高原腦水腫病理生理機制的研究進展

李虎 王百忍 鞏固

(1成都軍區(qū)總醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610083; 2川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000; 3第四軍醫(yī)大學(xué)全軍神經(jīng)科學(xué)研究所，陜西 西安 710032)

·綜述·

高原腦水腫病理生理機制的研究進展

李虎1, 2王百忍3鞏固1*

(1成都軍區(qū)總醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610083;2川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000;3第四軍醫(yī)大學(xué)全軍神經(jīng)科學(xué)研究所，陜西 西安 710032)

血管源性腦水腫; 細(xì)胞毒性腦水腫; 高原腦水腫; 神經(jīng)保護

高原腦病主要是急性低壓、低氧引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，臨床上主要表現(xiàn)為高原頭痛(high altitude headache,HAH) 、急性高山病(acute mountain sickness,AMS)和高原腦水腫(high altitude cerebral edema,HACE)[1]。HACE作為高原腦病的終末階段，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重頭疼、嘔吐、共濟失調(diào)和進行性意識障礙。HACE可根據(jù)Lake Louise臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)分為兩類：血管源性HACE是未經(jīng)AMS過程，而伴有相關(guān)精神癥狀和共濟失調(diào)；細(xì)胞毒性HACE是由急性高山病進一步發(fā)展而來，并伴有精神改變或者共濟失調(diào)[2]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為HACE是血管源性的HACE，但隨著MRI等一大批新技術(shù)的應(yīng)用和HACE發(fā)生機制的進一步研究，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性HACE在HACE中仍然占據(jù)著不可或缺的地位[3,4]。兩者在疾病的發(fā)展過程中是相互影響、相互促進的，但兩者又分別具有其獨特的病理生理機制。HACE因為其發(fā)病率低、死亡率極高而限制了對其研究的深入開展。

我國擁有獨特而廣闊的高海拔地區(qū)，其中海拔3 000 m以上的地區(qū)占國土面積的26.8%。隨著西部大開發(fā)的飛速發(fā)展，每年數(shù)以千萬計的人們因工作、旅游等或長或短地急性暴露于低壓低氧環(huán)境下，存在潛在的發(fā)生高原疾病風(fēng)險。2010年青海玉樹大地震時，63%的救災(zāi)人員因急進高原而發(fā)生了不同程度的高原反應(yīng)；青藏鐵路修建時，45%～95%和0.95%的鐵路工人發(fā)生了不同程度的AMS和HACE[5]。因而，進一步探索其發(fā)病機制和不同HACE類型之間的相互關(guān)系，找到合適的干預(yù)措施阻止或者延緩HACE的發(fā)展對高原地區(qū)開發(fā)迫在眉睫。本文就與兩種不同類型HACE病理生理機制相關(guān)的最新研究進展做以綜述。

一、HACE發(fā)生的改良tight-fit假說

在眾多HACE病理生理機制中，改良的緊密配合(tight-fit)假說被越來越多的學(xué)者認(rèn)同。tight-fit假說主要基于顱內(nèi)壓的變化。由于顱骨形成完整骨性顱腔的解剖特點，顱內(nèi)容積相對恒定，僅依靠腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)的緩沖調(diào)節(jié)作用十分有限，因而當(dāng)人們急進高原時，急性低壓低氧刺激呼吸、循環(huán)系統(tǒng)活動迅速增強，微小動脈舒縮，顱內(nèi)灌注量急劇上升，當(dāng)超過CSF的緩沖作用和靜脈流出通道的能力時，顱內(nèi)壓急劇升高，血腦屏障(blood brain barrier,BBB)破壞，繼而引發(fā)了細(xì)胞的機械性損傷，且由于細(xì)胞的能供不足而影響了其功能，最終形成細(xì)胞毒性HACE[6]。為了驗證改良tight-fit假說，大批學(xué)者通過多種方法監(jiān)測了顱內(nèi)壓變化與HACE發(fā)生的關(guān)系。Cummins等將顱壓測量裝置直接插入受試者右額葉區(qū)域來測定顱內(nèi)壓，首次驗證了顱內(nèi)壓增高與HACE發(fā)生的相關(guān)性。Singh等通過腰椎穿刺測量腦脊液壓力的間接性方法，首次發(fā)現(xiàn)輕度顱內(nèi)壓升高發(fā)生在HACE初始階段[1]；而Wright和Coauthors通過耳膜間接測量顱內(nèi)壓發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)壓的顯著升高發(fā)生在HACE的晚期[6]。因此，顱內(nèi)壓變化作為各種類型HACE發(fā)生的原動力，在HACE發(fā)展的各個階段均發(fā)揮作用。

二、HACE早期主要表現(xiàn)為血管源性HACE

1.血管源性HACE的病理改變：急進高原的早期主要發(fā)生的是血管源性HACE，多不伴有AMS的前期臨床癥狀。血管源性HACE是HACE中最為常見的類型，貫穿于HACE的整個過程。病理觀察發(fā)現(xiàn)在HACE時血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，發(fā)生大量壞死，基底膜斷裂，同時血管周的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)變形。

2.O2、CO2分壓在血管源性HACE中的作用：急進高原時，呼吸系統(tǒng)迅速反應(yīng)，由低壓低氧刺激引起過度代償性通氣,血CO2分壓迅速降低，而O2分壓基本未變或低于正常水平[7]。低氧血癥使動脈擴張而血容量增加，低碳酸血癥使小動脈收縮，致使動脈端靜水壓顯著升高，組織間液迅速增加。Imray等用近紅外光譜觀察了不同海拔高度時患者腦組織氧分壓的變化，直接證實了隨著海拔高度的升高，腦組織內(nèi)氧飽和度逐漸降低、二氧化碳分壓也逐漸下降。Vuyk等用碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺增加HCO3-濃度，緩解了CO2分壓降低引起的腦水腫損害，從而間接證明了低CO2是加重缺氧的元兇[2]。同時，低壓低氧時循環(huán)系統(tǒng)通過增加腦部血流速度來緩解組織缺氧。Imray和Coauthors用顱多普勒監(jiān)測大腦中動脈流速，觀察到9名HACE患者大腦中動脈流速隨著海拔高度的升高而增加。發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)壓升高和大腦中動脈血流加快導(dǎo)致了顱內(nèi)壓升高，血腦屏障破壞,血管內(nèi)物質(zhì)大量外滲，從而引發(fā)血管源性HACE[6]。

3.微小動脈在血管源性HACE的作用：在低壓低氧環(huán)境下，由于醛固酮合成酶 (aldosterone synthase,CYP11B2)基因表達的增加，促進了腦內(nèi)腺苷迅速在血管中蓄積，后者直接作用于小動脈的平滑肌，引起平滑肌舒張，從而增加了腦血流量，使顱內(nèi)容量增加。微小動脈的舒縮主要受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)調(diào)控，急性低壓低氧可誘導(dǎo)ACE的大量合成，從而在降低舒血管物質(zhì)活性的同時上調(diào)血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)的合成。大量合成的 AngⅡ作用于微動脈平滑肌,使全身微動脈收縮，顱內(nèi)動脈壓升高；同時AngⅡ又促進醛固酮分泌，導(dǎo)致鈉水潴留，因而使腦水腫加重[1]。綜上所述，在HACE發(fā)生、發(fā)展過程中血管舒縮變化起著至關(guān)重要的作用，血管過度收縮或舒張對機體都是有害的。

4.靜脈變化在血管源性HACE中的作用：低壓低氧誘導(dǎo)的靜脈流出通路改變也在HACE發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。雖然低壓低氧通過誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成素 (erythropoietin,EPO)生成，繼而增加紅細(xì)胞數(shù)量來提高攜氧量，但紅細(xì)胞增多、血液濃縮改變了血液的正常層流狀態(tài)，血液流速減緩，且低壓低氧導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷致使血細(xì)胞邊集、凝聚，形成微血栓。腦組織血流量顯著增加后，靜脈流出通路進一步阻塞，增加了腦血管靜脈壓，進一步促進了HACE的發(fā)展[9]。通過對大量幸存HACE患者的MRI研究發(fā)現(xiàn)，微血栓廣泛存在大腦白質(zhì)血管，因而表明微血栓是HACE發(fā)展過程中的重要原因。

5.血腦屏障在血管源性HACE中的作用：作為維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要結(jié)構(gòu),其結(jié)構(gòu)和功能障礙也是導(dǎo)致低壓低氧后血管源性HACE發(fā)生、發(fā)展的主要原因之一。BBB由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其間的緊密連接、基膜、周細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞的終足組成。其中內(nèi)皮細(xì)胞和緊密連接是維持血腦屏障功能的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[10]。高原環(huán)境下，一系列調(diào)節(jié)因子可影響內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)和酶系統(tǒng),從而改變了血腦屏障的通透性。使血管對蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)通透性增加，從而形成血管源性HACE[11]。在BBB損傷的機制中，低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、活性氧(reactive oxygen species,ROS)和炎癥因子和緊密連接相關(guān)蛋白發(fā)揮著主要作用。

HIF-1作為低氧信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵因子，廣泛參與HACE的發(fā)展；HIF-1由HIF-1a和HIF-1β亞基組成并受細(xì)胞氧濃度的精確調(diào)節(jié)。HIF-1a既是HIF-1的活性亞基，又是氧調(diào)節(jié)亞基。在低壓低氧條件下HIF-1a-泛素-蛋白酶降解作用顯著降低，使HIF-1a迅速積累，隨后與HIF-1β結(jié)合，形成二聚體。HIF-1可與含有低氧反應(yīng)元件和順式作用轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列的靶基因結(jié)合,從而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，在HACE的形成中起重要作用[12]。

VEGF由巨噬細(xì)胞分泌，在低氧環(huán)境下主要受HIF-1調(diào)控。VEGF能促使血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，促進新生血管形成，但由于新生成的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的間隔大，基底膜不完整，因而造成血管內(nèi)物質(zhì)的大量外滲。VEGF同時對毛細(xì)血管基膜有較強的溶解作用，破壞了血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，使細(xì)胞間隙擴大，血管通透性增高。在對HACE患者研究中發(fā)現(xiàn)，在腦水腫受損最明顯的組織中VEGF-mRNA的基因表達顯著升高[13]。

ROS直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜。由于自由基的半衰期短而使對其進行研究相當(dāng)困難。最近幾項研究的結(jié)果顯示，腦組織中低氧產(chǎn)生的大量自由基和隨后發(fā)生的炎癥反應(yīng)通過損害腦血管內(nèi)皮而參與HACE的形成[14]。在低壓低氧模擬高原環(huán)境下血液和腦脊液中自由基和炎癥因子的濃度在16～18 h后逐步升高。在眾多炎癥細(xì)胞因子中，起主要作用的是腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)和白介素-8(interleukin-8,IL-8)[15]。TNF-α是炎癥反應(yīng)過程中出現(xiàn)最早、最重要的炎性介質(zhì)，能激活中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，使血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，調(diào)節(jié)其他組織的代謝活性，并促使其他細(xì)胞因子的合成和釋放。IL-6能誘導(dǎo)B細(xì)胞分化和產(chǎn)生抗體，并誘導(dǎo)T細(xì)胞的增殖、分化，參與機體的免疫應(yīng)答，是炎性反應(yīng)的促發(fā)劑。IL-8能刺激中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的趨化，促進中性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放彈性蛋白酶，從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使微循環(huán)血流淤滯而形成HACE[16]。

緊密連接是血腦屏障中最為關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)。血腦屏障的“屏障”功能密切依賴于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞間各緊密連接蛋白分子的正常表達、修飾與組裝。生理狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接限制細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運，維持BBB的低通透性，避免血液中毒性物質(zhì)進入腦實質(zhì)內(nèi)，從而維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)獨特內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。緊密連接主要由跨膜蛋白claudins、ocdudin、tricelluim、間接粘附分子(junetional adhesion molecule,JAMs)、胞漿黏附蛋白(zonula occludens,Zos)和細(xì)胞骨架蛋白共同構(gòu)成。在急性低壓低氧環(huán)境下，血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白表達、分布異常，進而導(dǎo)致了BBB功能障礙。

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一組鋅原子依賴性內(nèi)肽酶，它選擇性地作用于多種細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)成分。低氧環(huán)境下發(fā)揮作用的主要是基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)，他們通過作用于BBB的緊密連接，改變BBB的滲透性而在HACE的產(chǎn)生過程中發(fā)揮重要作用。Julian等檢測了早期HACE腦水腫患者腦組織中MMP-9表達量，發(fā)現(xiàn)MMP-9表達明顯升高且和預(yù)后明顯相關(guān),由此推測腦出血后MMP-9的表達上調(diào)可能在出低壓低氧早期參與了對BBB的損傷,從而促進了血管源性HACE形成[17]。Jiang等通過免疫熒光也觀察到腦水腫后MMP-9表達量明顯升高，MMP-2表達量明顯下降，證明MMP-2和MMP-9二者均參與了腦水腫的形成過程[18]。最近許多實驗發(fā)現(xiàn)，MMP-9的作用位點可能是胞質(zhì)緊密粘連蛋白1(zonula occluden-1,ZO-1)，但是其促進血管源性HACE生成的具體機制尚不詳[19]。

三、HACE晚期發(fā)生細(xì)胞毒性HACE，并與血管源性HACE并存

1.細(xì)胞毒性HACE的病理改變：隨著血管源性HACE的發(fā)展，顱內(nèi)壓持續(xù)升高，腦組織缺氧、供能進一步下降，細(xì)胞源性HACE的表現(xiàn)逐漸凸顯，并多伴嚴(yán)重的AMS即腦水腫癥狀。在HACE晚期，血管源性HACE和細(xì)胞毒性HACE并存，但血管源性HACE仍然占據(jù)主導(dǎo)地位。病理觀察可現(xiàn)細(xì)胞包膜緊縮，胞質(zhì)疏松、電子密度降低，線粒體腫脹、嵴變短變少，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，核糖體脫失并呈空泡狀。

2.機械損傷和細(xì)胞毒性HACE的關(guān)系：循環(huán)終末由低氧誘發(fā)的機械損傷和能量代謝障礙是細(xì)胞毒性HACE主要發(fā)生機制。細(xì)胞毒性HACE使顱內(nèi)組織腫脹，體積增加，顱內(nèi)壓升高，不僅壓迫周圍小血管，使局部血液循環(huán)不足，而且機械性損傷毛細(xì)血管致局部供血不足加劇，出現(xiàn)灶性HACE。

3.離子泵和細(xì)胞毒性HACE的關(guān)系：嚴(yán)重缺氧會導(dǎo)致腦細(xì)胞能量代謝障礙，高能氧化磷酸化過程減弱，使細(xì)胞膜Na+,K+-ATP酶等離子泵轉(zhuǎn)運功能降低。一方面，局部胞外鉀離子(K+)蓄積，直接刺激血管擴張[10]；另一外面，內(nèi)皮鉀離子通過誘導(dǎo)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)介導(dǎo)的一氧化氮(nitric oxide,NO)的釋放[20]。NO起著信使分子的作用，它能自由穿過細(xì)胞膜，作用于血管平滑肌，使血管擴張，進一步加重了血管源性HACE[14]。另外，由于細(xì)胞內(nèi)鈉水潴留又可增強無氧酵解，乳酸產(chǎn)生增多，致腦血管擴張，血流量增加，最終引發(fā)腦毛細(xì)血管滲透壓增高，血漿內(nèi)的膠體物質(zhì)、離子、水分從細(xì)胞外移入細(xì)胞內(nèi)，出現(xiàn)腦細(xì)胞滲透性腫脹[21]。

4.星形膠質(zhì)細(xì)胞在HACE中：血管基膜外被大量星形膠質(zhì)細(xì)胞突起末端膨大的腳板所包繞。其胞膜上含有多種離子通道、水通道(如水通道蛋白4(aquaporin 4,AQP4)和氨基酸轉(zhuǎn)運體。當(dāng)細(xì)胞攝取大量離子和神經(jīng)遞質(zhì)后，胞內(nèi)滲透壓升高，水分伴隨進入胞內(nèi)，引發(fā)細(xì)胞體積的生理性一過性增大。參與HACE發(fā)生的離子通道主要有容積調(diào)控性離子通道(volume-regulated anion channels,VRACs)、氯離子(Chlorine,CL)、內(nèi)向整流鉀通道(inwardly rectifying potassium channel,Kir)4.1等。在低氧環(huán)境下，這些細(xì)胞膜上的離子通道交換障礙，最終使AQP4表達上升，水通道大量開放，細(xì)胞內(nèi)水鈉潴留，引發(fā)細(xì)胞毒性HACE[22]。同時，星形膠質(zhì)細(xì)胞大量變性壞死，星形膠質(zhì)細(xì)胞突起水腫膨大，基底膜緊密連接的結(jié)構(gòu)破壞，從而失去原有的屏障功能，加重了血管源性HACE。

四、HACE的病理改變的MRI觀察

MRI能夠準(zhǔn)確定位HACE的發(fā)生區(qū)域，判斷嚴(yán)重等級，并區(qū)分血管源性HACE和細(xì)胞毒性HACE，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于HACE的研究和臨床診斷中。大量的MRI觀察發(fā)現(xiàn)，HACE主要發(fā)生在大腦白質(zhì)區(qū)域，特別是胼胝體的壓部多見，因而胼胝體的壓部也被人們稱為HACE的“易損區(qū)”[4]。HACE死亡者尸檢觀察發(fā)現(xiàn)，除了明顯的白質(zhì)水腫外,一種環(huán)狀的微血栓同樣廣泛存在于腦血管中。進一步通過MRI觀察非致死性HACE患者中微血栓分布情況，發(fā)現(xiàn)這種微血栓主要見于胼胝體的壓部，這種損傷通?？梢猿掷m(xù)到HACE發(fā)生后的數(shù)月，這也反映了HACE的發(fā)展和治療是一個持續(xù)的過程，如何阻斷HACE發(fā)生后的繼發(fā)性損傷值得我們進一步研究[23]。有學(xué)者提出可能是胼胝體結(jié)構(gòu)小而短，其穿動脈缺乏腎上腺素的調(diào)節(jié)，因而對缺氧性血管舒張作用更加敏感,在低壓低氧時其自主調(diào)節(jié)功能紊亂，因而導(dǎo)致過度灌注而產(chǎn)生HACE，但其具體機制至今仍未完全明了。 MRI研究揭示，低壓低氧6 h后已經(jīng)開始發(fā)生輕微的HACE腦水腫,但此時并沒有AMS相關(guān)癥狀出現(xiàn)，從而提示HACE并非只是單純AMS的延續(xù)，而是具有其獨特的病理生理過程[10]。Hackett和Coauthors報道了9名HACE患者在腦水腫發(fā)生后16～132 h后腦部的MRI表現(xiàn)，其中7名患者腦內(nèi)的T2信號增強，尤其是白質(zhì)中胼胝體的壓部，而灰質(zhì)中卻沒有發(fā)現(xiàn)任何異常，推測HACE可能主要是血管源性引起的白質(zhì)水腫[1]。另外也有大量的實驗研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)重度AMS中在大腦灰質(zhì)中亦可檢測到輕度細(xì)胞毒性HACE存在，推測重度AMS的發(fā)生可能與灰質(zhì)的細(xì)胞毒性HACE有一定的相關(guān)性，因而推測在HACE發(fā)展的晚期不是單純的血管源性HACE，而是由細(xì)胞毒性和血管源性HACE共同構(gòu)成、相互促進的惡性循環(huán)。

五、總結(jié)與展望

綜上所述，HACE是急性高原病的晚期階段，其發(fā)病機制至今仍不完全清楚。血管源性和細(xì)胞毒性兩種不同類型的HACE通過不同的機制發(fā)生、發(fā)展。血管源性HACE在急進高原的早期開始發(fā)生，主要損傷區(qū)域在白質(zhì)；而細(xì)胞毒性HACE在疾病終末階段伴隨著嚴(yán)重AMS出現(xiàn)，主要損傷區(qū)域在灰質(zhì)；但兩者之間又相互關(guān)聯(lián)、共同加重疾病的進一步惡化。血管源性HACE主要通過機械損傷、供能不足而損傷神經(jīng)細(xì)胞，加速細(xì)胞毒性HACE的發(fā)展，細(xì)胞毒性腦水腫主要通過對神經(jīng)細(xì)胞的破壞，對血腦屏障的進一步損傷來加重血管源性HACE。能否通過切斷兩者之間的聯(lián)系通路，降低疾病的損害，值得研究者進一步探索。隨著國家對高原開發(fā)的進一步推進，加速探索HACE發(fā)病的具體機制，通過提高或者降低某些分子靶點作用的功能，達到降低HACE的發(fā)病率、減輕其損害程度的研究迫在眉睫。

1Wilson MH,Newman S,Imray CH. The cerebral effects of ascent to high altitudes [J]. Lancet Neurol,2009,8(2):175-191.

2Fiore DC,Hall S,Shoja P. Altitude illness:risk factors,prevention,presentation,and treatment [J]. Am Fam Physician,2010,82(9):1103-1110.

3Santantonio M,Chapplain JM,Tattevin P,et al. Prevalence of and risk factors for acute mountain sickness among a cohort of high-altitude travellers who received pre-travel counselling [J]. Travel Med Infect Dis,2014,12(5):534-540.

4Lawley JS,Oliver SJ,Mullins PG,et al. Investigation of whole-brain white matter identifies altered water mobility in the pathogenesis of high-altitude headache [J]. J Cereb Blood Flow Metab,2013,33(8):1286-1294.

5Luo Y,Yang X,Gao Y. Strategies for the prevention of acute mountain sickness and treatment for large groups making a rapid ascent in China [J]. Int J Cardiol,2013,169(2):97-100.

6Imray C,Wright A,Subudhi A,et al. Acute mountain sickness:pathophysiology,prevention,and treatment [J]. Prog Cardiovasc Dis,2010,52(6):467-484.

7Faulhaber M,Wille M,Gatterer H,et al. Resting arterial oxygen saturation and breathing frequency as predictors for acute mountain sickness development:a prospective cohort study [J]. Sleep Breath,2014,18(3):669-674.

8Hralova M,Angerova Y,Gueye T,et al. Long-term results of enriched environment and erythropoietin after hypobaric hypoxia in rats [J]. Physiol Res,2013,62(4):463-470.

9Bailey DM,Bartsch P,Knauth M,et al. Emerging concepts in acutemountain sickness and high-altitude cerebral edema:from the molecular to the morphological [J]. Cell Mol Life Sci,2009,66(22):3583-3594.

10Natah SS,Srinivasan S,Pittman Q,et al. Effects of acute hypoxia and hyperthermia on the permeability of the blood-brain barrier in adult rats [J]. J Appl Physiol,2009,107(4):1348-1356.

11Scaringi R,Piccoli M,Papini N,et al. NEU3 sialidase is activated under hypoxia and protects skeletal muscle cells from apoptosis through the activation of the epidermal growth factor receptor signaling pathway and the hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha [J]. J Biol Chem,2013,288(5):3153-3162.

12Sarkar A,Angeline M S,Anand K,et al. Naringenin and quercetin reverse the effect of hypobaric hypoxia and elicit neuroprotective response in the murine model [J]. Brain Res,2012,1481:59-70.

13Baitharu I,Jain V,Deep SN,et al. Withania somnifera root extract ameliorates hypobaric hypoxia induced memory impairment in rats [J]. J Ethnopharmacol,2013,145(2):431-441.

14Arya A,Sethy NK,Singh SK,et al. Cerium oxide nanoparticles protect rodent lungs from hypobaric hypoxia-induced oxidative stress and inflammation [J]. Int J Nanomedicine,2013,8:4507-4520.

15Xu CL,Sun R,Qiao XJ,et al. Protective effect of glutamine on intestinal injury and bacterial community in rats exposed to hypobaric hypoxia environment [J]. World J Gastroenterol,2014,20(16):4662-4674.

16Julian CG,Subudhi AW,Wilson MJ,et al. Acute mountain sickness,inflammation,and permeability:new insights from a blood biomarker study [J]. J Appl Physiol (1985),2011,111(2):392-399.

17Jiang S,Jin F,Li D,et al. Intermittent hypobaric hypoxia promotes atherosclerotic plaque instability in ApoE-deficient mice [J]. High Alt Med Biol,2013,14(2):175-180.

18Rathnasamy G,Sivakumar V,Foulds WS,et al. Vascular changes in the developing rat retina in response to hypoxia [J]. Exp Eye Res,2015,130:73-86.

19Singh M,Padhy G,Vats P,et al. Hypobaric hypoxia induced arginase expression limits nitric oxide availability and signaling in rodent heart [J]. Biochim Biophys Acta,2014,1840(6):1817-1824.

20Lisk C,Mccord J,Bose S,et al. Nrf2 activation:a potential strategy for the prevention of acute mountain sickness [J]. Free Radic Biol Med,2013,63:264-273.

21Chen SJ,Yang JF,Kong FP,et al. Overactivation of corticotropin-releasing factor receptor type 1 and aquaporin-4 by hypoxia induces cerebral edema [J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2014,111(36):13199-13204.

22Baneke A. What role does the blood brain barrier play in acute mountain sickness ? [J]. Travel Med Infect Dis,2010,8(4):257-262.

1671-2897(2016)15-381-04

國家自然科學(xué)基金資助項目(0670666)

李虎，碩士研究生，E-mail:418837376@qq.com

*通訊作者：鞏固，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，E-mail:gonggu68@163.com

R 739

A

2014-12-19；

2015-04-30)