動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血急性期高血糖對(duì)患者一年死亡的影響

侯宗剛，陶曉剛，田潤(rùn)發(fā)，邊立衡

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）占所有卒中的5%，病死率高[1-4]。該病的臨床結(jié)局很大程度上取決于最初出血的嚴(yán)重程度、動(dòng)脈瘤閉塞術(shù)、急性期并發(fā)癥及合并癥[4-6]。急性卒中后下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，外周血中兒茶酚胺類物質(zhì)增加，導(dǎo)致血糖升高[7]，影響動(dòng)脈重構(gòu)[8]，增加aSAH患者不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)[4，9-14]，已有研究表明aSAH患者入院高血糖與短期預(yù)后不良有關(guān)[4，15]。然而，目前尚不明確血糖水平對(duì)非糖尿病的aSAH患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。此外，急性期血糖變化趨勢(shì)與臨床結(jié)局的關(guān)系尚不明確。本研究主要目的是針對(duì)非糖尿病的aSAH患者，分析其入院時(shí)空腹血糖水平以及血糖變化是否可預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)選取2007年8月-2011年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心就診，發(fā)病72 h內(nèi)非糖尿病的成年aSAH患者。頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）診斷蛛網(wǎng)膜下腔出血，所有患者接受全腦血管造影明確責(zé)任動(dòng)脈瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡小于18歲；②非動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血；③患者發(fā)病時(shí)間不明確或從癥狀出現(xiàn)到入院超過(guò)72 h；④發(fā)病14 d內(nèi)死亡者；⑤罹患糖尿病患者；⑥有嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官合并癥的患者。所有患者或其代理人知情同意。

本研究中aSAH的定義依據(jù)為國(guó)際疾病分類-10（International Classification of Diseases-10，ICD-10）[16]；罹患糖尿病定義為：明確糖尿病病史、使用降糖藥物或出院時(shí)帶降口服糖藥物或胰島素[17]。

1.2 基線、臨床數(shù)據(jù)收集 收集患者的臨床基線信息，包括一般資料，即性別、年齡、身高、體重、既往病史、吸煙史、飲酒史、既往服用藥物情況（降壓藥物、抗血小板聚集藥物、抗凝藥物）、影像學(xué)特點(diǎn)、是否手術(shù)治療等。既往病史包括高血壓（高血壓病史或口服降壓藥物），脂代謝紊亂（脂代謝紊亂病史或使用調(diào)脂藥物），冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史[18]；吸煙史主要指目前或既往吸煙，飲酒史指中重度飲酒（每天大于等于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)量）。計(jì)算患者體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。評(píng)價(jià)患者到院時(shí)神經(jīng)功能狀態(tài)，包括Hunt-Hess分級(jí)和格拉斯哥昏迷評(píng)分（Glasgow Coma Scale，GCS）。

1.3 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)收集 血糖及血脂測(cè)定方法：患者入院后空腹至少8 h（過(guò)夜）后清晨抽取靜脈血6 ml，送至天壇醫(yī)院檢驗(yàn)科，室溫靜置，凝集后3500 r/min離心10 min，血清樣品在2 h內(nèi)分離出血清，3 h內(nèi)采用己糖激酶法分析完畢。發(fā)病14 d清晨再次以同樣的方法抽取靜脈并測(cè)定血糖水平。血糖變化定義為發(fā)病14 d空腹血糖減入院時(shí)空腹血糖，該值可正可負(fù)，也可為零。血脂采用患者入院后第二日清晨采集靜脈血，由檢驗(yàn)科進(jìn)行測(cè)定。

1.4 主要影像學(xué)資料收集 發(fā)病當(dāng)天完成顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）檢查，2名影像科醫(yī)師對(duì)患者的頭CT進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)，獨(dú)立進(jìn)行Fisher分級(jí)的評(píng)價(jià)，若存在爭(zhēng)議，則由上級(jí)醫(yī)師復(fù)讀后決定。

應(yīng)用三維全腦血管造影術(shù)明確責(zé)任動(dòng)脈瘤，由2名影像學(xué)醫(yī)生單獨(dú)閱片，采用背靠背盲法判斷動(dòng)脈瘤位置及大小。前循環(huán)動(dòng)脈瘤指位于前交通動(dòng)脈、后交通動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈及大腦前動(dòng)脈的動(dòng)脈瘤；后循環(huán)動(dòng)脈瘤指位于椎-基底動(dòng)脈的動(dòng)脈瘤。

1.5 臨床預(yù)后數(shù)據(jù)采集 在aSAH后1年對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪。隨訪由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的天壇醫(yī)院專業(yè)隨訪人員完成，對(duì)患者臨床狀態(tài)使用盲法評(píng)價(jià)并填寫(xiě)標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)采集表進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集。生存及功能預(yù)后評(píng)價(jià)采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS），其中0～2分為預(yù)后良好，3～5分為生活依賴，6分為死亡[19]。死亡病例（全因死亡）及死亡日期根據(jù)患者的死亡證確定，或聯(lián)系死亡之前的治療醫(yī)院確定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)處理使用SAS for Windows軟件處理系統(tǒng)，Version 9.2（SAS Institute Inc，Cary，NC）。對(duì)于連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)性分析，符合正態(tài)分布的變量采用，不符合正態(tài)分布的變量，采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，分級(jí)變量采用百分比。正態(tài)分布的連續(xù)變量用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布定量資料采用Wilcoxon 2-sample檢驗(yàn)，使用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)（Fisher精確概率），P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

單因素Logistic回歸分析用以確定與患者1年死亡率相關(guān)的變量，P值小于0.10的數(shù)據(jù)進(jìn)行Cox回歸分析。影響血糖值變化的變量也納入回歸模型進(jìn)行分析。Cox生存比例回歸分析用以分析人口學(xué)信息或臨床信息變量與1年死亡的關(guān)系。進(jìn)入Cox歸回方程的統(tǒng)計(jì)量都給出未調(diào)整以及調(diào)整后的危險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）以及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。使用Cox回歸分析畫(huà)出血糖增加和血糖未增加組患者的累積生存曲線，并進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征 研究期間共收治401例自發(fā)性aSAH患者，其中242例患者符合入排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入研究，239例患者完成1年隨訪?；颊吣挲g20～82歲，平均（52.6±11.5）歲。女性患者為123例（51.5%），男性為116例（48.5%）。Hunt-Hess分級(jí)0～2級(jí)的患者為189例（79.8%），214例患者（89.5%）格拉斯哥昏迷量表評(píng)分較好（15～13分）。Fisher 2級(jí)、3級(jí)及4級(jí)患者的比例分別為46.6%（111例）、26.9%（64例）及26.5%（63例），F(xiàn)isher 1級(jí)的患者例數(shù)為0。102例（42.9%）患者既往高血壓病史，10例（4.2%）患者既往高脂血癥病史。所有入選患者均有全腦血管造影證實(shí)責(zé)任動(dòng)脈瘤，其中185例（78.1%）患者接受神經(jīng)外科微創(chuàng)夾閉術(shù)或血管內(nèi)動(dòng)脈瘤填塞術(shù)。52例患者（21.9%）由于費(fèi)用問(wèn)題及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等主要原因，沒(méi)有接受動(dòng)脈瘤閉塞術(shù)（表1）。

1年隨訪結(jié)局顯示211例（88.3%）患者存活，28例（11.7%）患者死亡。存活患者和死亡患者的基線資料、臨床數(shù)據(jù)的比較顯示：發(fā)病時(shí)癥狀較重、出血較多、既往高血壓病史、動(dòng)脈瘤未處理的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，同時(shí)，死亡患者的空腹血糖較高。

2.2 患者空腹血糖水平情況 所有239例隨訪信息完整的患者都有入院時(shí)空腹血糖，231例患者發(fā)病14 d空腹血糖數(shù)據(jù)完整?？傮w上，發(fā)病14 d空腹血糖較入院時(shí)空腹血糖下降[5.10（4.54，6.10）mmol/L vs 5.80（5.00，6.60）mmol/L，P＜0.001]。隨訪期間死亡的患者發(fā)病14 d血糖較存活患者的血糖水平顯著增加[5.80（4.87，8.66）mmol/L vs 5.03（4.50，6.00）mmol/L，P=0.0072]。死亡患者在入院時(shí)的血糖也較存活患者的血糖水平高，但在單因素分析中沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6.17（5.20，7.42）mmol/L vs 5.03（4.50，6.00）mmol/L，P=0.059]（表1）。

發(fā)病14 d時(shí)有85例（36.8%）患者血糖較入院時(shí)增高，146例患者血糖較入院時(shí)降低或不變，死亡患者中血糖升高比例顯著高于存活患者血糖升高比例（61.54% vs 33.66%，P=0.006）。

統(tǒng)計(jì)還顯示，血糖升高組較血糖降低或不變組入院時(shí)空腹血糖顯著偏低而發(fā)病14 d時(shí)空腹血糖顯著偏高。血糖降低或不變組中高血壓和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的比例顯著低于血糖升高組（表2）。

2.3 臨床預(yù)后的影響因素 到1年隨訪結(jié)束為止，共有28例患者（11.7%）死亡。存活的211例患者中，17例（8.1%）需要看護(hù)（mRS 3～5）。16例患者（6.7%）在發(fā)病30 d內(nèi)死亡，5例患者（2.1%）死于發(fā)病后31～90 d，另有5例患者（2.1%）死于發(fā)病后91～180 d。

表1 死亡與存活患者臨床特征之比較

表2 血糖水平增高和降低患者的臨床基本特征

表3 1年死亡的Cox生存比例回歸分析

對(duì)1年內(nèi)死亡情況的Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)空腹血糖增高的患者死亡率較高，發(fā)病14 d內(nèi)血糖升高的患者，死亡率較高。除了入院時(shí)空腹血糖以及變化對(duì)結(jié)局產(chǎn)生影響外，反應(yīng)疾病嚴(yán)重程度的Hunt-Hess分級(jí)高（3～5級(jí)）的患者1年死亡率較高。動(dòng)脈瘤閉塞術(shù)可顯著降低患者1年死亡風(fēng)險(xiǎn)（表3）。以上變量對(duì)1年死亡預(yù)測(cè)的曲線下面積為0.806（P＜0.0001）。

以發(fā)病14 d血糖是否較入院時(shí)血糖升高作為分組因素，描繪患者1年內(nèi)的生存曲線。該Cox生存曲線對(duì)影響1年生存的其他因素，包括年齡、入院時(shí)血糖、Fisher分級(jí)、高血壓病史、Hunt-Hess分級(jí)以及動(dòng)脈瘤處理與否進(jìn)行了調(diào)整，證明急性期血糖升高患者1年內(nèi)的累積生存率較低（P＜0.0001）。

3 討論

該前瞻性研究一方面驗(yàn)證了aSAH發(fā)病最初的高血糖水平對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后產(chǎn)生重要影響，同時(shí)發(fā)現(xiàn)發(fā)病14 d內(nèi)血糖的增高與降低的變化同樣影響患者預(yù)后。既往研究采用的“高血糖”標(biāo)準(zhǔn)不一致（6.4 mmol/L[20]，6.7 mmol/L[21-22]，6.9 mmol/L[23]，7.0 mmol/L[22]，7.8 mmol/L[19]，9.0 mmol/L[24]，11.1 mmol/L[25]），從而影響了研究之間的縱向及橫向比較。本研究與之前的研究不同，對(duì)空腹血糖使用連續(xù)變量進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血糖絕對(duì)值或增高差值每升高1個(gè)單位，都會(huì)對(duì)臨床預(yù)后產(chǎn)生不良影響。這就有效避免了人為定義高血糖標(biāo)準(zhǔn)，證明了血糖增高程度與死亡風(fēng)險(xiǎn)的線性關(guān)系。

既往諸多研究驗(yàn)證了腦梗死及腦出血患者入院高血糖與預(yù)后不良的關(guān)系，得出了基本統(tǒng)一的結(jié)論[26]，這個(gè)結(jié)論在有糖尿病病史以及無(wú)糖尿病病史的患者身上都成立。aSAH作為卒中發(fā)病時(shí)應(yīng)激水平最高的一個(gè)疾病，血糖升高非常普遍，急性期高血糖與預(yù)后的關(guān)系，已有基本確定的答案[13]。一項(xiàng)針對(duì)aSAH患者高血糖的Meta分析總結(jié)了入院高血糖對(duì)預(yù)后的影響[12]。該系統(tǒng)綜述明確了入院時(shí)高血糖對(duì)aSAH預(yù)后的不良影響。但是，作為診斷性研究的系統(tǒng)綜述，還存在這類研究的普遍問(wèn)題，比如說(shuō)之前提到的對(duì)高血糖定義的不統(tǒng)一，對(duì)是否是空腹血糖還是餐后血糖，很多研究沒(méi)有給出明確答案，這歸根到底是因?yàn)檎嬲槍?duì)aSAH進(jìn)行研究的文章很少。

韓國(guó)學(xué)者分析了入院高血糖與患者長(zhǎng)期及短期預(yù)后的關(guān)系[17]，短期預(yù)后為發(fā)病1個(gè)月，長(zhǎng)期預(yù)后為3個(gè)月及6個(gè)月。該研究選擇了既往無(wú)糖尿病的aSAH患者，使用血糖連續(xù)變量及分類變量（＞7.8 mmol/L定義為高血糖）兩種方式進(jìn)行分析，得出入院時(shí)高血糖與患者1個(gè)月死亡率增高有關(guān)，但與長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系不明確。我們針對(duì)無(wú)糖尿病病史的aSAH患者進(jìn)行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)高血糖確實(shí)會(huì)影響患者1年死亡率，進(jìn)一步證明入院時(shí)（也就是發(fā)病最初）的空腹血糖水平對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后產(chǎn)生不良影響。本研究與韓國(guó)研究在長(zhǎng)期預(yù)后方面存在分歧，主要原因可能是兩組人群在年齡上存在差異[3]。之前的研究[27-29]證實(shí)，年齡與aSAH患者臨床結(jié)局可能有關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高齡對(duì)影響aSAH患者短期死亡率產(chǎn)生影響，但對(duì)長(zhǎng)期死亡無(wú)影響[11]，本研究也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)年齡對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后有直接影響。

不但入院時(shí)空腹血糖是1年死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且發(fā)病14 d內(nèi)血糖增高的患者死亡率也顯著增高。本研究使用發(fā)病14 d血糖值與入院時(shí)空腹血糖值之差的絕對(duì)值進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)該差值越高，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越大。之所以選擇發(fā)病14 d這個(gè)時(shí)間點(diǎn)，是因?yàn)楸狙芯咳脒x非糖尿病患者，且14 d已出急性期，血糖水平相對(duì)穩(wěn)定，此外，該數(shù)據(jù)對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)容易獲得，便于今后臨床的實(shí)際操作和應(yīng)用。此前的一些研究結(jié)果表明，aSAH最初7 d的持續(xù)高血糖與3個(gè)月臨床不良結(jié)局相關(guān)。此外，還有研究人員發(fā)現(xiàn)aSAH后最初14 d的高血糖與血管痙攣發(fā)生率增高和6個(gè)月不良預(yù)后相關(guān)[21]，遺憾的是，由于這些研究的主要目的是尋找腦血管痙攣的預(yù)測(cè)因素，故并沒(méi)有明確規(guī)定高血糖的定義。還有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于臨床癥狀嚴(yán)重的患者（Hunt-Hess分級(jí)4～5級(jí)），連續(xù)兩次靜脈血糖高于11.1 mmol/L，是aSAH 6個(gè)月不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[30]。持續(xù)增高的血糖會(huì)加重繼發(fā)腦損傷，是不良臨床預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[31]。我們的數(shù)據(jù)表明血糖增高同樣是不良臨床結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。同時(shí)，本研究選擇了無(wú)糖尿病患者，這些患者不論在住院期間還是出院以后，都沒(méi)有接受降糖藥物治療，進(jìn)一步去除了混雜因素，加強(qiáng)了結(jié)果的說(shuō)服性?？傊狙芯勘砻鞑粌H發(fā)病初期的入院血糖影響患者長(zhǎng)期預(yù)后，最初14 d的血糖變化同樣是結(jié)局的預(yù)測(cè)因素。

本研究存在一些不足之處。首先，由于aSAH疾病本身的特點(diǎn)，患者長(zhǎng)期預(yù)后兩極分化明顯，故1年隨訪時(shí)生活依賴的患者僅有17例（7.1%），事件發(fā)生率過(guò)低，故死亡率作為本研究主要的研究終點(diǎn)，無(wú)法確定血糖水平對(duì)功能預(yù)后的影響。其次，由于本研究為觀察性隊(duì)列研究，沒(méi)能對(duì)血糖控制方案提出建議。

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【點(diǎn)睛】通過(guò)對(duì)239例無(wú)糖尿病病史的動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者進(jìn)行多因素Cox生存比例回歸分析，結(jié)果顯示此類患者中入院時(shí)血糖升高、發(fā)病14d內(nèi)血糖升高是1年全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。