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    淺析諾氟沙星衍生物合成的可行性

    2015-12-31 12:18:00謝淑媛孟戎茜
    山西化工 2015年1期
    關(guān)鍵詞:諾氟沙星喹啉溶性

    王 曼, 謝淑媛, 孟戎茜

    (太原工業(yè)學(xué)院化學(xué)與化工系,山西 太原 030008)

    引 言

    諾氟沙星的問世是喹諾酮類抗菌藥的重要進展。諾氟沙星是一種抗菌譜廣、抗菌活性強的合成抗菌藥物[1-3],由于其作用機制不同于其他抗生素,故與其他藥物間無交叉耐藥現(xiàn)象。但是,因諾氟沙星存在生物利用度小、血藥濃度較低(諾氟沙星口服400mg,生物利用度為35%~45%)[4]、引起體內(nèi)Ca2+、Mg2+、Fe2+等金屬離子流失的缺點而影響其體內(nèi)療效。因此,改善其藥代動力學(xué)性質(zhì)、提高血藥濃度、增強其體內(nèi)抗菌活性是當前該藥研究的重點。為此,我們依據(jù)喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系,對諾氟沙星的幾種(類)衍生物形成的可行性作了較全面的理論分析,為下一步衍生物的合成奠定堅實的理論基礎(chǔ)。

    1 構(gòu)效關(guān)系[5]

    諾氟沙星構(gòu)效關(guān)系見圖1。

    2 諾氟沙星衍生物合成可行性分析

    2.1 5—NH2取代衍生物

    圖1 諾氟沙星構(gòu)效關(guān)系

    據(jù)構(gòu)效關(guān)系,諾氟沙星5位引入氨基,抗革蘭氏陰性菌活性增加。因此,設(shè)計合成5—氨基衍生物。合成的方法為芳環(huán)上的硝化還原引入氨基。苯環(huán)上的π電子為芳香取代反應(yīng)供給電子,很多親電試劑E+能與之反應(yīng)。芳環(huán)的π體系也在反應(yīng)中以中間體或過渡態(tài)的形式出現(xiàn),有時是一種π絡(luò)合物,但它很快轉(zhuǎn)變成σ絡(luò)合物,后者以環(huán)上的某1個碳與親電試劑結(jié)合,這個碳也就是取代反應(yīng)發(fā)生的位置。σ和π絡(luò)合物的形成和解體是可逆的,反應(yīng)從絡(luò)合物上減退后才得到穩(wěn)定的芳香體系。究竟減退的是H還是E,要看哪一個易于被排除。σ絡(luò)合物是反應(yīng)活性和定位的關(guān)鍵。

    硝化反應(yīng)作為不可逆親電取代反應(yīng)的代表,機理已經(jīng)證明,親電試劑是硝基正離子N。從硝酸離解出N是決定性的步驟[6],見反應(yīng)式(1)。

    在喹啉環(huán)上,2位受相鄰的吸電子的羧基、氮原子的影響,電子云密度大大降低,親核性也大大降低,同時也受到羧基和乙基空間效應(yīng)的影響,使得N很難對喹啉環(huán)2位作親電進攻;8位受到相鄰雜環(huán)以及哌嗪環(huán)的空間效應(yīng)和電效應(yīng)的影響,使得N對8位親電進攻的可能性減弱;酸性條件下的硝化反應(yīng),N→N+親電性增強,且和5位相鄰的氟原子為鄰對位定位基,5位比8位的空間位阻小、硝化活性高。因此,直接在喹啉環(huán)5位引入氨基是可行的。但5位相鄰的氟原子本身又是一個強的吸電子基團,使得5位的硝化存在一定困難。因此,設(shè)計在喹啉環(huán)環(huán)合前引入氨基為我們下一步研究的課題。

    2.2 8位引入—Cl和—OCH3

    據(jù)構(gòu)效關(guān)系,8位引入氯原子、甲氧基可降低最效抑菌濃度。因此,設(shè)計合成8—氯、8—甲氧基衍生物。由于親電試劑對喹啉環(huán)作親電進攻優(yōu)先進攻5位,因此需要對5位保護后再脫保護。我們以據(jù)2.1理論合成的5—氨基衍生物為前體,對8位進行取代,而后再脫除5位氨基。

    2.2.1 8 位引入—Cl

    用鹵化劑NCS對喹啉環(huán)作親電進攻,鹵化劑提供的Cl+對喹啉環(huán)8位進行親電進攻。而后,脫除氨基。

    2.2.2 8 位引入—OCH3

    以2.1合成的5—氨基衍生物為前體,對8位進行磺?;?、堿熔,得到酚鈉。而后,再用 Me2SO4甲基化即可,見反應(yīng)式(2)。最后,脫除氨基。

    2.3 在N—4’位上引入脂溶性基團

    諾氟沙星在體內(nèi)比較穩(wěn)定,很少被代謝,影響其抗菌活性的主要因素是口服吸收度,而解決這一問題的關(guān)鍵是適當提高其脂溶性。研究表明,7位取代基對抗菌活性有很大影響,且與藥物對細菌細胞膜的滲透能力及對DNA的親和能力有關(guān)[7]。根據(jù)前藥原理,適當提高其脂溶性,以改善藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì),在諾氟沙星7位的哌嗪環(huán)上引入脂溶性基團,并將抗菌機制不同于喹諾酮類、價格低廉的藥物或藥物中間體引入喹諾酮的哌嗪環(huán)上,有可能賦予諾氟沙星某些新的性質(zhì),期望得到抗菌譜更廣、抗菌作用更強、毒副作用更小的藥物。為此,設(shè)計出以下諾氟沙星N—4’位上引入脂溶性基團的衍生物。反應(yīng)機理均為脂溶性的親電基團對哌嗪環(huán)作親電進攻,形成N—4’衍生物。

    2.3.1 N—4’位上引入對氨基苯磺?;?/p>

    N—4’位上引入對氨基苯磺?;?,形成對氨基苯磺酰胺的結(jié)構(gòu),該結(jié)構(gòu)為磺胺類抗菌藥的抗菌活性的藥效團,以期改善諾氟沙星的抗菌活性。同時,考察其藥代動力學(xué)性質(zhì)、活性,尋找性質(zhì)更優(yōu)良的新藥。見反應(yīng)式(3)。

    2.3.2 N—4’位上引入甲硝唑

    甲硝唑為價格低廉的抗菌藥,引入到哌嗪環(huán)上,有可能改善諾氟沙星的性質(zhì)。見反應(yīng)式(4)。

    以價格低廉的水楊酸為原料,合成衍生物。見反應(yīng)式(5)。

    此外,還可在諾氟沙星N—4’位引入正丁基、苯甲?;⒓谆?、N,N—二甲基氨乙基等,形成系列諾氟沙星的衍生物,反應(yīng)機理同上。這些衍生物均可作為備選結(jié)構(gòu),尋找性質(zhì)更優(yōu)良的藥物。

    3 結(jié)束語

    1)諾氟沙星5位引入氨基,抗革蘭氏陰性菌活性增加。直接在喹啉環(huán)5位引入氨基是可行的。但5位相鄰的氟原子本身為強的吸電子基團,使得5位的硝化存在一定困難。因此,需要在喹啉環(huán)環(huán)合前引入氨基。

    2)8 位引入氯原子、甲氧基可降低最效抑菌濃度。引入方法:對5位保護后再脫保護。我們以據(jù)2.1理論合成的5—氨基衍生物為前體,對8位進行取代,而后再脫除5位氨基。

    3)在諾氟沙星的N—4′位以烴化、?;确磻?yīng)引入脂溶性基團的可行性最大。反應(yīng)機理為SN2或SN1反應(yīng),N—4′烴化、?;磻?yīng)中,受到電子效應(yīng)及空間效應(yīng)的影響諾氟沙星中其他位置的副反應(yīng)幾乎不發(fā)生,因此,體系中雜質(zhì)主要為未反應(yīng)完全的原材料,分離提純較簡單。實際應(yīng)用價值最大。

    [1] Byrskier A.Novelties in the field of fluoroquinolone[J].Exp Open Invest Drugs,1997,6(8):1227-1231.

    [2] Violetta Cecchetti,Sergio Clementi,Gabriele Cruciani,et al.6-Aminoquinolones;a new class of quinolone antibacterials[J].J Med Chem,1995,38(6):973-982.

    [3] Chu D T W,Plattner J J,Katz L.New directions antibacterial redarch[J].J Med Chem,1996,39(20):3874-3878.

    [4] 郭惠元,湯云,李卓榮,等.吡酮酸類抗菌藥物的研究[J].藥學(xué)學(xué)報,1987,22(5):373-376.

    [5] 鄭虎.藥物化學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:284.

    [6] 裴文.高等有機化學(xué)[M].杭州:浙江大學(xué)出版社,2006:302.

    [7] Hirosato Kondo,F(xiàn)umio Sakamoto,Kiyotaka Kawakami,et al.Studies on prodrugs 7:Synthesis and antimicrobial activity of 3-formylquinolone derivatives[J].J Med Chem,1988,31(1):221-227.

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