氫氣在皮瓣移植領(lǐng)域的研究進展

彭 敏， 廖 毅

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氫氣在皮瓣移植領(lǐng)域的研究進展

彭 敏， 廖 毅

氫氣； 缺血再灌注損傷； 皮瓣； 皮瓣移植； 皮瓣修復

在燒傷整形外科中，皮瓣常被用于修復由外傷、切除手術(shù)、先天畸形或腫瘤等引起的組織缺損[1-4]。皮瓣移植后能否存活的關(guān)鍵在于能否避免發(fā)生缺血再灌注損傷。由于氫氣能減輕移植皮瓣缺血再灌注損傷，故受到越來越廣泛的關(guān)注。筆者現(xiàn)對氫氣的性質(zhì)、氫氣在皮瓣缺血再灌注損傷中作用、氫氣的優(yōu)勢及有待解決問題進行概述。

1 氫氣性質(zhì)

1.1 氫氣物理性質(zhì) 常溫常壓下，氫氣是一種無色、無味、無毒和易燃的雙原子氣體分子。氫氣的物理性質(zhì)有以下6點：⑴密度小。自然界中分子量最小的氣體，標準狀況下(溫度0℃，壓強101.325 kPa)，1 L氫氣的質(zhì)量為0.089 g。⑵難液化。在1 atm(101.325 kPa)下，氫氣在-252.8℃液化成液氫，在-259.2℃時固化為固態(tài)氫。⑶滲透性強。氫氣分子量極小，這使氫氣在常溫下就可穿透橡皮和乳膠管，在高溫下可穿透鋼、鎳、鈀等金屬薄膜。⑷溶解度小。氫氣在水、乙醇、苯等一般液體中的溶解度較低。⑸比熱大、導熱性好。氫氣的比熱是氮氣的13.60倍，氫氣導熱率是空氣的7.00倍。⑹擴散速度快。氫的擴散速度是氦的1.41倍，氮氣的3.74倍。⑺傳音速度快。在標準狀態(tài)下，氫氣的傳音速度為1286 m/s，遠快于空氣的傳音速度。

1.2 氫氣化學性質(zhì) 氫氣是由兩個氫原子通過較強的共價鍵結(jié)合而成，常溫下其化學性質(zhì)相對穩(wěn)定。氫氣的化學性質(zhì)具有以下3點：⑴可燃性。將純凈的氫氣在空氣中點燃可發(fā)出淡藍色火焰。⑵還原性。氫氣除了能與氧發(fā)生化合反應(yīng)生成水外，也能還原其他一些金屬氧化物，如FeO、Fe2O3等。⑶氧化性。氫氣除了具有還原性外，也具有氧化性，當其與強還原性金屬發(fā)生反應(yīng)時，可以把金屬氧化成金屬離子。

1.3 氫氣生物學特性 以往大多數(shù)學者認為，氫氣為一種生理性惰性氣體，它不參與高等生物體內(nèi)的生理功能。近年來，越來越多的研究證明,氫氣具有抗氧化、抗炎、抗細胞凋亡[5-9]等作用，在生物醫(yī)學領(lǐng)域有很大的應(yīng)用前景。Ohta[5]研究表明，氫氣具有選擇性的抗氧化作用，它能選擇性的清除代謝過程中產(chǎn)生的有害羥自由基和過氧亞硝基陰離子，而對擁有生理功能、毒性較低的活性氧影響不大。Kajiya等[10]研究證實，氫氣具有抗炎作用，通過減少炎癥因子( IL-1β、IL-12、TNF-α)，顯著的抑制右旋糖酐硫酸酯鈉誘發(fā)的結(jié)腸炎癥反應(yīng)。Cai等[11]研究證明，氫氣具有抗細胞凋亡作用，通過減少天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶凋亡，來減輕大鼠缺血缺氧模型的組織損傷。

2 氫氣在皮瓣缺血再灌注損傷中的保護作用

缺血再灌注損傷是指缺血器官、組織重新恢復血流供應(yīng)后，進一步加重器官、組織功能代謝障礙及結(jié)構(gòu)破壞的現(xiàn)象。缺血再灌注損傷在臨床上經(jīng)常遇到, 如在心肺腦復蘇、器官移植、斷肢再植、溶栓療法、動脈搭橋術(shù)均可發(fā)生缺血再灌注損傷。缺血再灌注損傷發(fā)生機制比較復雜，尚未徹底闡明，目前認為自由基生成增多、細胞內(nèi)鈣超載及白細胞激活是其重要發(fā)病環(huán)節(jié)。氫氣作為一種選擇性的抗氧化劑，它能夠選擇性清除毒性強的活性氧，從而減輕缺血再灌注損傷。

近年來更多的研究表明，氫分子對大腦、心臟、肝臟、腎臟、小腸等器官的缺血再灌注損傷具有保護作用。Cai等[12]研究證實，富氫液具有抗炎、抗氧化作用，可有效減輕新生大鼠大腦缺血再灌注損傷。Hayashida等[13]研究發(fā)現(xiàn)，氫氣可以抑制心肌細胞氧化應(yīng)激，降低心肌梗死面積，對心臟的缺血再灌注損傷有保護作用。Sun等[14]研究表明，氫分子可以清除生物體內(nèi)有害的活性氧，對肝缺血再灌注或肝纖維化等急、慢性損傷具有保護作用。Shingu等[15]研究證實，富氫鹽水能夠明顯減輕腎臟組織的缺血水腫，對腎臟缺血再灌注損傷具有保護作用。Chen等[16]發(fā)現(xiàn)，富氫鹽水能夠明顯改善缺血再灌注所致的腸舒縮功能障礙，其原因可能與氫分子可以抑制細胞凋亡、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、減少中性粒細胞浸潤等有關(guān)。然而，關(guān)于氫氣在皮瓣缺血再灌注損傷的作用研究尚少。Zhao等[17]首次提出，富氫生理鹽水能夠減輕皮瓣缺血再灌注損傷，提高皮瓣的成活率，其機制與富氫鹽水的抗炎作用有關(guān)。肖一丁等[18]研究發(fā)現(xiàn)，氫氣分子和高壓氧預處理在減輕皮瓣的缺血再灌注損傷上有協(xié)同作用，具體體現(xiàn)在皮瓣的血流灌注量增加、細胞凋亡及炎癥反應(yīng)減輕等方面。覃仕瑞和馬雪梅[19]研究發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注氫處理組的大鼠皮瓣成活率明顯高于缺血再灌注損傷組，同時氫處理組的細胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、EPO、MDA)明顯低于缺血再灌注組，證實氫氣對皮瓣的缺血再灌注損傷具有保護作用。Liu等[20]研究證實，富氫生理鹽水具有抗細胞凋亡、抗炎作用，能夠提高皮瓣成活率，其抗細胞凋亡是通過降低pASK-1和pJNK水平，同時提高Bcl-2/Bax基因表達比例。周文珍等[21]研究再次證實，飲用富氫生理鹽水可以改善大鼠缺血再灌注皮瓣的微循環(huán)血流量，提高超比例隨意皮瓣的成活率。

3 氫氣應(yīng)用于皮瓣移植領(lǐng)域的優(yōu)勢及有待解決問題

3.1 氫氣的優(yōu)勢 ⑴選擇性抗氧化作用。氫氣能夠選擇性和毒性強的活性氧(·OH和ONOO-)反應(yīng)，而不影響具有重要生物學功能的ROS (如H2O2和O-)。⑵分子量小、擴散快。氫氣可穿透生物膜到達細胞器及細胞核，清除其他藥物難以到達部位的有害ROS。⑶安全、不良反應(yīng)少。正常機體每天會產(chǎn)生一定量的氫氣，氫氣在體內(nèi)與毒性強ROS反應(yīng)最終生成水。⑷資源豐富、廉價、易制取。氫氣的上述優(yōu)點為其應(yīng)用于臨床治療奠定了堅實的基礎(chǔ)。

3.2 有待解決的問題 ⑴作用機制問題。目前關(guān)于氫氣的研究多數(shù)還處于動物實驗階段，動物實驗雖然已經(jīng)證實氫氣有選擇性抗氧化作用，可以清除缺血再灌注損傷中的強毒性ROS，但具體的代謝途徑、作用靶點等都尚未闡明。⑵安全問題。由于氫氣具有易燃性，故富氫物質(zhì)的制備就需要較高的安全性，如以氫氣的形式干預處理實驗對象，只有當其體積分數(shù)<4%時才可保證安全性[6]。⑶有效濃度及給藥途徑問題。目前我們對氫氣的研究局限于動物模型(大鼠為主)，其在人體的給藥方式及不同個體的有效治療濃度尚不可知，有待大型的臨床實驗進一步明確。

氫氣作為一種新型的抗氧化、抗炎、抗細胞凋亡的醫(yī)用氣體，在治療皮瓣缺血再灌注損傷方面有著深遠的臨床意義。雖然目前國內(nèi)外關(guān)于氫氣對缺血再灌注損傷的研究很多，但關(guān)于氫氣在皮瓣缺血再灌注損傷的作用研究尚少，且多是作用于動物模型，作用機制也尚不完全明確，其臨床療效有待系統(tǒng)的臨床實驗進一步證實。隨著對其研究的不斷深入，氫氣可能為皮瓣缺血再灌注損傷的治療提供新的靶點。

[1] Colletti G, Tewfik K, Bardazzi A, et al. Regional flaps in head and neck reconstruction: a reappraisal[J]. J Oral Maxillofac Surg, 2015,73(3):571.

[2] 郭家妍, 孫 強, 郭 澍, 等. 眉周皮膚軟組織缺損的個性化美學修復[J]. 中國美容整形外科雜志, 2014,25(12):731-733.

[3] Koller J, Hintersteininger A, Brugger-Jentsch K. Modified subcutaneously pedicled flap[J]. J Dtsch Dermatol Ges, 2015,13(11):1200-1203.

[4] 程 琳, 胡金天, 劉 暾, 等. 應(yīng)用擴張的上臂皮瓣行燒傷后全耳郭再造[J]. 中國美容整形外科雜志, 2015,26(4):193-195.

[5] Ohta S. Molecular hydrogen is a novel antioxidant to efficiently reduce oxidative stress with potential for the improvement of mitochondrial diseases[J]. Biochim Biophys Acta, 2012,1820(5):586-594.

[6] Xie K, Yu Y, Pei Y, et al. Protective effects of hydrogen gas on murine polymicrobial sepsis via reducing oxidative stress and HMGB1 release[J]. Shock, 2010,34(1):90-97.

[7] Ji X, Liu W, Xie K, et al. Beneficial effects of hydrogen gas in a rat model of traumatic brain injury via reducing oxidative stress[J]. Brain Res, 2010,1354:196-205.

[8] Fukuda K, Asoh S, Ishikawa M, et al. Inhalation of hydrogen gas suppresses hepatic injury caused by ischemia/reperfusion through reducing oxidativestress[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2007,361(3):670-674.

[9] Nagata K, Nakashima-Kamimura N, Mikami T, et al. Consumption of molecular hydrogen prevents the stress-induced impairments in hippocampus-dependent learning tasks during chronic physical restraint in mice[J]. Neuropsychopharmacology, 2009,34(2):501-508.

[10] Kajiya M, Silva MJ, Sato K, et al. Hydrogen mediates suppression of colon inflammation induced by dextran sodium sulfate[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2009,386(1):11-15.

[11] Cai J, Kang Z, Liu WW, et al. Hydrogen therapy reduces apoptosis in neonatal hypoxia-ischemia rat model[J]. Neurosci Lett, 2008,441(2):167-172.

[12] Cai J, Kang Z, Liu K, et al. Neuroprotective effects of hydrogen saline in neonatal hypoxia-ischemia rat model[J]. Brain Res, 2009,1256:129-137.

[13] Hayashida K, Sano M, Ohsawa I, et al. Inhalation of hydrogen gas reduces infarct size in the rat model of myocardial ischemia-reperfusion injury[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2008,373(1):30-35.

[14] Sun H, Chen L, Zhou W, et al. The protective role of hydrogen-rich saline in experimental liver injury in mice[J]. J Hepatol, 2011,54(3):471-480.

[15] Shingu C, Koga H, Hagiwara S, et al. Hydrogen-rich saline solution attenuates renal ischemia-reperfusion injury[J]. J Anesth, 2010,24(4):569-574.

[16] Chen H, Sun YP, Hu PF, et al. The effects of hydrogen rich saline on the contractile and structural changes of intestine induced by ischemia-reperfusion in rats[J]. J Surg Res, 2011,167(2):316-322.

[17] Zhao L, Wang YB, Qin SR, et al. Protective effect of hydrogen-rich saline on ischemia/reperfusion injury in rat skin flap[J]. J Zhejiang Univ Sci B, 2013,14(5):382-391.

[18] 肖一丁, 王曉軍, 王友彬. 高壓氧預處理與富氫生理鹽水治療對皮瓣缺血再灌注損傷影響的研究[D]. 北京協(xié)和醫(yī)學院, 2013.

[19] 覃仕瑞, 馬雪梅. 氫在大鼠皮瓣缺血再灌注損傷模型中保護作用的探究[D]. 北京工業(yè)大學, 2012.

[20] Liu YQ, Liu YF, Ma XM, et al. Hydrogen-rich saline attenuates skin ischemia/reperfusion induced apoptosis via regulating Bax/Bcl-2 ratio and ASK-1/JNK pathway[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2015,68(7):e147-e156.

[21] 周文珍, 馮 崴, 黃正根, 等. 富氫水對大鼠超比例隨意皮瓣存活的影響[J]. 創(chuàng)傷與急危重病醫(yī)學, 2015,3(2):91-94.

646000 四川 瀘州，西南醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 燒傷整形外科 第一作者：彭 敏(1988-)，男，四川遂寧人，住院醫(yī)師，碩士. 通信作者：廖 毅，646000，西南醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 燒傷整形外科，電子信箱：zhandly928@163.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.03.016

2015-11-28)