乳果糖預(yù)防肝硬化消化道出血后誘發(fā)肝性腦病的meta分析

乳果糖預(yù)防肝硬化消化道出血后誘發(fā)肝性腦病的meta分析

丁泠文陳明鍇郝虎

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化系病研究所，湖北武漢430000)

摘要〔〕目的探討乳果糖制劑用于預(yù)防肝硬化消化道出血后誘發(fā)肝性腦病發(fā)生的療效評(píng)價(jià)。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Wiley、The Cochrane Central Register of Controlled Trials外文數(shù)據(jù)庫(kù)及CNKI中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中文數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)乳果糖預(yù)防肝硬化消化道出血后誘發(fā)肝性腦病發(fā)生的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用RevMan5.0軟件對(duì)入選試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)符合入選標(biāo)準(zhǔn)，包括318例患者。Meta分析結(jié)果顯示：乳果糖制劑可以明顯降低肝硬化消化道出血病人肝性腦病的發(fā)生率(RR=0.20,95%CI:0.10～0.40,P<0.000 01)，有效降低血氨水平(WMD=-9.10,95%CI:-11.48～-6.73,P<0.000 01)，縮短數(shù)字連接試驗(yàn)所需的反應(yīng)時(shí)間(WMD=-14.48,95%CI:-20.08～-9.60,P<0.000 01)。結(jié)論乳果糖制劑可改善肝硬化消化道出血患者部分指標(biāo)，對(duì)預(yù)防肝硬化消化道出血患者肝性腦病的發(fā)生有一定療效。

關(guān)鍵詞〔〕乳果糖；消化道出血；肝性腦病；Meta分析

中圖分類號(hào)〔〕R4〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：武漢大學(xué)種子基金(523-266078)

通訊作者：陳明鍇(1978-)，男，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事離子通道與胃腸動(dòng)力學(xué)、門脈高壓的基礎(chǔ)與臨床研究。

第一作者：丁泠文(1988-)，女，在讀碩士，主要從事離子通道與胃腸動(dòng)力學(xué)、門脈高壓的基礎(chǔ)與臨床研究。

肝性腦病(HE)是一種以代謝紊亂為基礎(chǔ)、神經(jīng)精神系統(tǒng)功能紊亂為主要臨床表現(xiàn)的綜合征，其發(fā)病的主要原因?yàn)楦喂δ軠p退導(dǎo)致的血液中毒性物質(zhì)增多〔1〕，其中血氨增高被認(rèn)為是發(fā)生HE的重要因素〔2〕。HE常見于失代償期肝硬化患者，死亡率高。HE藥物治療的目的主要在于降低血氨濃度〔3,4〕。肝硬化患者上消化道靜脈曲張破裂出血的發(fā)病率為25%～30%，由于血液中有蛋白質(zhì)成分，因此消化道出血后導(dǎo)致腸道內(nèi)蛋白質(zhì)含量增加，經(jīng)腐敗菌分解產(chǎn)生大量氨，由腸道彌散進(jìn)入血液循環(huán)，游離的血氨透過血腦屏障，從而可誘導(dǎo)HE的發(fā)生。研究表明，乳果糖對(duì)隱匿性HE(MHE)有治療意義〔5～7〕，并可延緩HE的發(fā)生，但對(duì)于其是否可預(yù)防消化道出血導(dǎo)致的HE尚無肯定說法。近年來，一些學(xué)者開展了應(yīng)用乳果糖預(yù)防肝硬化消化道出血后HE發(fā)生的臨床研究，但報(bào)道的療效并不一致，且大多為小樣本研究。因此，本文通過現(xiàn)有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，探討乳果糖是否可有效預(yù)防消化道出血后HE的發(fā)生。

1材料與方法

1.1材料中文檢索詞包括“乳果糖，消化道出血，肝性腦病，對(duì)照研究”，英文檢索詞包括“l(fā)actulose， gastrointestinal bleeding,hepatic encephalopathy,randomized controlled trials”，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Wiley、The Cochrane Central Register of Controlled Trials外文數(shù)據(jù)庫(kù)及CNKI中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中文數(shù)據(jù)庫(kù)，文獻(xiàn)檢索時(shí)間限均為建庫(kù)至2014年5月。

1.2方法

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)不分語(yǔ)種，所有關(guān)于乳果糖預(yù)防消化道出血誘導(dǎo)HE發(fā)生的RCT，對(duì)查得的文獻(xiàn)進(jìn)行二次篩選，文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)公開發(fā)表的乳果糖與安慰劑或空白對(duì)照預(yù)防肝硬化消化道出血后HE發(fā)生的RCT；(2)研究對(duì)象的診斷符合“肝硬化”、“靜脈曲張”、“消化道出血”。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)綜述；(2)非RCT；(3)摘要等非全文文獻(xiàn)；(4)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)HE發(fā)生率；血氨濃度；數(shù)字連接試驗(yàn)(NCT)所需時(shí)間。

1.2.3資料提取由兩名評(píng)價(jià)員按納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇試驗(yàn)并提取資料，如不一致通過討論解決。閱讀全文后進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括：樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量、抽樣和分組的方法和過程、研究對(duì)象的基線資料、治療方案、隨訪時(shí)間、評(píng)價(jià)指標(biāo)等。

1.2.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)對(duì)納入的研究質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad評(píng)分法〔8〕：(1)隨機(jī)方法是否正確；(2)隨機(jī)過程是否隱匿；(3)是否采用盲法；(4)有無數(shù)據(jù)缺失，若有退出或失訪時(shí)是否采用意向性分析法；(5)是否存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果；(6)是否存在其他偏倚。每點(diǎn)1分,總分≥3分為高質(zhì)量研究,≤2分為低質(zhì)量研究。如意見有分歧通過討論協(xié)商或請(qǐng)第三位研究者協(xié)助解決。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各臨床試驗(yàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)。若無異質(zhì)性(P≥0.1)，選擇固定效應(yīng)模型分析，否則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型或進(jìn)行定性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。對(duì)連續(xù)性變量采取標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%的可信區(qū)間(CI)表示。如因納入研究的方法質(zhì)量不一而導(dǎo)致存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，可去除低質(zhì)量研究進(jìn)行敏感性分析。

2結(jié)果

2.1入選文獻(xiàn)的基本資料共檢索到文獻(xiàn)103篇，閱讀全文后有5篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)而入選本研究，英文文獻(xiàn)2篇，中文文獻(xiàn)3篇。Jadad評(píng)分：5分2篇，3分2篇，2分1篇。共有318例患者，各組基礎(chǔ)資料對(duì)比無差異，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用乳果糖制劑，對(duì)照組只采用常規(guī)治療即空白對(duì)照或再加用安慰劑對(duì)照。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為臨床HE發(fā)生率，血氨值，NCT等指標(biāo)。見表1。

表1　納入的臨床試驗(yàn)基本情況及Jadda評(píng)分

2.2統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析

2.2.1乳果糖組與對(duì)照組對(duì)肝硬化消化道出血后HE發(fā)生率的影響5項(xiàng)RCT提供了乳果糖組與對(duì)照組對(duì)肝硬化病人消化道出血后HE發(fā)生率影響的數(shù)據(jù)。對(duì)納入的5項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各研究間沒有異質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，乳果糖制劑可以明顯降低肝硬化消化道出血病人HE的發(fā)生率(RR=0.20,95%CI:0.10～0.40,P<0.000 01)。見圖1。

圖1　乳果糖組與對(duì)照組對(duì)HE發(fā)生率的影響

2.2.2乳果糖組與對(duì)照組對(duì)肝硬化消化道出血后血氨濃度的影響4項(xiàng)RCT提供了乳果糖組與對(duì)照組對(duì)肝硬化病人消化道出血后血氨濃度影響的數(shù)據(jù)。對(duì)納入的4項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.42，I2=0%)。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，乳果糖制劑組血氨濃度降低(WMD=-9.10,95%CI:-11.48～-6.73,P<0.000 01)。見圖2。

圖2　乳果糖組與對(duì)照組對(duì)血氨濃度的影響

2.2.3乳果糖組與對(duì)照組比較對(duì)肝硬化消化道出血后NCT的影響3項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供了乳果糖組與對(duì)照組對(duì)肝硬化病人消化道出血后NCT影響的數(shù)據(jù)。對(duì)納入的3項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示個(gè)研究間不存在異質(zhì)性(P=0.90，I2=0%)。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，乳果糖制劑可以明顯縮短肝硬化消化道出血病人的NCT反應(yīng)時(shí)間(WMD=-14.48,95%CI:-20.08～-9.60,P<0.000 01)。見圖3。

圖3　乳果糖組與對(duì)照組對(duì)NCT反應(yīng)時(shí)間的影響

3討論

HE是由于各種急慢性肝功能損害導(dǎo)致的可逆性神經(jīng)精神系統(tǒng)功能紊亂綜合征，多見于失代償期肝硬化患者。HE主要以不同程度的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)障礙為特征〔1〕：病理特征主要以腦水腫和星形膠質(zhì)細(xì)胞改變?yōu)橹?，輕者可僅有輕微的智力減退，重者表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為異常甚至昏迷。失代償期肝硬化引起肝衰竭和門體側(cè)支循環(huán)的開放，一方面導(dǎo)致肝臟代謝毒性物質(zhì)的能力降低，另一方面多種毒性物質(zhì)繞過肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，最終進(jìn)入大腦引起大腦功能紊亂產(chǎn)生一系列認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)障礙的表現(xiàn)〔12〕。HE的發(fā)病機(jī)制涉及許多因素。目前多認(rèn)為是有毒物質(zhì)積聚和機(jī)體代謝發(fā)生嚴(yán)重紊亂這兩者共同作用的結(jié)果。其病理生理基礎(chǔ)一般認(rèn)為是肝功能損害時(shí)肝衰竭，與門腔靜脈之間有自然形成或手術(shù)造成的側(cè)支分流，來自腸道的許多可影響神經(jīng)活性的毒性產(chǎn)物未被肝臟解毒和清除，經(jīng)側(cè)支進(jìn)入體循環(huán)，有些毒性物質(zhì)可通過血腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。HE時(shí)體內(nèi)代謝紊亂是多方面的，其發(fā)生可能是多種因素作用的結(jié)果，但含氮物質(zhì)的代謝障礙和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的積累可能起主要作用。糖、水、電解質(zhì)代謝紊亂以及缺氧可干擾大腦的能量代謝而加重大腦功能紊亂。脂肪代謝異常，特別是短鏈脂肪酸的增多也起主要作用。此外，慢性肝病患者大腦有害物質(zhì)的耐受性降低也是重要因素。目前存在的學(xué)說主要有氨中毒學(xué)說、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、血漿氨基酸失衡等假說，而其中氨代謝異常研究最多，被認(rèn)為是主要原因〔13,14〕。肝硬化患者肝功能減退，肝臟代謝氨合成尿素的能力低下，腸道吸收的氨未經(jīng)肝臟代謝直接進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致體內(nèi)血氨濃度增高。在肝衰竭時(shí)，由于胃腸蠕動(dòng)和分泌減少，消化吸收功能下降，腸內(nèi)菌群紊亂，其所分泌的與氨基酸代謝有關(guān)的酶和尿素酶增加，影響尿素腸肝循環(huán)，使外源性產(chǎn)氨增多。體內(nèi)蛋白質(zhì)分解占優(yōu)勢(shì)，使內(nèi)源性產(chǎn)氨增多。通常80%的氨在肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)，使有毒的氨變成尿素隨尿液排出；在腦、腎中，氨與谷氨酸結(jié)合，形成谷氨酰胺，這個(gè)過程需要血中的氨基酸氧化酶和腺苷酸脫氨酶的催化。前兩個(gè)反應(yīng)在肝臟中進(jìn)行，最后一個(gè)反應(yīng)是在腎小管上皮細(xì)胞的谷氨酸酶作用下，分解成氨，再與腎小管腔內(nèi)的氫離子結(jié)合形成銨鹽，最終也由尿液排出。另外由于存在門體分流側(cè)支循環(huán)，腸道的氨未經(jīng)肝臟解毒而直接進(jìn)入體循環(huán)，也可使血氨增多。過量的氨最終通過血腦屏障聚集在中樞神經(jīng)系統(tǒng)干擾大腦的能量代謝及三羧酸循環(huán)過程，導(dǎo)致腦細(xì)胞能量代謝障礙，大腦神經(jīng)功能受到抑制，從而導(dǎo)致HE的發(fā)生。當(dāng)患者中樞神經(jīng)氨代謝升高時(shí)，其對(duì)氨的攝取亦會(huì)增加。由于大腦中不能表達(dá)鳥氨酸循環(huán)的幾種酶，因此主要依靠谷氨酰胺合成來清除大腦中的氨。谷氨酰胺合成酶主要來源于星形細(xì)胞，因此星形細(xì)胞是腦中清除氨的主要細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，大腦中谷氨酰胺的濃度高低與HE的嚴(yán)重程度是密切相關(guān)的。而星形細(xì)胞中的谷氨酰胺具有較強(qiáng)的滲透活性，可導(dǎo)致腦水腫的發(fā)生；此外，氨可以使星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、水通道蛋白4等的基因表達(dá)發(fā)生改變，從而也可引起星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹。在HE發(fā)生的早期，星形膠質(zhì)細(xì)胞的腫脹并不增加顱內(nèi)壓力，隨著HE的進(jìn)展，最終可能出現(xiàn)腦水腫，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的損傷而出現(xiàn)一系列臨床癥狀。研究發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺能誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)換(MPT)，導(dǎo)致線粒體功能損害；且血液中氨濃度過高可通過細(xì)胞受體和第二信使傳遞影響相關(guān)凋亡基因調(diào)控蛋白的合成，從而改變基因的表達(dá)。由于凋亡的調(diào)節(jié)涉及眾多信號(hào)分子，這些信號(hào)可激活半胱氨酸天門冬氨酸蛋白酶的級(jí)聯(lián)放大，進(jìn)而引起腦細(xì)胞凋亡。氨可使神經(jīng)元的氯離子通道失活，導(dǎo)致神經(jīng)元去極化，從而抑制突觸后興奮性電位的形成和軸突的傳導(dǎo)；氨還可能通過氧化應(yīng)激作用、鈣內(nèi)流增加、損害腦內(nèi)血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能以及與細(xì)胞因子共同作用引發(fā)HE。此外有研究表明〔14〕，肝硬化患者胃腸道淤血水腫，腸道蠕動(dòng)能力減退，導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群失調(diào)，有害細(xì)菌過度生長(zhǎng)，一方面產(chǎn)生大量?jī)?nèi)毒素，另一方面細(xì)菌的過度繁殖使尿素酶產(chǎn)生增加，分解尿素形成氨，導(dǎo)致高血氨的發(fā)生，最終加速HE的發(fā)生〔15,16〕。肝硬化患者食管胃底靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率為25%～30%，且其腸道內(nèi)腐敗菌大量生長(zhǎng)繁殖，消化道出血后，血液中所含的蛋白質(zhì)聚集在腸道內(nèi)經(jīng)腐敗菌分解后產(chǎn)生氨，彌散進(jìn)入血液，而肝硬化患者肝臟代謝氨的能力減退且存在門體分流，最終引起血氨增高，導(dǎo)致HE的發(fā)生。

乳果糖是一種人工合成的雙糖，由于小腸上皮微絨毛膜上無二糖酶，所以乳果糖基本不被小腸吸收。在結(jié)腸內(nèi)，乳果糖易被細(xì)菌酵解為乳酸，從而使結(jié)腸內(nèi)pH值迅速降低。在酸性環(huán)境中，一方面腸道內(nèi)細(xì)菌分解蛋白質(zhì)產(chǎn)生的氨與氫離子結(jié)合生成不被吸收的銨離子，最終隨糞便排出體外從而抑制氨的吸收而降低血氨濃度；另一方面，在酸性環(huán)境中，腸道內(nèi)分解蛋白質(zhì)的細(xì)菌如大腸埃希菌等腐敗菌的生長(zhǎng)被抑制，蛋白質(zhì)分解減少，導(dǎo)致氨的產(chǎn)生減少，且乳果糖可為結(jié)腸內(nèi)分解糖的細(xì)菌提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，使有益菌增加，促進(jìn)腸蠕動(dòng)，縮短有害物質(zhì)在腸腔內(nèi)停留的時(shí)間，使其能及時(shí)排出體外，從而達(dá)到降低血氨的目的〔16〕。

眾多研究〔5～7〕表明，乳果糖治療MHE患者有效，可降低HE的發(fā)生率，但在預(yù)防肝硬化消化道出血患者發(fā)生HE的治療中尚未成為常規(guī)。本文通過全面檢索國(guó)內(nèi)外有關(guān)使用乳果糖預(yù)防肝硬化消化道出血患者發(fā)生HE的RCT，以期更客觀地評(píng)價(jià)其療效。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，乳果糖制劑可明顯降低肝硬化消化道出血病人HE的發(fā)生率，且可降低血氨濃度，縮短患者NCT反應(yīng)時(shí)間。這些結(jié)果提示，乳果糖制劑可改善肝硬化消化道出血患者部分指標(biāo)，方便易行，可作為常規(guī)應(yīng)用預(yù)防肝硬化消化道出血患者發(fā)生HE。

然而，本研究也存在一些局限性：(1)由于臨床資料有限，納入的RCT較少，且多屬于小樣本的RCT，易增加偏倚發(fā)生的可能性；(2)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量有待進(jìn)一步提高；(3)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不足，存在選擇性偏倚的可能性高。

綜上所述，乳果糖制劑對(duì)預(yù)防肝硬化消化道出血患者HE的發(fā)生有一定療效，但仍存在眾多問題，上述不足之處使本文結(jié)論的可靠性受到一定程度的影響，期待有更多大規(guī)模、多中心的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)出現(xiàn)，為臨床應(yīng)用乳果糖預(yù)防肝硬化消化道出血患者HE的發(fā)生提供可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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〔2014-06-30修回〕

(編輯袁左鳴)