; Redundancy; Robustness
細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是指細(xì)胞通過細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的受體感受外界刺激或信號，并將細(xì)胞外信號進(jìn)行轉(zhuǎn)換，通過一系列的生化反應(yīng)將信號傳遞到細(xì)胞核內(nèi)，誘導(dǎo)特定基因表達(dá)，從而引起細(xì)胞生理(如分化和凋亡)上的變化[1]。大量轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑交叉級聯(lián)組成了生物信息系統(tǒng)，其經(jīng)歷了漫長的演化過程，表現(xiàn)出優(yōu)異的生物魯棒性[2]。即無論是外部因素的擾動(dòng)或是內(nèi)部參數(shù)的攝動(dòng)，生物都能夠保持其整體功能的可靠性與穩(wěn)定性[3-5]。已有研究表明[6]，細(xì)胞信號通路對干擾有一定的抵抗能力，在一定的干擾程度下，細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)可以維持其功能魯棒，但維持其魯棒性的作用機(jī)制尚未明確。有研究認(rèn)為生物魯棒性的重要機(jī)制主要有代償機(jī)制，系統(tǒng)控制機(jī)制，模塊化設(shè)計(jì)機(jī)制和退耦機(jī)制。其中，代償機(jī)制包括簡并和冗余[3,7]。
簡并性是生物中極為重要的現(xiàn)象，定義為系統(tǒng)內(nèi)不同結(jié)構(gòu)的部件在特定條件下具有相同功能或產(chǎn)生相同輸出的一種屬性[8]。諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主杰拉德·埃德爾曼(Gerald Edelman)在他的神經(jīng)達(dá)爾文主義中首次揭示了神經(jīng)系統(tǒng)中的簡并性現(xiàn)象[9]，并提出了一個(gè)衡量系統(tǒng)簡并性的指標(biāo)[10]，認(rèn)為這種現(xiàn)象廣泛存在于生物系統(tǒng)的各級組織[11]。此外，文獻(xiàn)[12]利用基因敲除實(shí)驗(yàn)證明了基因網(wǎng)絡(luò)的簡并性能夠提高其變異魯棒性；文獻(xiàn)[13]結(jié)合神經(jīng)信息編碼討論了雙耳定向神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中簡并性的表現(xiàn)形式和作用機(jī)理；文獻(xiàn)[14]利用人工演化電路模擬細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，證明了具有相同演化特征的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)主要利用簡并性提高其整體功能的魯棒性。以上研究表明魯棒性與簡并度有一定聯(lián)系，但是，關(guān)于細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)魯棒性與簡并度的定量研究少有發(fā)表。
生物網(wǎng)絡(luò)的特性與其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)密不可分，可以利用數(shù)學(xué)建模對細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行抽象模擬。Kauffman在《nature》發(fā)表文章，首次將布爾網(wǎng)絡(luò)引入生物建模，并被廣泛地應(yīng)用于基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的行為預(yù)測和機(jī)制研究，取得了很好的成果[15]。文獻(xiàn)[16]綜述了布爾網(wǎng)絡(luò)在細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中的應(yīng)用與方法，表明布爾建模是進(jìn)行細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)分析的有效手段。文獻(xiàn)[17]利用布爾模型對細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)中的網(wǎng)絡(luò)模體(motifs)進(jìn)行建模，并研究了模體的結(jié)構(gòu)與功能。文獻(xiàn)[18]針對基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的前饋網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行了布爾建模，以研究其網(wǎng)絡(luò)特性。布爾模型是一種離散的定性網(wǎng)絡(luò)模型[16]，在對細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的建模過程中，蛋白質(zhì)等的活性化過程存在活性閾值和超敏響應(yīng)，當(dāng)僅關(guān)注活性有無而不是活化過程時(shí)，網(wǎng)絡(luò)中的蛋白質(zhì)等物質(zhì)可以轉(zhuǎn)化為布爾節(jié)點(diǎn)，模擬其活性的有無，進(jìn)而可以用布爾網(wǎng)絡(luò)模擬細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)。
本文利用細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)模型探討維持其功能魯棒特征的拓?fù)浜啿C(jī)制，并進(jìn)行量化研究。首先是利用離散的布爾網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣?，再借助Edelman等提出的量化方法計(jì)算網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞暮啿⑿?、冗余性與復(fù)雜性，進(jìn)而，對比分析它們與功能魯棒度的相關(guān)性及作用機(jī)理。
1細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)建模
1.1網(wǎng)絡(luò)模型
建立一個(gè)細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的布爾網(wǎng)絡(luò)模型，需要確定網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)(物質(zhì))及其連接關(guān)系(相互作用)。細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)包含許多功能子網(wǎng)絡(luò)，這些子網(wǎng)絡(luò)同時(shí)也互相影響聯(lián)系，形成一個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。為研究整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)，不應(yīng)該局限于某個(gè)節(jié)點(diǎn)蛋白或者某個(gè)子網(wǎng)絡(luò)，應(yīng)該從系統(tǒng)整體的高度來進(jìn)行分析，根據(jù)網(wǎng)絡(luò)的主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，對細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行合理的簡化，忽略掉一些對網(wǎng)絡(luò)行為影響不大的過渡產(chǎn)物，把一些同工蛋白進(jìn)行整合。
本研究重點(diǎn)針對細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)中的前饋網(wǎng)絡(luò)通路進(jìn)行研究，前饋網(wǎng)絡(luò)是生物網(wǎng)絡(luò)中非常簡單而又通用的網(wǎng)絡(luò)模型[18]，已被廣泛應(yīng)用于細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)建模[19-20]。細(xì)胞內(nèi)信號通過一系列蛋白質(zhì)分子的激活抑制通路，逐級向下游傳遞，這是細(xì)胞信號傳遞的一個(gè)主要特征[21]。同時(shí)，不同信號通路交叉聯(lián)系，通過不同路徑向下游傳遞，構(gòu)成細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的基本骨架結(jié)構(gòu)，形成前饋網(wǎng)絡(luò)。
采用前饋布爾網(wǎng)絡(luò)模型，拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)如圖1所示。輸入層節(jié)點(diǎn)(IN)代表細(xì)胞表面的信號感知受體，用于感受外部環(huán)境刺激；轉(zhuǎn)導(dǎo)層節(jié)點(diǎn)(TS)代表細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信使，用于處理和傳遞信號；輸出層節(jié)點(diǎn)(OUT)代表細(xì)胞內(nèi)的效應(yīng)靶蛋白，對外部刺激做出響應(yīng)，如調(diào)節(jié)代謝途徑、調(diào)控基因表達(dá)和調(diào)整細(xì)胞性狀。其中，節(jié)點(diǎn)間的調(diào)控關(guān)系限制為前饋連接，所有節(jié)點(diǎn)只能接受來自相對其前層節(jié)點(diǎn)的調(diào)控。
(1)
圖1 前饋布爾網(wǎng)絡(luò)拓?fù)淠Ｐ?/p>
1.2網(wǎng)絡(luò)拓?fù)溲莼?/p>
對于上述模型，不同的調(diào)控矩陣代表不同的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，稱其為結(jié)構(gòu)型Gi。輸出層節(jié)點(diǎn)在不同輸入下的狀態(tài)集合代表此種拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的功能(即功能真值表)，稱為功能型Φi。結(jié)構(gòu)型和功能型的所有可能取值組成了結(jié)構(gòu)空間G和功能空間Φ，它們之間的映射關(guān)系如式2所示
(2)
其中，每一種結(jié)構(gòu)型都對應(yīng)于一種功能型，而每一種功能型對應(yīng)于多種結(jié)構(gòu)型。具有相同功能的不同網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵τ谧儺悢_動(dòng)的魯棒性也不盡相同[22]。因此，本文采用拓?fù)溲莼椒ㄌ綄そY(jié)構(gòu)型空間，以尋找功能魯棒性較高的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，并利用下一節(jié)的定量分析手段研究其維持功能魯棒的拓?fù)涮卣髋c作用機(jī)制。
演化算法選用(1+λ)演化策略，且分為目標(biāo)功能設(shè)計(jì)和魯棒度優(yōu)化兩個(gè)階段。
在目標(biāo)功能設(shè)計(jì)流程中，首先是隨機(jī)生成具有(1+λ)個(gè)結(jié)構(gòu)型的種群。然后，對種群內(nèi)所有結(jié)構(gòu)型進(jìn)行功能適應(yīng)度評估，選擇適應(yīng)度最高的結(jié)構(gòu)型為父代，判斷其適應(yīng)度是否達(dá)到100%。如是則進(jìn)行魯棒性能優(yōu)化，否則將其變異而產(chǎn)生λ個(gè)子代結(jié)構(gòu)型并替換原始種群內(nèi)的其它結(jié)構(gòu)型。循環(huán)以上過程直到演化生成適應(yīng)度為100%的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)?，并保存作為待?yōu)化結(jié)構(gòu)型。
在魯棒優(yōu)化階段，首先需將待優(yōu)化結(jié)構(gòu)型選為父代個(gè)體，父代變異生成λ個(gè)功能適應(yīng)度均為100%的子代個(gè)體，組成優(yōu)化種群。然后評價(jià)種群內(nèi)所有結(jié)構(gòu)型的功能魯棒度，選擇魯棒度最高的個(gè)體作為父代個(gè)體，循環(huán)此過程直到最高魯棒度在104代內(nèi)沒有增長。
功能適應(yīng)度(Fitness, F)表示網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湓谒休斎霠顟B(tài)下完成目標(biāo)功能的能力，以實(shí)際功能輸出與目標(biāo)功能輸出之間的漢明距離表示，計(jì)算方法如(3)式所示。
(3)
其中，n和m分別代表目標(biāo)功能輸入層和輸出層的節(jié)點(diǎn)數(shù)，dij代表目標(biāo)功能真值表中第i行、第j列的數(shù)值，yij代表實(shí)際功能真值表中第i行、第j列的數(shù)值。
功能魯棒度(Robustness，R)表示網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涫艿酵獠炕騼?nèi)部不確定因素的干擾時(shí)，其功能維持穩(wěn)定的一種屬性[7]。而生物體面臨的干擾類型可歸為三類：隨機(jī)噪聲、環(huán)境變化和基因突變[4]。對于細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)而言，這些干擾類型的作用點(diǎn)有所不同，可能影響細(xì)胞表面受體活性、第二信使擴(kuò)散、基因表達(dá)和蛋白修飾等等。但是，從效應(yīng)結(jié)果來看，這些干擾最終會(huì)影響布爾網(wǎng)絡(luò)模型中節(jié)點(diǎn)的狀態(tài)表達(dá)。本文利用恒定抑制、恒定激活或隨機(jī)狀態(tài)來模擬外界環(huán)境的干擾。進(jìn)而，借鑒文獻(xiàn)[3]提出的生物魯棒性評價(jià)方法以計(jì)算本文網(wǎng)絡(luò)模型的功能魯棒度，如式(4)所示。
(4)
其中，P代表外界干擾對網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞母蓴_模式全集，函數(shù)ψ(p)代表干擾模式p發(fā)生的概率。本文假設(shè)所有網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)以相同的概率受擾，受擾節(jié)點(diǎn)的3種響應(yīng)形式的概率也相同。對于使用n個(gè)節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)?，干擾模式共有3n種，每種干擾模式發(fā)生的概率為1/3n。F(p)代表網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湓诟蓴_模式p作用下的功能適應(yīng)度，計(jì)算方法如式(3)所示。
2簡并性的量化方法
簡并性定義為系統(tǒng)內(nèi)不同結(jié)構(gòu)部件在特定條件下具有相同功能或產(chǎn)生相同輸出的一種屬性。它普遍存在于生物系統(tǒng)的各個(gè)層次，而沒有特定的結(jié)構(gòu)對象或固定的拓?fù)湫问?。因此，利用理論方法評估系統(tǒng)的簡并性就成為認(rèn)識和理解其作用的重要手段。
簡并性對于網(wǎng)絡(luò)整體功能的實(shí)現(xiàn)而言，不僅體現(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)內(nèi)節(jié)點(diǎn)子集的獨(dú)立貢獻(xiàn)(個(gè)性)，還包括子集之間的協(xié)同貢獻(xiàn)(共性)。因此，量化網(wǎng)絡(luò)簡并性時(shí)需要評估節(jié)點(diǎn)子集通過不同方式對網(wǎng)絡(luò)整體功能的貢獻(xiàn)量。本文借鑒文獻(xiàn)[10]提出的簡并度計(jì)算方法，以網(wǎng)絡(luò)任意二分子集間的功能貢獻(xiàn)度的重疊量計(jì)算(即所有結(jié)構(gòu)子集間冗余的功能貢獻(xiàn)度)，如式(5)所示。
(5)
由(5)式可知，簡并包括了網(wǎng)絡(luò)中任一子集與其補(bǔ)集之間的對整體功能貢獻(xiàn)的重疊量。當(dāng)任一子集與補(bǔ)集相互獨(dú)立時(shí)，網(wǎng)絡(luò)的簡并性較低。而當(dāng)任一子集和輸出之間的互信息與其補(bǔ)集和輸出之間的互信息相同，并且與網(wǎng)絡(luò)整體和輸出之間的互信息的值相同時(shí)，網(wǎng)絡(luò)的簡并性最高，為(N/2)·MI(X,O)。
(6)
(7)
簡并和冗余是兩個(gè)易于混淆的概念，也是簡并現(xiàn)象被忽視的重要原因。因此，本文在相同的評價(jià)體系下給出冗余度的計(jì)算方法，量化對比它們之間的差異性。冗余是指利用相同的部件單元完成相同的功能，代表了各單個(gè)節(jié)點(diǎn)對系統(tǒng)功能貢獻(xiàn)的重疊量，利用所有獨(dú)立節(jié)點(diǎn)的功能貢獻(xiàn)量之和與網(wǎng)絡(luò)整體貢獻(xiàn)量的差值計(jì)算，如式(8)所示。
(8)
冗余和簡并都反映了網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鲗敵龉δ艿挠绊?，而沒有反映網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浔旧淼奶卣鲗傩?。因此，借鑒文獻(xiàn)[23]提出的復(fù)雜度的概念，度量細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)既可功能集成(所有節(jié)點(diǎn)共同完成功能)、又可功能分化(不同節(jié)點(diǎn)子集的功能相對獨(dú)立)的程度。計(jì)算方法如式(9)所示。
(9)
復(fù)雜度反映了不同拓?fù)渥蛹g相互關(guān)聯(lián)、功能耦合的緊密程度。當(dāng)節(jié)點(diǎn)子集與其補(bǔ)集之間的互信息較低時(shí)，節(jié)點(diǎn)之間共享的信息熵較少且功能相互對立，網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜度較低，反之亦然。
3實(shí)驗(yàn)結(jié)果
針對上述布爾網(wǎng)絡(luò)模型，利用演化方法探尋了網(wǎng)絡(luò)拓?fù)淇臻g，并對其功能魯棒性與拓?fù)浜啿⑿灾g的相互作用關(guān)系進(jìn)行了分析。實(shí)驗(yàn)中的網(wǎng)絡(luò)模型輸入層節(jié)點(diǎn)數(shù)為4，轉(zhuǎn)導(dǎo)層節(jié)點(diǎn)數(shù)為28(4行×7列)，輸出層節(jié)點(diǎn)數(shù)為3；目標(biāo)功能為3輸入2輸出的隨機(jī)布爾函數(shù)，演化結(jié)果最多含有20個(gè)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)；獨(dú)立運(yùn)行上述演化算法100次，魯棒度優(yōu)化104代。對結(jié)果進(jìn)行線性擬合，以排除演化算法的隨機(jī)性。
圖2(a-b)分別為網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湓诓煌莼A段的魯棒度與簡并度和冗余度之間的線性相關(guān)性。在目標(biāo)功能設(shè)計(jì)階段(圖2-a)，網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞聂敯舳茸罡邽?0%，簡并度和冗余度均值分別為2.1和0.8。魯棒度優(yōu)化階段(圖2-b)的魯棒度最高能夠達(dá)到100%(簡并度為4.6，冗余度為1.9)，即對于實(shí)驗(yàn)定義的任意干擾模式，網(wǎng)絡(luò)的既定輸出功能均不受影響。對演化結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，魯棒度與簡并度和冗余度的Spearman等級相關(guān)系數(shù)在目標(biāo)功能設(shè)計(jì)階段分別為0.220(p=0.043)和0.072(p=0.513)，而魯棒度優(yōu)化階段分別為0.648(p=0)和0.506(p=0)。即在目標(biāo)功能設(shè)計(jì)階段，魯棒度和簡并度顯著正相關(guān)，而魯棒度和冗余度沒有相關(guān)性；魯棒度優(yōu)化階段，魯棒度和簡并度與冗余度均顯著正相關(guān)，而相關(guān)系數(shù)簡并度較冗余度大。由此可看出，簡并度是和魯棒度顯著相關(guān)的指標(biāo)，雖然隨著魯棒度的增長，網(wǎng)絡(luò)的冗余度和簡并度都逐漸增長，但簡并度較冗余度的上升趨勢更為明顯，并隨著魯棒度的升高而逐漸突出。此外，對于不同演化程度的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，相比冗余度，簡并度與魯棒度的相關(guān)性更顯著。
圖3(a-b)分別為演化生成網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湓诰W(wǎng)絡(luò)拓?fù)溲莼牟煌A段的的復(fù)雜度與魯棒度、簡并度和冗余之間的線性相關(guān)性。在目標(biāo)功能設(shè)計(jì)階段，復(fù)雜度與魯棒度的Spearman等級相關(guān)系數(shù)為0.251(p=0.021)，復(fù)雜度與簡并度和冗余的Spearman等級相關(guān)系數(shù)分別為0.958(p=0)和0.767(p=0)；在魯棒度優(yōu)化階段，復(fù)雜度與魯棒度的Spearman等級相關(guān)系數(shù)為0.680(p=0)，復(fù)雜度與簡并度和冗余的Spearman等級相關(guān)系數(shù)分別為0.974(p=0)和0.832(p=0)。由結(jié)果可知，在目標(biāo)功能設(shè)計(jì)階段和魯棒度優(yōu)化階段，復(fù)雜度與魯棒度均顯著正相關(guān)，隨著魯棒性的提高，網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜度增加，符合生物實(shí)際。簡并度與復(fù)雜度正相關(guān)。相比冗余度與復(fù)雜度的相關(guān)性，簡并度與復(fù)雜度顯著性更強(qiáng)。并且對比不同演化階段，隨著演化程度的增加，簡并度與復(fù)雜度相關(guān)性增加。由此可以看出，簡并度相比冗余度，與復(fù)雜度的關(guān)系更加緊密，簡并可以是解決生物復(fù)雜問題的有效手段。
為了進(jìn)一步區(qū)分簡并和冗余的作用形式，需要分析它們對網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渥陨韺傩缘挠绊?。根?jù)圖4(a)可知，魯棒度與節(jié)點(diǎn)數(shù)的Spearman等級相關(guān)系數(shù)為0.676(p=0)，隨著魯棒度的線性增長，網(wǎng)絡(luò)所需節(jié)點(diǎn)數(shù)呈指數(shù)增長。因?yàn)榇藭r(shí)不僅需要節(jié)點(diǎn)資源完成目標(biāo)功能，還需要額外的節(jié)點(diǎn)提高其功能魯棒性。并且，隨著魯棒性的增長，提高魯棒性的難度也逐漸增加。由圖4(b)可以看出額外的節(jié)點(diǎn)資源導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浒l(fā)生的變化，結(jié)果顯示網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)數(shù)與復(fù)雜度、簡并度和冗余度的Spearman等級相關(guān)系數(shù)分別為0.951(p=0)、0.933(p=0)和0.781(p=0)，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)數(shù)與復(fù)雜度和簡并度滿足較高的線性相關(guān)性，而與冗余度的相關(guān)性較低。這說明額外的節(jié)點(diǎn)資源以簡并的方式提高了網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞膹?fù)雜度，而冗余度并沒有顯著提高。
圖2 演化生成網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞聂敯舳扰c簡并度和冗余度關(guān)系
圖4 演化生成網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞墓?jié)點(diǎn)數(shù)與拓?fù)鋮?shù)
4討論
神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和新陳代謝網(wǎng)絡(luò)等生物系統(tǒng)中存在大量冗余單元。而這些冗余單元并不是通過簡單的冗余備份來維持系統(tǒng)功能的穩(wěn)定性，而是利用簡并的方式提高系統(tǒng)功能的魯棒性，同時(shí)保持系統(tǒng)的復(fù)雜度與演化能力[24-28]。本文使用的數(shù)值計(jì)算模型證明了細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)與其它生物系統(tǒng)相同，主要利用簡并性而不是冗余來抵御外界環(huán)境干擾并維持其功能魯棒性。并且，通過此模型能夠更加深入了理解細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋸?fù)雜性和簡并性，以及對于魯棒和演化特征的作用機(jī)制。在本研究中，為研究細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的特性，對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行抽象為前饋網(wǎng)絡(luò)，雖然該網(wǎng)絡(luò)具有細(xì)胞信號傳導(dǎo)的基本特征，但是忽略了許多細(xì)節(jié)，如反饋調(diào)控，具有一定的局限性。細(xì)胞的信號處理網(wǎng)絡(luò)主要包括信號的接收，傳導(dǎo)和輸出響應(yīng)，主要依靠蛋白質(zhì)分子，基因和RNA分子通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)共同作用實(shí)現(xiàn)。信號通過一系列蛋白質(zhì)分子的激活抑制通路，逐級向下游傳遞，連接形成前饋網(wǎng)絡(luò)[21]。同時(shí)，不同信號通路交叉聯(lián)系，局部連接形成許多反饋?zhàn)泳W(wǎng)絡(luò)。在未來的研究中，可以進(jìn)一步優(yōu)化網(wǎng)絡(luò)建模，增加網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜度。
生物簡并性是指生物系統(tǒng)內(nèi)不同結(jié)構(gòu)的組分具有相同功能的特點(diǎn)，經(jīng)常會(huì)與冗余性混淆。冗余是指完全相同的組分具有相同功能。生物系統(tǒng)中很少有完全相同的組分，因此冗余系統(tǒng)在生物系統(tǒng)中很少見。而簡并性普遍存在于生物系統(tǒng)的各個(gè)層次中，如免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)等[11]，并且已有許多學(xué)者對生物簡并性做出研究，發(fā)現(xiàn)生物簡并性與生物系統(tǒng)的魯棒性、復(fù)雜性和演化性等特性密不可分。文獻(xiàn)[24]闡述了生物系統(tǒng)中簡并、魯棒和復(fù)雜度的關(guān)系，認(rèn)為簡并是魯棒的基礎(chǔ)，并且在促進(jìn)生物系統(tǒng)的魯棒性、演化性和復(fù)雜性的形成過程中起到了關(guān)鍵的核心和樞紐作用。文獻(xiàn)[10]認(rèn)為在生物系統(tǒng)中，簡并應(yīng)當(dāng)區(qū)別于冗余，并證明具有簡并特性的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)同樣也具有高復(fù)雜度。文獻(xiàn)[11]指出簡并是生物系統(tǒng)普遍存在的現(xiàn)象，是神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜度的一個(gè)特征表現(xiàn)。文獻(xiàn)[29]研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)中，冗余系統(tǒng)具有較低的演化性而簡并系統(tǒng)演化性較高，簡并是生物系統(tǒng)演化和魯棒的重要促成因素。文獻(xiàn)[30]提出了計(jì)算生物系統(tǒng)簡并性的一種方法，簡并可以評價(jià)系統(tǒng)的演化性。在本研究中，細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的簡并度和魯棒度正相關(guān)，并且隨著演化程度的增加，其相關(guān)程度也增加并且高于冗余度與魯棒度的相關(guān)性。
生物網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浜啿⑿詫S持其功能魯棒具有重要作用，這一結(jié)果可為人工系統(tǒng)的仿生設(shè)計(jì)提供新思路。例如，文獻(xiàn)[31]借鑒生物信息處理的魯棒機(jī)制彌補(bǔ)傳統(tǒng)電磁防護(hù)技術(shù)的不足，首次將仿生思想引入電磁防護(hù)領(lǐng)域，以提高電子系統(tǒng)在復(fù)雜電磁環(huán)境下的可靠性與適應(yīng)能力。在作用形式上，生存環(huán)境對細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的影響與復(fù)雜電磁環(huán)境對電子系統(tǒng)的干擾極為相似，都會(huì)引起系統(tǒng)的單元部件產(chǎn)生信號擾動(dòng)、信息錯(cuò)亂乃至物理損傷的現(xiàn)象；而在效應(yīng)結(jié)果上，這兩類系統(tǒng)的功能魯棒性表現(xiàn)迥異。因此，細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)維持其功能魯棒性的內(nèi)在機(jī)理為電磁防護(hù)仿生研究提供了有益的啟示。
5結(jié)論
本文利用布爾網(wǎng)絡(luò)模型模擬細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)行為，基于演化方法探尋網(wǎng)絡(luò)拓?fù)淇臻g，分析不同網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湓诟蓴_環(huán)境下的功能魯棒性。進(jìn)而，借鑒基于信息論的計(jì)算方法分析優(yōu)化結(jié)果的簡并度、冗余度和復(fù)雜度等拓?fù)鋵傩?，對比分析它們與功能魯棒性的相關(guān)性和作用機(jī)理。主要得到如下結(jié)論：
(1) 對于細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)拓?fù)?，相比冗余度，簡并度與魯棒度的相關(guān)性更顯著。功能魯棒性的差異主要來自于網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞暮啿⑿浴?/p>
(2)在魯棒度提升的過程中，網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜度也隨之升高，簡并度相比冗余度，與復(fù)雜度的相關(guān)性更加顯著，這說明簡并度同時(shí)提升了網(wǎng)絡(luò)的魯棒性與復(fù)雜性。
(3) 網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)數(shù)與復(fù)雜度和簡并度顯著正相關(guān)，而與冗余度的相關(guān)性較低。說明額外的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)以簡并的方式提高了網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞膹?fù)雜度，而冗余度并沒有顯著提高。
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*通信作者：岳訓(xùn)，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)，生物信息學(xué)，數(shù)據(jù)挖掘；E-mail:yuexun@sdau.edu.cn.
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