提高自體脂肪顆粒移植成活率的研究進(jìn)展

陳 強(qiáng)， 呂長(zhǎng)勝， 王克明， 馬繼光

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綜 述

提高自體脂肪顆粒移植成活率的研究進(jìn)展

陳 強(qiáng)， 呂長(zhǎng)勝， 王克明， 馬繼光

自體脂肪; 脂肪移植； 脂肪顆粒； 輔助技術(shù)

自體脂肪顆粒移植不僅可用于糾正雙側(cè)面部發(fā)育不對(duì)稱、創(chuàng)傷后遺留的軟組織缺損畸形、萎縮性瘢痕等整形外科手術(shù)，還可用于填充面部凹陷、隆鼻、隆頦、隆乳、豐臀等美容外科手術(shù)，具有取材方便、操作簡(jiǎn)單、微創(chuàng)、無(wú)組織排異等優(yōu)點(diǎn)，不僅可以起到軟組織填充的效果，還可以改善皮膚的色澤、質(zhì)地[1]。近年來(lái)，自體脂肪顆粒移植的臨床應(yīng)用日益廣泛，越來(lái)越受到愛(ài)美者的青睞。然而，脂肪移植后成活率較低，存在30%～60%的吸收率，如何提高移植脂肪組織的成活率及成活質(zhì)量，是目前國(guó)內(nèi)外脂肪移植研究亟待解決的關(guān)鍵性問(wèn)題。眾多國(guó)內(nèi)外學(xué)者在脂肪顆粒移植的各個(gè)環(huán)節(jié)做了諸多研究和報(bào)道，現(xiàn)就有關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。

1 脂肪顆粒的供區(qū)

臨床中，脂肪的獲取部位多源于臀部、下腹部、大腿內(nèi)外側(cè)。2004年，RJ Rohrich等通過(guò)對(duì)身體4個(gè)部位的脂肪應(yīng)用體外比色法檢測(cè)細(xì)胞增殖的數(shù)量來(lái)分析細(xì)胞活力，發(fā)現(xiàn)腹部、大腿、軀干和膝關(guān)節(jié)的脂肪細(xì)胞活性相同。國(guó)內(nèi)部分學(xué)者認(rèn)為，從大腿外側(cè)區(qū)域獲得的脂肪顆粒均勻、致密、纖維條索少，純度高，是首選的脂肪移植供區(qū)。Li等[2]從6例女性的5個(gè)不同部位(側(cè)腹部、上腹部、下腹部、大腿內(nèi)側(cè)、大腿外側(cè))抽吸脂肪，均勻注射到裸鼠皮下，12周后取出移植脂肪，發(fā)現(xiàn)移植脂肪的體積、重量及病理學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)顯著差異，不存在最理想的脂肪供區(qū)，并且認(rèn)為臨床醫(yī)師應(yīng)該根據(jù)獲取脂肪的方便性、安全性結(jié)合患者的訴求綜合評(píng)價(jià)選擇脂肪供區(qū)。Kouidhi等[3]發(fā)現(xiàn)，頦部及膝部的脂肪具有不同的基因編碼，其胚胎起源不同，兩處的來(lái)源脂肪干細(xì)胞(adipose derived stem cells， ADSCs)擁有不同的表型，頦部的ADSCs擁有向棕色脂肪分化的潛能，而膝部的ADSCs擁有向白色脂肪分化的潛能。這些結(jié)果提示，不同部位來(lái)源的脂肪細(xì)胞具有不同的特性，脂肪供區(qū)對(duì)于提高脂肪成活率是一個(gè)重要的因素。

2 脂肪顆粒的提取

取脂過(guò)程對(duì)脂肪細(xì)胞的損傷程度是決定脂肪細(xì)胞遠(yuǎn)期是否成活的重要因素之一。目前獲取脂肪的方法主要有吸脂機(jī)抽吸法和注射器抽吸法，更多的學(xué)者傾向于選擇負(fù)壓較小的注射器抽吸法。Coleman技術(shù)是國(guó)際上認(rèn)可的自體脂肪移植技術(shù)，通過(guò)直徑2 mm的頓頭吸脂管連接一個(gè)10 ml的注射器抽吸脂肪。Pu[4]認(rèn)為，注射器負(fù)壓抽脂所得的脂肪細(xì)胞活性及其功能比傳統(tǒng)抽脂更佳，應(yīng)該作為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的抽脂方式。2005年，雷華和李青峰提出使用葡萄糖轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)來(lái)檢測(cè)脂肪顆?；钚裕?0 ml注射器(26～40 mmHg)、吸脂機(jī)(70～80 kPa)分別連接相同的吸管抽取脂肪顆粒進(jìn)行葡萄糖轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)及病理切片檢查，結(jié)果顯示兩種方法獲取的脂肪顆粒的葡萄糖轉(zhuǎn)移量差異不顯著，病理切片完整細(xì)胞數(shù)差異也不顯著，認(rèn)為注射器負(fù)壓和吸引器常用負(fù)壓對(duì)脂肪顆粒活性的影響無(wú)差異，在脂肪移植術(shù)中，可用負(fù)壓吸脂機(jī)獲取脂肪，這樣可以縮短手術(shù)時(shí)間，提高手術(shù)效率。

3 脂肪顆粒的純化

目前應(yīng)用較多的純化方法有靜置法、過(guò)濾法、離心法。術(shù)中要對(duì)獲取的脂肪顆粒進(jìn)行純化，去除其中游離脂肪內(nèi)混雜的血液、腫脹液、脂肪碎片和纖維條索，以保證移植脂肪的純度。Zhu等[5]認(rèn)為在一個(gè)密閉的系統(tǒng)裝置里清洗過(guò)濾脂肪比靜置法和離心法所純化的脂肪成活率更高，污染更少。離心法爭(zhēng)議最多，反對(duì)者認(rèn)為過(guò)快的離心速度反而會(huì)破壞脂肪細(xì)胞和脂肪干細(xì)胞的完整性。Xie等[6]通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)檢測(cè)出經(jīng)過(guò)離心處理后的脂肪移植物要比未離心的活性明顯降低，并且隨著離心速度的增大移植物的活性呈現(xiàn)線性下降。Asilian等[7]分別采用“3400 r/min,1 min”及過(guò)濾鹽水洗滌法純化兩組脂肪，結(jié)果顯示兩組脂肪成活率無(wú)顯著性差異。而Condé-Green等[8]比較了靜置法和離心法，發(fā)現(xiàn)前者存活細(xì)胞數(shù)目較多，但含有大量血細(xì)胞，且干細(xì)胞數(shù)目較少；離心組能很好地將血液殘留物分離，干細(xì)胞比例較高。抽吸出來(lái)未經(jīng)處理的脂肪其雜質(zhì)和存活的脂肪細(xì)胞數(shù)量最多；抽吸的脂肪經(jīng)離心后其雜質(zhì)含量最少，存活的脂肪細(xì)胞數(shù)量也較少。因此，移植脂肪應(yīng)該用生理鹽水輕柔地洗滌，或者輔以離心法去除雜質(zhì)，但離心速度不應(yīng)該超過(guò)1000 r/min(400 g)，以保護(hù)移植物[9]。離心后所得高密度脂肪比低密度脂肪更易存活[10]。3000 r/min(1200 g)是一個(gè)最佳的離心力，超過(guò)此離心力會(huì)導(dǎo)致較多的細(xì)胞受損[11]。Kim等[12]推薦“3000 r/min，3 min”為最佳離心參數(shù)，與Coleman技術(shù)應(yīng)用的參數(shù)一致，但Xie等[13]提出的“3L3M”技術(shù)應(yīng)用的是“1000 r/min，2 min”。

4 脂肪顆粒的注射

移植后的脂肪組織將處于嚴(yán)重的缺血缺氧狀態(tài)，在移植物和宿主建立充足的血供之前，脂肪組織只能依靠周圍組織液的浸潤(rùn)和滲透來(lái)維持營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，供應(yīng)的距離一般是150～200 μm，而宿主的新生血管長(zhǎng)入移植物一般是在移植后5 d，并且只能侵入移植物的周邊部位[14]。因此，豐富的血供是移植脂肪成活的最重要的關(guān)鍵因素之一。面部的血運(yùn)豐富，相對(duì)于其他部位作為脂肪移植受區(qū)，可為脂肪細(xì)胞存活提供較好的受床，面部的脂肪移植量相對(duì)較少，也有利于脂肪的血管化和成活[15-16]。關(guān)于面部脂肪注射填充的層次，顳部選擇在皮下層、骨膜淺層、顳肌淺層呈扇形注射；額部選擇額肌與骨膜間層次和皮下與額肌間層次；眶外緣選擇皮下與眼輪匝肌間層次，并注意保護(hù)外眥部凹陷的立體感，在凹陷區(qū)的外側(cè)進(jìn)行填充；鼻唇溝部位選擇皮下淺層與SMAS層之間注射[17]。另外，在脂肪組織缺乏的部位，脂肪組織移植后不易存活，可能的原因是缺乏成熟的脂肪細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)移植脂肪細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用[18]。Xie等[19]采用“3Ls和3Ms”技術(shù)，即應(yīng)用三低(低壓抽吸、低速離心、低容量注射)三多(多隧道、多平面、多點(diǎn)注射)技術(shù)對(duì)83例顳部、頰部、眼周、面部老化或臉形不對(duì)稱的患者行自體脂肪注射，經(jīng)過(guò)脂肪移植后面部輪廓都有明顯改善，超過(guò)了73.5%的患者被評(píng)估為滿意，其中12.0%～21.7%的患者最為滿意，只有少于4.8%的患者不滿意。脂肪注射操作時(shí)，脂肪應(yīng)被注射呈扇形線狀小粒，避免注射成較大的團(tuán)塊狀。這種技術(shù)可以使脂肪均勻分散在組織內(nèi)，不僅可以盡可能多地保證脂肪的成活率，更重要的是使不能存活的脂肪獲得充分的吸收，避免出現(xiàn)硬塊、脂肪液化和鈣化等并發(fā)癥[20]。每個(gè)隧道注射量不超過(guò)3.0 ml，每次穿刺避免路線重復(fù)，防止脂肪細(xì)胞堆積成團(tuán)，減少硬結(jié)的發(fā)生。關(guān)于注射脂肪的管徑大小，一般用較細(xì)的針頭進(jìn)行抽吸，用較粗的針頭注射。2005年，李發(fā)成等將獲取的脂肪經(jīng)20 ml注射器(乳頭內(nèi)徑2.0 mm)、16號(hào)針頭(內(nèi)徑1.5 mm)、12號(hào)針頭(內(nèi)徑1.1 mm)分別等量注射于培養(yǎng)皿中，同時(shí)進(jìn)行葡萄糖轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示注射的脂肪顆?；钚砸来谓档停矣酗@著性質(zhì)差異。針管越細(xì)，脂肪顆粒的活性越低。

5 脂肪顆粒移植的輔助技術(shù)

細(xì)胞輔助脂肪移植技術(shù)(cell-assisted lipotransfer， CAL):無(wú)論是大塊脂肪組織移植還是脂肪細(xì)胞移植，老化的脂肪細(xì)胞會(huì)因缺乏再生能力而逐漸被吸收[21]。因此，提高顆粒脂肪成活率的關(guān)鍵是加速移植體的血管重建和促進(jìn)前脂肪細(xì)胞的分化[22]。CAL就是將新抽取脂肪組織分成兩部分(1∶1)，1份用膠原酶消化法提取血管基質(zhì)片段細(xì)胞(stromal vasvular fraction, SVF)，SVF是由37%血液來(lái)源的細(xì)胞、35%ADSCs、15%內(nèi)皮細(xì)胞及其他細(xì)胞組成。另一份抽取的脂肪作為生物支架，將包含有ADSCs的新鮮分離SVF加入到抽取的脂肪中進(jìn)行混合移植，通過(guò)補(bǔ)充SVF增加ADSCs數(shù)量，提高ADSCs/脂肪細(xì)胞比例。CAL技術(shù)的關(guān)鍵點(diǎn)在于移植脂肪組織中加入ADSCs等有活性的成分，以利于移植組織血管化，達(dá)到提高脂肪移植成活率的作用。Yoshimura等[23]通過(guò)對(duì)傳統(tǒng)ADSCs功能的總結(jié)與相關(guān)實(shí)驗(yàn)的概括認(rèn)為，ADSCs在CAL中可能主要通過(guò)以下4個(gè)方面發(fā)揮作用：⑴可以分化成脂肪細(xì)胞并在脂肪組織中起到再生的作用；⑵可以分化成內(nèi)皮細(xì)胞和血管壁細(xì)胞等多種血管組成成分，促進(jìn)血管再生，提高移植脂肪的成活率；⑶可以在缺氧和其他條件下釋放血管生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)移植脂肪周圍的組織血管發(fā)生；⑷作為新生脂肪組織中的原始ADSCs，在脂肪組織凋亡時(shí)進(jìn)行替代。

CAL技術(shù)已成功應(yīng)用于隆乳、隆臀、面部脂肪萎縮的治療等方面，與傳統(tǒng)的單純自體脂肪顆粒移植相比，其術(shù)后效果有明顯的提高[24-25]。2013年，Kolle等[26]在《Lancet》發(fā)表了世界第1例關(guān)于CAL的人體單中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)，來(lái)源于腹部添加ADSCs的脂肪組和單純脂肪組注射至受試者雙上臂后部，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植后3個(gè)月，ADSCs組剩余脂肪容量為80.9%，而單純脂肪組為16.3%。切除兩組移植的脂肪組織后發(fā)現(xiàn)，ADSCs組在ADSCs含量、新形成的連接組織方面均高于對(duì)照組，而意外的是血管密度低于對(duì)照組，這一結(jié)論與其他實(shí)驗(yàn)有較大出入，作者認(rèn)為部分的原因是由于操作及實(shí)驗(yàn)條件的差別。盡管如此，這一級(jí)別較高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為下一步的臨床應(yīng)用提供了非常有價(jià)值的依據(jù)。關(guān)于CAL的臨床應(yīng)用，目前最大的問(wèn)題之一是缺乏標(biāo)準(zhǔn)化研究，許多研究無(wú)法提取純的ADSCs，而用ADSCs與脂肪組織的混合液替代。我們需要將純ADSCs的移植效果和混合液進(jìn)行比較，以此來(lái)說(shuō)明問(wèn)題[27]。有學(xué)者認(rèn)為，考慮到干細(xì)胞的無(wú)限增殖潛力，ADSCs有增加惡性腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[28]。盡管關(guān)于ADSCs在自體脂肪移植治療的安全性和有效性尚存在爭(zhēng)議，相信正在進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)研究在不久的將來(lái)能夠說(shuō)明這些問(wèn)題。

富血小板血漿(platelet-rich plasma, PRP)是一種經(jīng)由自體全血離心處理后，得到的富含高濃度血小板源性生長(zhǎng)因子的血漿，如PDGF、TGF-b1、VEGF、EGF，能夠明顯改善移植物的血管化程度，降低纖維化比率，減少囊腫和空泡形成，促進(jìn)脂肪移植的存活，減少移植后脂肪組織的壞死，為提高脂肪移植存活提供了一種新方法。在各種原因?qū)е氯睋p乳房的重建過(guò)程中分別輔以SVF和PRP進(jìn)行游離脂肪移植，1年后的體積保持率可達(dá)到63%和69%，而對(duì)照組單純脂肪移植僅為39%[29]。然而，也有學(xué)者報(bào)報(bào)道，添加PRP的脂肪移植效果并不優(yōu)于單純使用Coleman技術(shù)移植，不應(yīng)被推薦[30]。PRP用于自體脂肪移植仍存在不足和局限性，缺乏大量臨床對(duì)照研究觀察其效果[31]。2001年，J Choukroun等提取制備了富血小板纖維蛋白(platelet-rich fibrin, PRF),它是通過(guò)自體外周血1次離心獲得的富含白細(xì)胞和血小板纖維蛋白的生物材料。作為新一代的血小板濃縮劑，PRF與第1代的PRP相比，具有更多的優(yōu)勢(shì)，其制備簡(jiǎn)單便捷，成本低廉，無(wú)須添加任何外源性的生物制劑，完全源于自體組織，避免了免疫排斥反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)的可能[32-33]。PRF以其富含具有調(diào)節(jié)組織修復(fù)能力的血小板及其活化后釋放的多種細(xì)胞因子的特點(diǎn)，可有效地促進(jìn)移植脂肪血管化，延緩或抑制移植脂肪細(xì)胞的凋亡，達(dá)到提高移植脂肪成活率的目的。Sclafani和Saman[34]認(rèn)為，PRF比PRP更適合用于面部美容手術(shù)，因?yàn)镻RF比PRP作用更穩(wěn)定和持久，一旦聚合形成硬度如人類完整皮膚一般，其支架結(jié)構(gòu)能夠抵抗生理壓力，使植入部位更精確，留存更長(zhǎng)久。

生長(zhǎng)因子和瘦素：許多學(xué)者認(rèn)為移植脂肪顆粒時(shí)適當(dāng)加入生長(zhǎng)因子，可以提高顆粒脂肪移植的成活率，目前，對(duì)生長(zhǎng)因子研究較多的是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因(vascular endothelial growth factor, VEGF)，VEGF可以促進(jìn)血管的增殖分化。瘦素是一種由脂肪組織分泌的物質(zhì)，瘦素對(duì)顆粒脂肪移植的活性有促進(jìn)作用，其機(jī)制是通過(guò)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的瘦素受體，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，加快局部血管增生、增加局部血供，從而促進(jìn)顆粒脂肪存活。此外，文獻(xiàn)報(bào)道的具有促進(jìn)脂肪移植存活的物質(zhì)還有血管生成素1、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素8、腎上腺素及異丙腎上腺素、前列腺素類藥物。國(guó)內(nèi)外的研究都表明，生長(zhǎng)因子及瘦素的應(yīng)用有利于脂肪組織的生長(zhǎng)，但該方面國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用病例較少，是否存在潛在風(fēng)險(xiǎn)和具有明確的臨床效果還有待進(jìn)一步觀察。

隨著對(duì)脂肪移植后存活機(jī)制、脂肪移植關(guān)鍵環(huán)節(jié)及輔助技術(shù)的研究不斷深入，自體脂肪移植后的脂肪成活率已經(jīng)取得了顯著提高，其臨床應(yīng)用范圍也在逐漸擴(kuò)大，臨床效果得到了一致的肯定。但脂肪移植技術(shù)目前還存在兩個(gè)頗具爭(zhēng)議的問(wèn)題，一是移植過(guò)程中在脂肪獲取、處理、注射和儲(chǔ)存方面缺乏一套規(guī)范化的流程和金標(biāo)準(zhǔn)；另一方面脂肪細(xì)胞移植后究竟存活了多少，是以何種形式存活的仍不明確[35]。相信隨著更大規(guī)模的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究和臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷探索，這些問(wèn)題能夠有一個(gè)更為明確的闡述。

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100144 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院整形外科醫(yī)院 整形十七科 第一作者：陳 強(qiáng)(1989-)，男，山東人，碩士研究生. 通信作者：馬繼光，100144，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院整形外科醫(yī)院 整形十七科，電子信箱：majiguang678@sohu.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.03.006

2015-11-28)