血清CEA，CYFRA21-1和NSE水平在肺癌診斷與分型中的應(yīng)用價(jià)值*

趙車冬，閆玉珠，吳文婧，胡 健，周 萍，陳 葳

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，西安 710061；2.西安市紅會醫(yī)院檢驗(yàn)科，西安 710054)

最新的研究統(tǒng)計(jì)顯示肺癌仍然是中國發(fā)病率和死亡率位居首位的腫瘤[1]。目前，肺癌的主要診斷方式是依靠影像學(xué)和病理學(xué)檢查，但是往往確診時(shí)已處于晚期，失去最佳治療時(shí)機(jī)。早期診斷和早期治療仍然是目前醫(yī)務(wù)工作者追求的目標(biāo)。血清腫瘤標(biāo)志物檢測由于其非入侵性以及取材方便可作為輔助的診斷方法。本研究比較了腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)，細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)以及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)三項(xiàng)指標(biāo)在肺癌患者、肺部良性疾病和健康體檢者血清中的水平，探索其聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年3月～2016年3月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治首次入院肺癌患者79例，均經(jīng)MRI或CT、臨床病理證實(shí)確診，無家族遺傳史。其中，男性58例，女性21例，平均年齡59±10歲；包括鱗癌25例，腺癌29例，小細(xì)胞肺癌13例，其它類型12例。發(fā)生轉(zhuǎn)移者50例，未發(fā)生轉(zhuǎn)移者29例。另選肺部良性疾病患者75例，包括15例肺動(dòng)脈高壓患者，26例肺炎患者，34例肺間質(zhì)纖維化患者，其中男性35例，女性40例，平均年齡60±15歲；本院健康體檢者163例，其中男性103例，女性60例，平均年齡52±9歲。

1.2 儀器和試劑 所有血清標(biāo)本CEA，CYFRA21-1，NSE水平均采用電化學(xué)發(fā)光法檢測，使用羅氏電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀，試劑為羅氏公司配套試劑，具體操作按試劑說明書操作。

1.3 方法 陽性界值判定方法：單項(xiàng)檢測指標(biāo)超過正常值便判斷為陽性，聯(lián)合檢測其中一項(xiàng)指標(biāo)出現(xiàn)陽性變化則判斷為此項(xiàng)陽性。敏感度=肺癌組測定指標(biāo)的陽性例數(shù)/肺癌組總例數(shù)；特異度=對照組測定指標(biāo)陰性例數(shù)/對照組例數(shù)。三項(xiàng)血清標(biāo)志物的陽性界值定為：CEA≥3.4 ng/ml，CYFRA21-1≥3.3 ng/ml，NSE≥15.2 ng/ml。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0軟件對檢測結(jié)果進(jìn)行處理，部分資料呈偏態(tài)分布，故計(jì)量資料以中位數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平比較 見表1。三組間血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。與健康組相比，肺部良性疾病組的血清CYFRA21-1，NSE水平升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與健康組和肺部良性病組相比，肺癌組血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平均升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表1 三組血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平比較[中位值(極小值～極大值)]

2.2 不同病理類型肺癌中CEA，CYFRA21-1，NSE水平比較 見表2。腺癌患者血清CEA水平明顯高于鱗癌和小細(xì)胞肺癌，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。鱗癌中血清CYFRA21-1水平中位值為4.39 ng/ml，與小細(xì)胞肺癌相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。小細(xì)胞肺癌的血清NSE水平中位值為21.23 ng/ml，雖然高于鱗癌和腺癌，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 不同病理類型肺癌患者CEA，CYFRA21-1，NSE水平比較[中位值(極小值～極大值)]

2.3 血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平與肺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系 見表3。發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺癌患者血清CEA水平高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺癌患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組血清CYFRA21-1和NSE水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平與肺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系[中位值(極小值～極大值)]

2.4 血清腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測與聯(lián)合檢測的敏感度和特異度比較 見表4。聯(lián)合兩項(xiàng)或三項(xiàng)血清標(biāo)志物的檢測對肺癌診斷的敏感度相對單項(xiàng)檢測的敏感度都有所提高，尤其是三項(xiàng)血清標(biāo)志物聯(lián)合檢測的敏感度最高，但是特異度卻有所下降。在不同病理類型的肺癌中，三項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的陽性率有所不同。在鱗癌組，CYFRA21-1的陽性率高于CEA和NSE(72.00% vs 48.00%，56.00%)；在腺癌組，CEA的陽性率高于CYFRA21-1和NSE(79.31% vs 62.07%，62.07%)，而在小細(xì)胞肺癌組，NSE呈現(xiàn)出了較高的陽性率(84.62% vs 23.08%，30.77%)。

表4 血清腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測與聯(lián)合檢測的敏感度和特異度比較

注：聯(lián)合檢測為腫瘤標(biāo)志物任一項(xiàng)陽性即判斷為陽性。

3 討論

目前，單一用于篩查肺癌的血清標(biāo)志物的敏感度和特異度不能滿足臨床要求，因此傾向于多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測[2]。本研究中，以肺癌常見的血清標(biāo)志物包括CEA，CYFRA21-1，NSE為研究對象，觀察三項(xiàng)指標(biāo)在健康人群、肺部良性疾病患者、肺癌患者中的水平差異以及對不同病理類型肺癌的敏感度，探討多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測對在肺癌診斷和分型中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

CEA是一個(gè)廣譜性腫瘤標(biāo)志物，在結(jié)腸癌、胰腺癌、胃癌等多種腫瘤中升高。本研究的結(jié)果顯示肺癌患者血清CEA水平高于健康對照組和肺部良性病組，并且在腺癌組的陽性率較高，與之前的研究結(jié)果一致[3，4]。CEA在小細(xì)胞肺癌組的陽性率較低，可能與入組例數(shù)較少有關(guān)。但總體而言，CEA在肺癌中的敏感度僅有54%，因此CEA并不是理想的肺癌特異性標(biāo)志物，與其它標(biāo)志物如CYFRA21-1和NSE聯(lián)合檢測可提高對肺癌診斷的敏感度。在本研究中，發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺癌患者中的血清CEA水平高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺癌患者，提示高CEA水平可能作為預(yù)測肺癌轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物。

當(dāng)上皮細(xì)胞發(fā)生惡性病變時(shí)，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡機(jī)制，角蛋白被降解，形成各種可溶性蛋白片段釋放入血液。CYFRA21-1即是角蛋白19的可溶性片段。研究表明CYFRA21-1大量存在于上皮起源的腫瘤細(xì)胞胞漿中，尤其在非小細(xì)胞肺癌的鱗癌、腺癌患者的外周血中含量豐富。在本研究中，血清CYFRA21-1水平在肺癌患者中明顯升高，并且在腺癌和鱗癌這兩種病理類型中的陽性率高于小細(xì)胞肺癌中。有研究顯示CYFRA21-1在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)高于其在小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)[5]，我們的結(jié)果與該研究結(jié)果一致。因此CYFRA21-1在非小細(xì)胞肺癌中具有一定的診斷意義。

NSE為烯醇化酶的同工酶，存在于神經(jīng)元及神經(jīng)來源的細(xì)胞中。小細(xì)胞肺癌的癌細(xì)胞來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，因此血清NSE檢測對小細(xì)胞肺癌的監(jiān)測病情、療效評價(jià)及預(yù)測復(fù)發(fā)具有重要的臨床價(jià)值[6]。本研究數(shù)據(jù)顯示NSE在肺癌中的水平高于肺部良性疾病組和健康對照組，盡管NSE在不同病理類型肺癌中的水平差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但小細(xì)胞肺癌的中位值水平高于非小細(xì)胞肺癌，并且小細(xì)胞肺癌的陽性率高于鱗癌和腺癌，因此NSE在鑒別小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌上具有一定的臨床意義。在邸玉瑋等[7]人的研究中，聯(lián)合檢測NSE不會顯著提高肺癌的診斷效能，但其優(yōu)勢在于對小細(xì)胞肺癌輔助診斷效能最佳。陳燕等[8]人的研究顯示治療前NSE水平與非小細(xì)胞肺癌患者腦轉(zhuǎn)移和預(yù)后有關(guān)，治療前高水平NSE提示預(yù)后較差，可作為晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素。在本研究中，我們觀察到肺部良性疾病組中的CYFRA21-1和NSE水平與健康對照組相比也有所升高，與之前的研究有所不同，可能與肺部良性疾病類型選擇和入組例數(shù)不同有關(guān)。也有研究表明肺炎患者中CYFRA21-1水平升高，可能是支氣管上皮細(xì)胞由于炎癥的影響釋放CYFRA21-1，造成血清CYFRA21-1水平的升高[9]。

血清腫瘤標(biāo)志物對惡性腫瘤的診斷具有重要作用。由于腫瘤具有多態(tài)性，同一種標(biāo)志物可能在多種腫瘤中表達(dá)，而一種腫瘤也可能含有一種或多種腫瘤標(biāo)志物，因此單項(xiàng)檢測某一種腫瘤標(biāo)志物可能缺乏特異度和靈敏度，容易出現(xiàn)漏診和誤診。聯(lián)合檢測多種腫瘤標(biāo)志物可以明顯提高腫瘤陽性率的檢出[10]。在本研究中，聯(lián)合兩項(xiàng)或三項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測診斷肺癌的敏感度明顯提高，但同時(shí)造成特異度的降低。近來國內(nèi)有學(xué)者對國內(nèi)13種血清腫瘤標(biāo)志物對肺癌的診斷價(jià)值進(jìn)行了Meta分析，提出最優(yōu)的聯(lián)合診斷標(biāo)志物為CEA+CA125+CYFRA21-1[11]。值得注意的是，不同標(biāo)志物在不同病理類型的肺癌中的水平和陽性率有所不同，因此采用何種組合的聯(lián)合檢測能夠提高腫瘤檢出率的同時(shí)也有較高的特異度，或是采用不同組合的聯(lián)合檢測能對不同病理類型的腫瘤進(jìn)行初步鑒別診斷[7]，這些都還需要進(jìn)一步的研究，從而為肺癌的診斷提供更有價(jià)值的臨床依據(jù)。

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