康復(fù)醫(yī)學(xué)臨床科研安慰劑設(shè)置問題
——國際安慰劑討論會簡要報道

向艷平譯編， 章鑫校，廖維靖、譚維溢教授審修

一個學(xué)科的發(fā)展與壯大，需要一些高質(zhì)量的科學(xué)論文，尤其是隨機(jī)對照的臨床科研資料。物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)醫(yī)學(xué)(physical and rehabilitation medicine，PRM)專業(yè)尤其如此。而在PRM專業(yè)領(lǐng)域進(jìn)行嚴(yán)格的雙盲隨機(jī)對照研究(randomized clinical trials，RCT)，確實也存在許多困難。2009年2月12日～14日在巴西圣保羅召開了一個國際安慰劑專題討論會，會議召集了PRM專業(yè)臨床研究人員及安慰劑和臨床研究方法學(xué)方面的專家，就PRM領(lǐng)域隨機(jī)對照臨床試驗的現(xiàn)狀、問題及解決方案進(jìn)行了探討。雖然此次會議已時隔幾年時間，但其對康復(fù)臨床研究仍具有極重要的實際意義，現(xiàn)由《中國康復(fù)》編輯部將會議內(nèi)容整理出來，用以提醒廣大同行在科研中，重視設(shè)立安慰劑組的必要性。

1 PRM領(lǐng)域安慰劑對照臨床研究的現(xiàn)狀

會議統(tǒng)計了在(1999～2008年)里PRM領(lǐng)域的RCT數(shù)量，總共有8680個，相較于過去10年(1989～1998)增長了3743個。盡管PRM專業(yè)的RCT明顯增長，但是仍然有大量的問題阻滯了這一領(lǐng)域內(nèi)高質(zhì)量研究的發(fā)展。在PRM領(lǐng)域的研究中，對照干預(yù)方法常伴隨非特異性的生理學(xué)效應(yīng)，患者的期望值可能嚴(yán)重影響干預(yù)結(jié)果，而且也可能出現(xiàn)非安慰劑效應(yīng)，特別是在患者和治療者不是雙盲的情況下。然而在PRM領(lǐng)域，安慰劑組或假干預(yù)組的設(shè)置并不容易實現(xiàn)。比如在檢測下肢假肢或足下垂矯形器的功能，又如水療的研究，很難設(shè)計出一個合理的安慰劑對照組。

2 PRM臨床試驗中安慰劑應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)

會議列舉了10個重要的挑戰(zhàn)，在此歸納為以下3個方面：

2.1 由于PRM專業(yè)本身的特殊性與局限性引發(fā)的問題 ①康復(fù)療法缺乏標(biāo)準(zhǔn)化：很多運動訓(xùn)練，如牽伸、力量訓(xùn)練、耐力訓(xùn)練，都沒有標(biāo)準(zhǔn)的使用規(guī)范，在臨床實施過程中會因患者能動性或操作者技術(shù)不同而存在很大差異，從而更難以設(shè)計一個標(biāo)準(zhǔn)的安慰劑療法。②假干預(yù)儀器：PRM專業(yè)的特殊性在于許多治療方法需要依靠儀器設(shè)備來進(jìn)行。一個理想的假干預(yù)儀器應(yīng)該有與真儀器一樣的外觀，并能引起與真儀器類似的感覺刺激。然而，研制有效的假干預(yù)儀器并不容易，需要工程學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展；而且，假刺激儀相對于安慰劑藥物會產(chǎn)生更大的安慰劑效應(yīng)。③充分盲法：很多康復(fù)療法都不可能實現(xiàn)真正的盲法(如腦卒中患者的作業(yè)治療)；而且結(jié)果評估的主觀性(如慢性疼痛的評估較為常用)會使得安慰劑效應(yīng)更加明顯。④微小效應(yīng)：PRM干預(yù)方法引起的進(jìn)步往往比較慢，而且非常細(xì)微，臨床研究需要較大的樣本量或者觀察時間跨度較大才能證明其有效性，但這也會大大提高研究成本。而且長期使研究對象暴露于安慰劑環(huán)境下還會涉及到倫理學(xué)問題。⑤倫理學(xué)問題：臨床均勢原則要求臨床研究必須基于一個誠實的原始假設(shè)，即被觀察的兩種治療方法的療效是無差別的，但這實際上是很難做到的。另外，盡管所有的臨床試驗研究都要求使用知情同意書，但是在某些情況下患者并沒有真正理解安慰劑的概念，某些臨床試驗中研究對象的參與可能存在一定的強(qiáng)制性。

2.2 治療師導(dǎo)致的異質(zhì)性 ①治療師或醫(yī)師的技術(shù)高低差異直接影響研究結(jié)果。②由于缺少臨床研究培訓(xùn)，很多PRM專業(yè)人士臨床研究知識不足，對某些方法的應(yīng)用不夠合理。③患者與治療師之間的關(guān)系及互動程度與否會直接影響安慰劑效應(yīng)的大小。

2.3 來自于患者個人方面的異質(zhì)性 患者個人的信念、既往史和積極性會使得對康復(fù)治療療效的期望值差別較大，從而影響安慰劑效應(yīng)大小。

3 針灸療法及下背痛的治療研究中安慰劑的設(shè)置問題

會議列舉了2個案例來詳細(xì)說明PRM領(lǐng)域安慰劑的設(shè)置問題。一是針灸，針灸方面的研究已有很多，但其在臨床上的治療機(jī)制仍不很明了，而設(shè)置安慰劑對照也是困難重重。安慰劑針刺方法可能誘發(fā)超出安慰劑作用以外的生理作用。同樣的，錯位的針刺方法也會引發(fā)顯著的生理效應(yīng)，而這些很難從針灸本身帶來的效應(yīng)中剝離開來；而且尋求針灸治療的患者往往對其療效期望值較高，使安慰劑效應(yīng)增加；另外，針灸的療效好壞很大程度上取決于醫(yī)師的技術(shù)水平以及醫(yī)患之間的關(guān)系，種種可變因素使得設(shè)置對照更加困難。另外一個案例是下背痛(low back pain,LBP)。有大量LBP試驗在評估中未充分使用盲法；此外，在部分試驗中，安慰劑干預(yù)是有實際療效的治療方法。再如，當(dāng)使用如低強(qiáng)度激光等非藥物療法時，由于缺乏對這些療法作用機(jī)制的了解，安慰劑對照很難設(shè)置。此外，有的干預(yù)措施如認(rèn)知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT)或運動療法，設(shè)置安慰劑對照時會面臨其他困難，因為安慰劑與試驗組干預(yù)方法需要具有相同特征性的作用元件。此外，LBP的評估指標(biāo)都較為主觀(如疼痛、功能評估)，安慰劑效應(yīng)大小與安慰劑方法本身以及患者對治療的期望值都有很大的關(guān)系。

4 安慰劑的設(shè)置機(jī)制

會議簡述了PRM安慰劑的機(jī)制，主要有三種機(jī)制，包括認(rèn)知神經(jīng)學(xué)說、條件反射學(xué)說和受試者期望效應(yīng)。認(rèn)知神經(jīng)學(xué)理論認(rèn)為，邊緣系統(tǒng)的改變(與情緒和情感處理相關(guān))可能伴隨神經(jīng)元活動的廣泛改變，從而可能誘發(fā)激素水平(通過神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié))和免疫系統(tǒng)(通過交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié))的改變。因此，對治療期望值的變化可能誘導(dǎo)神經(jīng)活動改變，從而引起生物學(xué)變化。條件反射學(xué)說顯示，利用條件反射引起大腦可塑性變化的一個結(jié)果，類似于學(xué)習(xí)誘發(fā)效應(yīng)的機(jī)制。受試者期望效應(yīng)認(rèn)為，患者的信念和期望值對安慰劑的生物效應(yīng)極為重要，在PRM領(lǐng)域尤其需要仔細(xì)考慮這點因素。

5 在PRM臨床試驗中提高隨機(jī)對照試驗質(zhì)量的建議

會議總結(jié)了5點建議：①加深對安慰劑的理解：學(xué)者可以著力于研究安慰劑效應(yīng)的生物學(xué)機(jī)制；或者進(jìn)行一些研究，找到安慰劑反應(yīng)的預(yù)測方法；另外，還可以研究不同安慰劑的安慰劑效應(yīng)大小。這樣才能更好地設(shè)置安慰劑干預(yù)。②對研究對象群體的選擇：PRM專業(yè)大量的疾病都處于慢性期，各項功能進(jìn)展緩慢，需要用一些靈敏的檢測手段及評估方法才能捕捉到一些細(xì)微的進(jìn)步。還有，研究納入的患者應(yīng)該盡可能選擇那些未做過此種治療的人群，從而避免患者產(chǎn)生安慰劑高期望值。③有針對性地解決PRM干預(yù)方法的特殊性問題：為了避免由研究人員與受試對象之間的關(guān)系親密程度產(chǎn)生的安慰劑效應(yīng)，建議可以由計算機(jī)(如通過視頻游戲)給出指令，或使用標(biāo)準(zhǔn)化的其他工具。同時，可以控制每個階段的干預(yù)時間、數(shù)量和強(qiáng)度，統(tǒng)一干預(yù)實施者、干預(yù)場所、實驗中各種提示、患者接受的宣教材料和其它信息、獎勵或補(bǔ)償，從而減少安慰劑效應(yīng)。建議盡量研究單一成分的干預(yù)措施，而不是多因素。當(dāng)必須研究多學(xué)科綜合康復(fù)治療措施時，可以考慮這些替代方法：a.當(dāng)安慰劑和真正的干預(yù)是類似的時候，將等待治療患者列為另一個對照組；b.在設(shè)置安慰劑組很困難的情況下可以考慮虛擬現(xiàn)實技術(shù)，這樣也可以盡量避免治療人員與患者的互動，c.還可以使用結(jié)構(gòu)等價方式，即試驗組和安慰劑組治療過程中醫(yī)患互動程度相似，尤其適用于心理學(xué)試驗。對于假干預(yù)設(shè)備研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)，建議與工程師和企業(yè)進(jìn)行合作，進(jìn)一步研發(fā)出有效和可靠的假干預(yù)設(shè)備。對于設(shè)置注射技術(shù)的對照所面臨的挑戰(zhàn)，建議研究設(shè)計應(yīng)充分考慮兩個變量的比較(藥物和注射技術(shù))。最后，盡可能選取客觀評價指標(biāo)而不是主觀評估方法去作為研究的評估指標(biāo)，比如疼痛，可以采用神經(jīng)影像學(xué)方法和腦電圖來識別大腦活動信號。④倫理學(xué)考慮：必須尊重患者特定的文化信念。在進(jìn)行隨機(jī)分組前，應(yīng)了解每個患者的文化背景及信念，避免出現(xiàn)信念偏倚。另外，不能因科研的需要損害患者的利益，研究者還必須考慮倫理學(xué)上的均勢原則。⑤方法學(xué)的考量：在PRM試驗中建立有效的盲法很重要，但較難實施，建議在試驗的過程中及結(jié)束時評估盲法的有效性。為了設(shè)計合理的安慰劑RCT，研究人員必須要有扎實的臨床研究方法學(xué)基礎(chǔ)，有必要進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)和學(xué)習(xí)以更好地開展臨床試驗。

Fregni F, Imamura M, Chien HF, t al.Challenges and recommendations for placebo controls in randomized trials in physical and rehabilitation medicine: A report of the International Placebo Symposium Working Group. Am J Phys Med Rehabil，2010，89(2):160-172.