白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療多線化療失敗的晚期難治性乳腺癌

舒陽春?陳斯?jié)?楊曙?李玉齊

【摘要】 目的 觀察白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療多線化療失敗的晚期難治性乳腺癌的療效和安全性。方法 34例既往多線（≥3）化療治療失敗的晚期難治性乳腺癌患者， 接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療， 觀察治療效果。結(jié)果 34例患者中， 完全緩解0例， 部分緩解9例， 穩(wěn)定17例， 進(jìn)展8例， 有效率26.5%， 中位無疾病進(jìn)展時(shí)間（PFS） 3.8個(gè)月， 中位生存期（OS） 8.5個(gè)月。主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制， Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少35.3%， 其余多為Ⅰ～Ⅱ度毒副反應(yīng)。結(jié)論 白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療多線治療失敗的晚期難治性乳腺癌， 仍有較好的療效， 毒性小， 為有效的解救方案。

【關(guān)鍵詞】 白蛋白結(jié)合型紫杉醇；多線化療；乳腺癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.03.003

Albumin-bound paclitaxel in the treatment of advanced refractory breast cancer after failed multi-line chemotherapy SHU Yang-chun， CHEN Si-ze， YANG Shu， et al. Department of Oncology， First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510080， China

【Abstract】 Objective To observe curative effect and safety by albumin-bound paclitaxel in monotherapy of advanced refractory breast cancer after failed multi-line chemotherapy. Methods Albumin-bound paclitaxel chemotherapy was given to 34 patients with advanced refractory breast cancer after failed multi-line （≥3） chemotherapy. Curative effect was observed. Results There were 0 case with complete remission， 9 cases with partial remission， 17 stable cases， 8 developed cases among 34 cases， with the effective rate as 26.5%. Median progression free survival （PFS） was 3.8 months， and median overall survival （OS） was 8.5 months. Main toxic and side reactions included myelosuppression， Ⅲ～Ⅳdegree leucopenia by 35.3%， andⅠ～Ⅱ degree toxic and side effects. Conclusion As an effective treatment method， implement of albumin-bound paclitaxel provides good effect and low toxicity in monotherapy of advanced refractory breast cancer after failed multi-line chemotherapy.

【Key words】 Albumin-bound paclitaxel； Multi-line chemotherapy； Breast cancer

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤， 治療效果總體優(yōu)于其他實(shí)體瘤， 生存期較長。在后期， 相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)對蒽環(huán)、紫杉類、氟尿嘧啶類、吉西他濱藥物耐藥， 針對這一部分患者， 如何選擇進(jìn)一步治療是一大難題。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是新一代靶向紫杉醇制劑， 對多種耐藥性腫瘤有著良好的療效。本科2012年1月～2014年8月以白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療多線化療后進(jìn)展的晚期難治性乳腺癌34例， 結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 本組34例病例， 均為病理或細(xì)胞學(xué)明確診斷的， 既往多線（≥3）化療治療失敗的晚期女性乳腺癌患者。年齡33～75歲， 中位年齡46歲， 絕經(jīng)前18例， 絕經(jīng)后16例；2個(gè)部位轉(zhuǎn)移12例， 多個(gè)部位（≥3）轉(zhuǎn)移22例；12例既往行3個(gè)方案化療， 22例既往行3個(gè)以上化療方案治療。全組患者美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分≤2分， 治療前血象、肝腎功、心電圖正常， 有可測量病灶， 預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。

1. 2 用藥方案 白蛋白結(jié)合型紫杉醇120 mg/m2， 于d1、d8、d15給藥；30 min靜脈滴注完畢， 無需預(yù)處理。28 d為1個(gè)療程， 至少治療2個(gè)療程。

1. 3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照WHO實(shí)體瘤療效及毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)， 近期療效分完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）；有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。毒副反應(yīng)根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。PFS是指化療治療開始到腫瘤進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間， OS指從化療開始至死亡或末次隨診時(shí)間。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 療效 所有患者均完成2個(gè)以上療程化療， 中位治療周期數(shù)為3個(gè)（2～4個(gè)）。34例患者中， CR 0例， PR 9例， SD 17例， PD 8例， 近期有效率為26.5%（9/34）， 中位PFS 3.8個(gè)月（2.0～6.5個(gè)月）， 中位OS 8.5個(gè)月（4.5～12.5個(gè)月）。絕經(jīng)后患者有效率31.3%（5/16）， 絕經(jīng)前22.2%（4/18）， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；2個(gè)部位轉(zhuǎn)移患者有效率25.0%（3/12）， ≥3個(gè)部位轉(zhuǎn)移有效率27.3%（6/22）， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；既往行3線化療患者有效率33.3%（4/12）， >3線化療有效率22.7%（5/22）， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。不同轉(zhuǎn)移部位有效率如下：肺37.9%（11/29）；肝34.8%（8/23）；胸膜25.0%（3/12）；淋巴結(jié)25.0%（6/24）；胸壁21.4%（3/14）；骨19.0%（4/21）。

2. 2 毒副反應(yīng) 骨髓抑制為主要毒性， 其主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少， 總發(fā)生率85.3%， Ⅲ～Ⅳ度占35.3%， 有2例粒缺合并發(fā)熱。周圍神經(jīng)毒性、肌肉酸痛等反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ度反應(yīng)， 無過敏反應(yīng)。見表1。

3 討論

隨著乳腺癌患者生存期的延長， 晚期難治性乳腺癌的治療已成為一個(gè)頗為棘手的問題， 這類患者接受過多線化療后又出現(xiàn)疾病進(jìn)展， 蒽環(huán)類、紫杉類、氟尿嘧啶類、吉西他濱等多種有效藥物已失效， 且多段化療后的患者一般狀態(tài)較差， 故選擇一種有效、低毒的治療藥物， 對于控制癥狀， 改善生活質(zhì)量， 延長患者生存極為重要。

傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇對乳腺癌有著較好的療效， 在輔助治療及轉(zhuǎn)移初期廣泛使用， 故經(jīng)過多線治療而疾病進(jìn)展的患者均已使用過紫杉類藥物， 且出現(xiàn)了耐藥。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種全新劑型的紫杉類藥物， 它是將紫杉醇和人血白蛋白經(jīng)高壓振動(dòng)技術(shù)制成的納米微粒紫杉醇凍干粉劑， 使用時(shí)以生理鹽水溶解， 即可形成粒徑為120～150 nm紫杉醇懸浮液， 可直接用于靜脈滴注。與傳統(tǒng)劑型紫杉醇相比， 白蛋白結(jié)合型紫杉醇可通過白蛋白受體（GP60）穿胞途徑及結(jié)合于腫瘤細(xì)胞外間質(zhì)的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）途徑從而形成了腫瘤組織中藥物儲(chǔ)藏池， 提高腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度?？蓪δ[瘤進(jìn)行靶向殺傷， 故被稱為紫杉醇的特殊靶向制劑， 從而顯示出更強(qiáng)的抗腫瘤活性， 對多種耐藥性腫瘤有良好的療效[1， 2]。并且白蛋白結(jié)合型紫杉醇去除了傳統(tǒng)紫杉醇的助溶劑（聚氧乙烯蓖麻油）， 解決了助溶劑引起的過敏反應(yīng)及嚴(yán)重神經(jīng)毒性的問題， 用藥前無需預(yù)處理， 靜脈滴注時(shí)間大大縮短， 安全提高了紫杉醇的用藥劑量。臨床推薦劑量為260 mg/m2（傳統(tǒng)紫杉醇為135～175 mg/m2）， 較傳統(tǒng)劑型紫杉醇有了顯著提高。所以白蛋白結(jié)合型紫杉醇相比于傳統(tǒng)型紫杉醇藥物（紫杉醇及多西紫杉醇）， 有靶向性強(qiáng)、抗腫瘤活性高、用藥劑量高、利用度高、毒性低等優(yōu)點(diǎn)[3]。國內(nèi)外報(bào)道顯示， 對于傳統(tǒng)的紫杉類、蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌仍顯示出顯著的療效。近期有效率16.0%～31.8%， 中位PFS 3.0～4.4個(gè)月， 中位OS 6.6～10.1個(gè)月[4-7]。本組患者均為多線治療后失敗的病例， 蒽環(huán)類、紫杉類、氟尿嘧啶類、吉西他濱等常用藥物已失效， 近期療效仍達(dá)26.5%， 中位PFS 3.8個(gè)月， 中位OS 8.5個(gè)月， 與文獻(xiàn)報(bào)道相仿。對轉(zhuǎn)移部位的療效進(jìn)一步觀察則表明該藥似乎對內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶療效較好， 而胸壁， 骨療效欠佳， 這與OShaughnessy等[8]報(bào)道一致。有無絕經(jīng)， 既往使用化療方案及轉(zhuǎn)移灶多少在本組病例療效差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制， 以白細(xì)胞減少為主， Ⅲ～Ⅳ度占35.3%， 考慮與患者均經(jīng)過多段化療， 骨髓儲(chǔ)備功能差相關(guān)。但經(jīng)重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療后均可恢復(fù)， 僅2例合并感染性發(fā)熱， 經(jīng)臨床積極處理后恢復(fù)正常。周圍神經(jīng)毒性表現(xiàn)為手足末端麻木， 均為Ⅰ～Ⅱ度反應(yīng)。惡心嘔吐、肌肉酸痛、肝功能損害均為輕度。盡管用藥前未使用預(yù)處理， 無一例發(fā)生過敏反應(yīng)， 無治療相關(guān)性死亡。

綜上所述， 白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥應(yīng)用于多線化療治療失敗多藥耐藥的晚期難治性乳腺癌， 仍有較好的療效， 且總體耐受性好， 可作為多線治療失敗耐藥的難治性乳腺癌患者的挽救方案。

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[收稿日期：2015-10-22]