2015年系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究新進展

牟　琳，張卓莉

(北京大學第一醫(yī)院風濕免疫科， 北京 100034)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(3)：276- 280

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是以多系統(tǒng)損傷和多種自身抗體陽性為主要特征的自身免疫性疾病，早期診斷與恰當?shù)闹委煼浅Ｖ匾?，尤其是近年來目標治療策略指導下的治療使得患者的預后得到了很大改善，但目前臨床上仍然有很多問題尚未解決。2015年有關SLE方面的研究有很多報道，本文就SLE的病因、臨床表現(xiàn)、治療及預后等方面的研究進展作一回顧和綜述。

病因及發(fā)病機制

SLE的發(fā)病目前仍不清楚，與遺傳、環(huán)境及雌激素等多種因素有關，其機制可能與患者體內致病性自身抗體、免疫復合物及T細胞和自然殺傷(natural killer，NK)細胞功能失調有關。2015年對該病發(fā)病機制有多方面的研究報道。

細胞因子失衡

細胞因子失衡是SLE發(fā)病的重要原因之一。一項研究對60例SLE患者、24例類風濕關節(jié)炎患者和24名健康人血漿細胞因子的水平進行了檢測，結果發(fā)現(xiàn)SLE患者血漿中細胞因子不平衡， 干擾素(interferon γ，IFN-γ)和轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)- 1水平降低，而白細胞介素(interleukin，IL)- 6和IL- 17表達增多，提示SLE患者中存在T細胞向Th17細胞的分化，外周血中Th17/Treg的失衡可能在SLE發(fā)展中(尤其是疾病活動期)起到重要作用[1]。

人自噬相關蛋白5基因變異

人自噬相關蛋白5(autophagy protein 5，ATG- 5)是對自噬體形成起關鍵作用的基因。近來，一些全基因組關聯(lián)研究認為ATG- 5或與之接近的一些常見變異型是與SLE相關的候選基因。盡管在SLE和其他自身免疫疾病中發(fā)現(xiàn)ATG- 5的過度表達，然而，在中國人群中尚未發(fā)現(xiàn)ATG- 5的變異型與SLE之間存在關聯(lián)。一項研究分析了中國狼瘡腎炎患者中ATG- 5的常見變異型和罕見變異型，結果發(fā)現(xiàn)：與健康對照組相比，SLE和狼瘡腎炎患者中出現(xiàn)ATG- 5罕見變異型的概率更高，提示在中國SLE患者中罕見ATG- 5變異型可能具有重要作用[2]。

循環(huán)濾泡輔助性T細胞增加

循環(huán)濾泡輔助性T(T follicular helper，Tfh)細胞是輔助性T細胞的一種，它在B細胞濾泡和生發(fā)中心產(chǎn)生及成熟，并通過輔助B細胞產(chǎn)生抗體在體液免疫中發(fā)揮作用。研究表明，SLE患者循環(huán)Tfh細胞比例增加。Tfh細胞與SLEDAI評分、血清IgG水平、抗雙鏈DNA抗體滴度正相關。研究發(fā)現(xiàn)，在自體T細胞存在的情況下，SLE患者體內分選出的B細胞比健康對照組的B細胞產(chǎn)生的IgG更多。Tfh細胞，即CD4+T細胞可進一步分為CXCR5+細胞和CXCR5-細胞。與CD4+CXCR5-T細胞相比，CD4+CXCR5+T細胞刺激B細胞生成IgG的作用更強。研究表明，SLE患者中循環(huán)Tfh細胞出現(xiàn)頻率增加與過多的B細胞及以CD40配體依賴方式產(chǎn)生的自身抗體有關[3]。因此SLE患者循環(huán)Tfh細胞增加，促使B細胞產(chǎn)生較多IgG，從而促進了SLE發(fā)生。

新靶點UBE2L3

UBE2L3是一種E2泛素結合酶，也稱為UbcH7。有研究通過分析與SLE相關的基因組學數(shù)據(jù)對單體型UBE3L3篩查，在多種自身免疫性疾病患者的B細胞和單核細胞中發(fā)現(xiàn)了過度表達的UBE2L3基因。在UBE2L3基因的啟動子區(qū)域，rs140490與其過度表達有最大的相關性。UBE2L3基因型與未激活B細胞和單核細胞中基礎核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)的激活相關，可以調節(jié)B細胞中NF-κB對CD40的敏感性及單核細胞對腫瘤壞死因子的敏感性[4]，使多種自身免疫性疾病易感性增加，因此UBE2L3可能成為SLE治療的新靶點。

臨床表現(xiàn)

神經(jīng)精神狼瘡

情感障礙是臨床常見又容易被忽視的精神神經(jīng)狼瘡表現(xiàn)。一項1 827例SLE患者參加的研究顯示，863例(47.2%)患者出現(xiàn)了1 627次神經(jīng)精神癥狀發(fā)作，232例(12.7%)患者出現(xiàn)了256次情感障礙，其中98次(38.3%)歸因于SLE。預計10年后情感障礙的累積發(fā)病率為17.7%，提示情感障礙是SLE患者第二常見的神經(jīng)精神事件。另外，情感障礙的危險與并存的神經(jīng)精神事件相關(P<0.01)，亞洲人群及使用免疫抑制劑治療的患者發(fā)生情感障礙的風險較低(P<0.005)。情感障礙對健康相關的生活質量具有不良影響。然而情感障礙與SLE疾病活動度、器官累及損傷以及自身抗體均無關。在伴有抑郁癥的232例患者中，168例(72.4%)應用了抗抑郁藥物，在232例情感障礙患者的256次情感障礙事件中，117例(50.4%)患者的126次(49.2%)情感障礙事件得以緩解[5]。因此對于伴有情感障礙的SLE患者，需同時應用針對SLE的治療及對癥(如抗抑郁)治療。

盡管橫斷性脊髓炎是SLE的一個少見并發(fā)癥，但是它可以作為SLE的首發(fā)癥狀或發(fā)生于患病10年后，而且最初神經(jīng)癥狀發(fā)作程度嚴重或者發(fā)生截癱的患者預后更差[6]。

SLE累及周圍神經(jīng)相對較少，研究發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)病變在活動期的SLE患者中更常見，IgG水平升高是SLE患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變的危險因素。此外，有研究發(fā)現(xiàn)年輕女性SLE患者在重癥肌無力發(fā)病的6～14個月后SLE發(fā)生進展，因此對伴有重癥肌無力的年輕女性SLE患者應嚴密監(jiān)測病情變化[7]。

神經(jīng)精神狼瘡的主要病理改變?yōu)槟X部的小血管病變，13%的患者累及大血管，僅6.5%的患者出現(xiàn)炎癥性損傷。近年來一些炎癥和免疫生物學標志物與影像學結果關系研究的結果提示，小血管疾病是精神神經(jīng)狼瘡患者磁共振異常時最常見的血管性損傷，接近半數(shù)患者可見腦室周圍白質高信號，通常在頂枕葉附近區(qū)域。這一磁共振改變與患者的認知功能障礙、低補體水平、狼瘡抗凝物陽性、抗磷脂抗體綜合征、腦血管疾病等有關[8]。

SLE終末期腎病患者死亡的風險因素

一項回顧性隊列研究分析了34例SLE終末期腎病和64例非SLE終末期腎病患者中抗磷脂抗體/狼瘡抗凝物與死亡率關系的研究表明：抗磷脂抗體/狼瘡抗凝物陽性的SLE終末期腎病患者比抗體陰性的患者死亡率更高[9]。

研究證實，狼瘡腎炎患者發(fā)生早發(fā)動脈硬化的風險增高，早期積極治療可以預防內皮功能的損傷。橈動脈血管超聲是一種評估內皮功能的有效方法，具有無創(chuàng)性和很好的可重復性[10]。

妊娠與SLE

妊娠期間SLE病情可能加重，出現(xiàn)SLE活動。由于試驗設計、入選患者的標準以及對SLE活動的定義不同，各項研究的結果也不相同。到目前為止，7項前瞻性臨床觀察中有3項顯示在妊娠期間每個月SLE的活動性可能會增加6%～13.6%，而其余4項研究則顯示SLE活動性沒有改變。最新的前瞻性研究證明，妊娠期間SLE的活動性增加20%～30%，35%～70%的患者出現(xiàn)SLE活動，但是中到重度活動的狼瘡患者僅占15%～30%。妊娠期間關節(jié)炎多處于穩(wěn)定狀態(tài)，但是腎臟、皮膚黏膜以及血液系統(tǒng)表現(xiàn)加重卻很常見，孕期SLE加重患者中有43%出現(xiàn)腎臟受累。1/3的患者SLE加重發(fā)生在產(chǎn)后8周內[11]。

PROMISSE研究是一項大型的多中心、回顧性隊列研究，共納入385例SLE患者，結果顯示，SLE患者中不良妊娠結局發(fā)生率為19%，不良妊娠結局的基線預測因素包括狼瘡抗凝物陽性、孕期需要應用降壓藥、醫(yī)師的總體評估大于1分、血小板計數(shù)減少；非西班牙裔白色人種發(fā)生妊娠不良結局的風險相對低；妊娠期間狼瘡活動較高、孕后期補體C3水平升高幅度較小也是發(fā)生不良妊娠結局的預測因素[12]。

治　　療

糖皮質激素和免疫抑制劑一直以來是SLE的主要治療手段。根據(jù)患者不同情況給予個體化的治療[13]。2015年一項研究證實環(huán)磷酰胺治療嚴重的神經(jīng)精神性狼瘡持續(xù)有效[14]。另外，在生物制劑及一些新的治療方法上2015年有較多進展。

生物制劑的研發(fā)是SLE治療中最熱也是最有希望的課題之一。貝利木單抗(抗B細胞活化因子BAFF單抗)和利妥昔單抗(抗CD20單抗)已經(jīng)獲批用于SLE治療。其他單克隆抗體的研究也取得了一定成果。研究證實，依帕珠單抗(抗CD22單抗)治療SLE的耐受性良好，且有效率明顯高于安慰劑組，目前針對該藥物有效性和安全性的多個大型Ⅲ期隨機對照試驗正在進行中，有望不久后進入臨床[15]。妥珠單抗是一種針對IL- 6受體的單克隆抗體，臨床觀察顯示它可以使半數(shù)以上SLE患者的SLEDAI評分和抗dsDNA抗體水平下降，可以改善患者的關節(jié)炎癥。但是該藥的不良反應讓人擔憂，約半數(shù)以上患者發(fā)生了感染，因此妥珠單抗治療SLE的有效性和安全性尚有待進一步評價[15]。

Rigerimod(lupuzor)是一種主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)-Ⅱ類分子相關多肽，它可以降低致病性T細胞對自身多肽的反應性，增強機體的免疫耐受。臨床試驗證明，Rigerimod具有良好的耐受性，可降低病情活動度、降低患者體內抗雙鏈DNA抗體的濃度[16]。目前針對該藥的臨床試驗仍在進行中。

Laquinimod最初應用于多發(fā)性硬化的治療中，在針對SLE患者的Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，Laquinimod聯(lián)合霉酚酸酯以及糖皮質激素可改善活動性狼瘡腎炎患者的腎功能，降低蛋白尿量，且不增加不良反應。目前該藥正在進一步研究中[15]。

阿貝莫斯鈉(Abetimus sodium)可通過交聯(lián)細胞表面的抗雙鏈DNA抗體受體使B細胞無作用或凋亡，在Ⅲ期臨床試驗中觀察到阿貝莫斯鈉可以持續(xù)且明顯地降低SLE患者血漿中抗雙鏈DNA的水平。然而另一項研究中又發(fā)現(xiàn)阿貝莫斯鈉無明顯療效[17]。

蛋白酶體抑制劑硼替佐米用于難治性狼瘡。一項12例患者參與的臨床研究顯示，硼替佐米可以減少SLE患者外周血和骨髓中漿細胞的數(shù)量并改善患者的臨床癥狀，抗dsDNA抗體滴度下降，疾病活動度得到明顯控制，在6個月的持續(xù)治療過程中病情處于穩(wěn)定狀態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)提示蛋白酶體抑制劑可以降低漿細胞的水平，降低難治性狼瘡患者體內IFN-γ的水平，因此可能成為難治性狼瘡的一個治療選擇，然而在上述臨床試驗中共出現(xiàn)19次輕重不等的不良反應，致使7例(58.33%)患者不得不中斷治療。因此其確切臨床價值仍需進一步研究證實[18]。

調節(jié)性T(Treg)細胞治療SLE。細胞數(shù)量和功能的缺陷與很多自身免疫病相關，進一步發(fā)現(xiàn)Treg細胞的減少和疾病的活動度具有更高相關性，因此通過改善Treg細胞的數(shù)量和功能來治療SLE成為可能。近來研究表明，移植后的再修飾(如脫乙?；头核鼗饔?可提高Foxp3的降解數(shù)量，從而導致Treg細胞介導的抑制功能受損[19]。DNA的甲基化影響Foxp3編碼的mRNA和蛋白的表達，因此可能影響Treg細胞的數(shù)量和功能。獲得充足的Treg細胞，然后進行過繼性移植提高Treg數(shù)量是多年來一直進行的研究。采用聯(lián)合抗CD3、CD28以及IL- 2的方法培養(yǎng)純化的CD4+CD25+Treg，在2周內使細胞數(shù)量擴增200倍；或采用高濃度的IL- 2使細胞在兩周內數(shù)量擴增3 500倍，后者培養(yǎng)的細胞具有更好的調節(jié)能力，但如何培養(yǎng)具有特異性抗原的細胞仍是難題。有研究表明，移植抗原表達特異度不高的CD4+CD25+細胞也能緩解腎小球腎炎，延長SLE模型大鼠的壽命?，F(xiàn)有研究證實，SLE患者自體Treg細胞的體外培養(yǎng)可逆轉其細胞的免疫缺陷。總之，通過T細胞治療SLE是一種可行的方法，但仍需要更多的臨床觀察[20]。

間充質細胞移植已經(jīng)應用于很多自身免疫性疾病的治療中，包括難治性狼瘡。SLE患者間充質細胞發(fā)生紊亂，其增殖速度較正常人明顯減慢。2015年報道的一項臨床觀察發(fā)現(xiàn)，間充質細胞移植不僅可以明顯改善SLE患者的臨床癥狀，包括疲勞、乏力、蛋白尿、腹水、關節(jié)痛等，且使抗dsDNA水平有所下降[20]。

預　　后

中國SLE患者總體生存率與之前發(fā)表的亞太地區(qū)的數(shù)據(jù)相似，前四位死亡原因分別是感染、腎臟受累、狼瘡腦病、心血管疾病，因感染和狼瘡腦病死亡的患者比例較高，而心血管疾病的比例較低。種族及治療的不同可能是死亡比例差異的原因[21]。

腎臟受累是任何種族SLE患者預后不良的因素。一項對191例狼瘡腎炎患者的回顧性研究，通過分析腎活檢確診為WHO分型Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，并于1973年至2008年隨訪至少5年的狼瘡腎炎患者資料，對5年緩解組患者和5年未緩解組患者的臨床資料進行對比。結果發(fā)現(xiàn)，在平均隨訪13.7年(SD=14.1年)期間，38%的患者獲得5年緩解，16.2%的患者緩解時間超過15年。在第5至15年間，每年疾病活動的發(fā)生率為7.9%，但在15年緩解后未發(fā)現(xiàn)疾病活動病例。本項研究發(fā)現(xiàn)Ⅳ型狼瘡腎炎是長期緩解率較低的唯一相關因素(P=0.03)，而年齡、性別、種族、血清學指標和治療均與長期緩解與否無關[22]。

綜上所述，2015年SLE的相關研究有很多進展。更多機制的研究提示細胞因子失衡、人ATG- 5基因變異及循環(huán)Tfh細胞增加均與SLE發(fā)病相關，E2泛素結合酶UBE2L3可能是SLE治療的新靶點。在生物制劑、新藥方面治療方面有了更多的結果，在細胞治療(包括T細胞、間充質細胞療法等)方面也有很多探索。SLE是臨床常見且危害嚴重的疾病，盡管在基礎與臨床研究方面有很大進展，目前仍有很多問題需要深入研究。

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