高血壓與中老年女性骨密度的關(guān)系

高血壓與中老年女性骨密度的關(guān)系

徐君翔劉晨1張鵬1徐又佳1

(寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院，浙江寧波315000)

摘要〔〕目的探討中老年女性高血壓患者與非高血壓人群骨密度(BMD)的差異及常用降高血壓藥物的使用情況與BMD的關(guān)系。方法采用橫斷面研究方法，1 961例符合要求的女性(40～89歲)納入研究，采用問卷調(diào)查收集一般情況、慢性病用藥史、生活習(xí)慣等信息，測量血壓、身高、體重，運(yùn)用超聲骨密度儀(型號(hào)：SAHARA)檢測足跟部位BMD，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果高血壓組中使用降壓藥物的BMD均值為(0.416±0.098)g/cm2，沒有使用降壓藥物的BMD均值為(0.401±0.121)g/cm2，均顯著低于非高血壓組(P<0.05)；控制混雜因素后，仍存在顯著性差異(P<0.05)。高血壓患者中，使用降壓藥物的BMD均值高于沒有用藥組；控制變量后，兩者比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。單種降壓藥物使用的BMD均值顯著高于兩種或3種藥物聯(lián)合使用的情況(P<0.05)；單種使用四類降壓藥物BMD均值的高低順序?yàn)椋貉芫o張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體抑制劑(ACEI/ARB)類>噻嗪類利尿劑>鈣通道拮抗劑>β受體抑制劑。調(diào)整變量后，使用ACEI/ARB類或噻嗪類利尿劑者的BMD均值顯著高于沒有用藥的高血壓患者，與非高血壓組比較沒有顯著差異(P<0.05)，使用鈣通道拮抗劑者BMD均值高于沒有用藥的高血壓患者，低于非高血壓組(P<0.01)。使用β受體抑制劑者BMD均值顯著低于使用其他三類藥物的患者(P<0.05)。結(jié)論中老年女性高血壓與BMD降低有關(guān)；不同降高血壓藥物的使用者BMD存在差異。

關(guān)鍵詞〔〕骨密度；高血壓；降壓藥

中圖分類號(hào)〔〕R68〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81273090);蘇州市科技基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)計(jì)劃之高技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室資助項(xiàng)(No.SZS201208);江蘇省科技支撐計(jì)劃(社會(huì)發(fā)展)項(xiàng)目(No.BE2011605)

通訊作者：徐又佳(1962-)，男，主任醫(yī)師，主要從事鐵代謝與骨質(zhì)疏松的研究。

1蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院

第一作者：徐君翔(1987-)，男，醫(yī)師，主要從事骨代謝與骨質(zhì)疏松的臨床研究。

The relationship of hypertension to bone mineral density in mid-elderly women

XU Jun-Xiang,LIU Chen,ZHANG Peng,etal.

Ningbo Medical Treatment Center Lihuii Hospital,Ningbo 315000,Zhejiang,China

Abstract【】ObjectiveTo determine the relationship of hypertension and bone mineral density in mid-elderly women.MethodsThe questionnaire was used to collect the general information, drugs use, living habits of 1 961 qualified women. All participants underwent blood pressure, height and weight measurement. Bone mineral density was detected by calcaneus absorptiometry.Results①The average BMD in hypertension group with antihypertensive was(0.416±0.098 )g/cm2,and without antihypertensive was (0.401±0.121) g/cm2,either of which was lower than that of non-hypertensive group. After adjustment for cofounders, the difference remained significant. ②Among the hypertensive women, the average BMD was higher in group with antihypertensive, the difference was significant after adjustment for other factors. The group with single drug had higher average BMD than those with joint use of drugs.③Comparing the average BMD among four groups with each kind of single-used antihypertensive medication, the order was:ACEI/ARB> Thiazide diuretics> calcium channel blockers>β receptor inhibitors. After adjustment for other factors, the average BMD in the group with use of ACEI/ARB or Thiazide diuretics was significant higher than that of hypertensive group without antihypertensive, and had no difference with the non-hypertensive group. The average BMD in the group with use of calcium channel blockers was higher than that of hypertensive group without antihypertensive, and lower than that of non-hypertensive group. The average BMD in the group with β receptor inhibitors was significant lower than that of the groups with other three kinds of antihypertensive.ConclusionsHypertension is associated with reduced BMD in mid-elderly women. Divergence of BMD exists among women with different antihypertensive drugs.

【Key words】BMD;Hypertension;Antihypertensive

高血壓和骨質(zhì)疏松在疾病發(fā)生學(xué)上存在一定的相似性，對(duì)于兩者之間的關(guān)系，許多研究存在爭議〔1～6〕。研究〔7，8〕報(bào)道，降血壓藥物噻嗪類利尿劑對(duì)于骨密度(BMD)有一定保護(hù)作用。國內(nèi)對(duì)高血壓及降壓藥物與BMD關(guān)系的研究缺乏較大樣本人群數(shù)據(jù)，本研究旨在了解國人高血壓及降壓藥對(duì)BMD變化的影響。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象來自蘇州西山島農(nóng)村地區(qū)參加體檢項(xiàng)目的女性共2 331例，體檢者有完整的年齡、職業(yè)、身高、體重、月經(jīng)史、疾病史、藥物使用史、抽煙、飲酒史、濃茶飲用史、牛奶及鈣片攝入史等信息。標(biāo)準(zhǔn)排除：(1)有吸煙或者飲酒史者；(2)患有已知對(duì)BMD存在影響的疾病，包括糖尿病、甲狀腺及甲狀旁腺疾病、腎臟疾病、乳腺癌、卵巢癌、胃腸功能失調(diào)、肝臟疾病、帕金森病及小兒麻痹癥；(3)曾進(jìn)行腰椎手術(shù)、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、子宮切除術(shù)；(4)近1年有服用或注射可能影響B(tài)MD的藥物(雌激素、治療骨質(zhì)疏松的藥物、胰島素、類固醇等)。最終1 961例女性入選，年齡40～89〔平均59.0±10.2)〕歲。1 030名(52.5%)患有高血壓，171例(8.7%)存在骨質(zhì)疏松。在診斷高血壓的女性中，有231例沒有使用降高血壓藥物治療，519例常規(guī)使用單種降高血壓藥物治療，253例常規(guī)聯(lián)合使用2種降高血壓藥物治療，28例常規(guī)聯(lián)合使用3種降高血壓藥物治療。每種降高血壓藥物都存在聯(lián)合用藥的現(xiàn)象，其中，血管緊張素受體抑制劑(ARB)/血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)；類藥物聯(lián)用的比例為54.5%，鈣離子拮抗劑聯(lián)用的比例為40.8%，噻嗪類利尿劑聯(lián)用的比例為62.7%，β受體抑制劑聯(lián)用的比例為71.0%。

1.2數(shù)據(jù)采集采用標(biāo)準(zhǔn)問卷，采集調(diào)查對(duì)象的健康情況、慢性病史及藥物使用史及相關(guān)的生活習(xí)慣。抽煙和飲酒史被定義為曾經(jīng)或者當(dāng)時(shí)有抽煙或者飲酒的習(xí)慣；職業(yè)史根據(jù)勞動(dòng)的強(qiáng)度分為腦力勞動(dòng)、輕體力勞動(dòng)以及重體力勞動(dòng)；每日飲用500 ml以上濃茶被定義為有飲用濃茶的習(xí)慣；每天攝入200 ml以上的牛奶被定義為有攝入牛奶的習(xí)慣，每天攝入600 mg鈣劑被定義為有攝入鈣片的習(xí)慣；月經(jīng)周期正常的女性連續(xù)12個(gè)月以上沒有月經(jīng)來潮被定義為絕經(jīng)。

身高及體重的測量由受過訓(xùn)練的人員完成，身高的測量精確到0.1 cm，體重的測量精確到0.1 kg。血壓測量由專業(yè)的內(nèi)科醫(yī)生完成，兩次血壓測量間隔1 h以上，收縮壓平均值在140 mmHg以上或者舒張壓平均值在90 mmHg以上被認(rèn)為存在高血壓；有服用高血壓藥物史也被認(rèn)為存在高血壓。高血壓藥物被歸為ARB/ACEI類藥物；噻嗪類利尿劑；鈣離子拮抗劑；β受體抑制劑。

BMD測量使用的是跟骨定量超聲骨密度儀，測量跟骨顯示量化超聲指數(shù)(QUI)/硬度、BMD值、T值等指標(biāo)，T值<-2.5定義為骨質(zhì)疏松。超聲BMD儀由美國HOLOGIC公司生產(chǎn)，型號(hào)為SAHARA。所有的BMD測量工作由同一名受過專門訓(xùn)練的技術(shù)員完成，檢測時(shí)的室內(nèi)溫度保持在18℃～22℃，按照規(guī)范定期進(jìn)行校準(zhǔn)。

2結(jié)果

2.1高血壓和BMD的關(guān)系高血壓組的BMD均值顯著低于非高血壓組，其他變量在兩組間無顯著差異。調(diào)整年齡、BMI、喝濃茶、喝牛奶、吃鈣片、絕經(jīng)、重體力勞動(dòng)等變量后，高血壓組的BMD均值較非高血壓組低0.016 g/cm2(P=0.005，95%CI-0.027～0.005)。見表1。

高血壓組存在常規(guī)使用降高血壓藥物以及沒有使用降高血壓藥物兩種情況。其中，沒有用藥231例女性的BMD值(0.401±0.121)g/cm2，使用降高血壓藥物的有799例，BMD均值(0.416±0.098)g/cm2，兩者BMD均值沒有顯著差異(P=0.066，95%CI-0.030～ 0.001)，且這兩部分女性的BMD均值均顯著低于非高血壓組(P<0.01)，調(diào)整了混雜因素后，沒有使用降高血壓藥物組的BMD均值〔(0.397±0.014)g/cm2〕顯著低于常規(guī)使用降高血壓藥物組〔(0.417±0.011)g/cm2〕(P<0.001，95%CI-0.034～0.006)，這兩組人群的BMD均值均顯著低于非高血壓組(P<0.01)，其中沒有使用降高血壓藥物的高血壓組女性BMD均值較非高血壓組低0.040 g/cm2(P<0.001，95%CI-0.059～0.020)。

表1　高血壓組和非高血壓組一般情況描述

2.2高血壓患者不同的降高血壓藥物對(duì)BMD均值的差異的影響使用單種藥物的女性BMD均值顯著高于兩種和3種藥物聯(lián)合使用的女性(P<0.01)，使用單種藥物和兩種藥物聯(lián)合使用的女性，其BMD均值顯著高于高血壓組中沒有使用降高血壓藥物的女性。調(diào)整混雜因素后，使用單種降高血壓藥物者的BMD均值較沒有使用降高血壓藥物的高血壓組女性高0.029 g/cm2(P<0.001，95%CI0.016～0.042)，兩種藥物聯(lián)合使用者的BMD均值較沒有使用降高血壓藥物的高血壓組女性高0.018 g/cm2(P=0.016，95%CI0.003～0.033)，三種藥物聯(lián)合使用者的BMD均值與沒有使用降高血壓藥物的高血壓組女性比較無顯著差異(P=0.650，95%CI-0.026～0.041)。單種藥物使用者的BMD均值與兩種藥物聯(lián)合使用的患者高0.010 g/cm2(P=0.106，95%CI-0.002～0.023)，但無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；單種藥物使用者的BMD均值較三種藥物聯(lián)合使用者高0.036 g/cm2(P=0.026，95%CI0.004～0.069)；兩種藥物聯(lián)合使用的患者的BMD均值較三種藥物聯(lián)合使用高0.026 g/cm2(P=0.126，95%CI-0.007～0.059)，但無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

2.3單種降高血壓藥物的使用與BMD的關(guān)系對(duì)使用單種降高血壓藥物的519例患者按降壓藥物種類進(jìn)一步分為四組，各類使用單種藥物者的BMD均值都顯著低于非高血壓組〔(0.478±0.108)g/cm2〕(P<0.01)。四類降壓藥物BMD均值的高低順序?yàn)椋篈CEI/ARB類〔(0.446±0.100)g/cm2〕>噻嗪類利尿劑〔(0.433±0.090)g/cm2〕>鈣通道拮抗劑〔(0.410±0.106)g/cm2〕>β受體抑制劑〔(0.383±0.074)g/cm2〕。其中，單種使用ACEI/ARB類和噻嗪類利尿劑的患者BMD均值無顯著差異(P=0.358)，單種使用鈣通道拮抗劑和β受體抑制劑者的BMD均值比較無顯著差異(P=0.110)。使用前兩類藥物者的BMD均值顯著高于沒有使用降高血壓藥物的高血壓患者〔(0.401±0.121)g/cm2〕(P<0.01)。使用β受體抑制劑者的BMD均值略低于沒有用藥的高血壓患者，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.269)。

調(diào)整混雜因素后，單種使用β受體抑制劑者的BMD均值〔(0.374±0.015)g/cm2〕顯著低于單獨(dú)使用其他三種藥物者的BMD均值(P<0.01)，單種使用ACEI/ARB類〔(0.458±0.010)g/cm2〕或噻嗪類利尿劑的患者BMD均值〔(0.440±0.012)g/cm2〕均顯著高于使用鈣通道拮抗劑的患者〔(0.415±0.009)g/cm2〕(P<0.01)。單種使用ACEI/ARB類或噻嗪類利尿劑的患者BMD均值與非高血壓組〔(0.452±0.007)g/cm2〕沒有顯著差異(P>0.05)；單種使用鈣通道拮抗劑或β受體抑制劑者的BMD均值顯著低于非高血壓組(P<0.01)。單種使用ACEI/ARB類、噻嗪類利尿劑、鈣通道拮抗劑的患者BMD均值均顯著高于沒有使用降高血壓藥物的高血壓患者〔(0.390±0.009)g/cm2〕(P<0.01)；單種使用β受體抑制劑者的BMD與沒有使用降高血壓藥物的高血壓患者沒有顯著差異(P=0.308)。見表3。

表2　高血壓組按藥物使用情況分組的相關(guān)數(shù)據(jù) ± s)

配沒有用藥組比較：1)P<0.05；與單種藥物組比較：2)P<0.05；與三種藥物聯(lián)合組比較：3)P<0.05

表3　標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)變量后各用藥組和對(duì)照組BMD比較

3討論

高血壓和骨質(zhì)疏松在中老年女性中都是高發(fā)的疾病，而高血壓已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)識(shí)，研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)使用的幾類降血壓藥物對(duì)于BMD存在影響，研究這些藥物對(duì)BMD的影響對(duì)于同時(shí)存在高血壓和骨折風(fēng)險(xiǎn)的病人選擇高血壓藥物的決策有很重要的臨床價(jià)值。

本研究結(jié)果提示患有高血壓的中老年女性可能存在BMD降低的風(fēng)險(xiǎn)。這與一部分的研究〔1～4〕是一致的，Yang等〔2〕研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者股骨頸的BMD明顯低于對(duì)照組，并且發(fā)生骨折的概率也較高。Jankowska等〔9〕運(yùn)用pQCT檢測波蘭男性橈骨遠(yuǎn)端的BMD，發(fā)現(xiàn)其中總的骨量以及松質(zhì)骨的骨量與血壓呈反比，舒張壓高于90 mmHg的人群發(fā)生骨量減少的比例是對(duì)照組的1.5倍。Martínez-Pérez等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重絕經(jīng)綜合征的女性，發(fā)生骨質(zhì)疏松和包括高血壓在內(nèi)的心血管疾病的概率都會(huì)有較大的升高。對(duì)于兩者關(guān)系的內(nèi)在機(jī)制仍不甚明了。Varenna等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)低乳制品的攝入會(huì)導(dǎo)致高血壓和骨質(zhì)疏松的發(fā)病率增加，Heaney〔12〕發(fā)現(xiàn)高血壓患者小腸吸收鈣的量是減少的。Woo等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)高鈉飲食會(huì)導(dǎo)致水鈉潴留，增加腎小球?yàn)V過率，而且由于鈣和鈉在腎小管的重吸收存在競爭抑制，高鈉會(huì)導(dǎo)致鈣離子的重吸收減少，從而導(dǎo)致鈣質(zhì)流失增加。這些原因都會(huì)導(dǎo)致血鈣降低，從而促進(jìn)血清甲狀腺激素(PTH)的濃度升高，導(dǎo)致骨吸收的增加，造成骨量的丟失。本研究結(jié)果提示，某些降高血壓藥物可能對(duì)BMD有一定的保護(hù)作用，在一定程度上抑制了高血壓女性患者的骨量流失。造成這種現(xiàn)象的原因可能是由于降高血壓藥物通過控制血壓緩解了由于高血壓本身所導(dǎo)致的骨量流失，也可能是高血壓藥物本身的作用機(jī)制對(duì)BMD存在保護(hù)作用。另外，本研究也發(fā)現(xiàn)兩種或者3種藥物聯(lián)合使用BMD均值低于單種藥物使用的BMD均值，可能是由于聯(lián)合使用降壓藥物的高血壓患者可能存在血壓控制不佳或者高血壓的等級(jí)較高，從而對(duì)BMD造成影響。

噻嗪類利尿劑已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可以減少脆性骨折的發(fā)生，是唯一一種公認(rèn)的對(duì)BMD有利的降壓藥〔14〕。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為噻嗪類利尿劑抑制遠(yuǎn)端腎小管上的Na/Cl協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，促進(jìn)鈣的重吸收〔14〕。也有學(xué)者認(rèn)為噻嗪類利尿劑可以直接作用于骨骼上的Na/Cl協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化以及鈣結(jié)節(jié)的生成〔15〕。本研究結(jié)果提示噻嗪類利尿劑對(duì)高血壓患者的BMD可能存在一定的保護(hù)作用。

Schlienger等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)ACEI類藥物可以有效降低脆性骨折的發(fā)生率。Shimizu等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ可以通過成骨細(xì)胞上的ACEI受體(AT1)，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞分化因子(RANKL)的表達(dá)，促進(jìn)骨髓來源的單核細(xì)胞向酒石酸抗酸性磷酸酶(TRAP)(+)的多核破骨細(xì)胞分化；在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給予去卵巢大鼠奧美沙坦酯(一種ARB)，有效地緩解了雌激素缺乏引起的骨丟失、TRAP-5b活性升高以及尿液脫氧吡啶諾林的增加〔18〕。除了影響破骨細(xì)胞外，血管緊張素Ⅱ還可以導(dǎo)致血液中鈣離子的濃度下降，進(jìn)而導(dǎo)致血中PTH水平升高，造成骨吸收的增加〔19〕。結(jié)合這些研究，ACEI/ARB類藥物對(duì)于高血壓患者可能存在一定的保護(hù)作用。

迄今為止，尚缺乏有力的證據(jù)支持鈣通道拮抗劑會(huì)對(duì)骨代謝造成影響，但也有研究認(rèn)為服用鈣通道拮抗劑與發(fā)生脆性骨折概率下降、腰椎BMD升高有關(guān)〔19,20〕。研究〔21〕認(rèn)為中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)于絕經(jīng)后女性骨量維持有重要的作用；而β受體抑制劑對(duì)人體骨量的影響也受到廣泛的關(guān)注。Rejnmark等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)服用β受體抑制劑的女性發(fā)生骨折的概率會(huì)升高3.3倍。Levasseur等〔23〕研究發(fā)現(xiàn)服用β受體抑制劑與骨折的概率相關(guān)。這兩個(gè)研究的人群和本研究類似，但是這些研究并沒有討論服用β受體抑制劑和BMD之間的關(guān)系〔24〕。也有一些研究認(rèn)為服用β受體抑制劑對(duì)脆性骨折的發(fā)生具有保護(hù)作用。Song等〔25〕在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)使用β受體抑制劑能顯著減少老年人脆性骨折的發(fā)生。Yang等〔26〕也報(bào)道了類似的結(jié)果，他們同時(shí)發(fā)現(xiàn)使用β受體抑制劑者的腰椎和股骨頸的BMD高于對(duì)照組，并認(rèn)為β受體抑制劑和BMD的聯(lián)系主要是來自非選擇性的β受體抑制劑。這些相互矛盾的結(jié)果可能是由于β受體抑制劑的類型用量、調(diào)查的人群以及比較的指標(biāo)等引起的。本研究中β受體抑制劑主要為倍他樂克(選擇性β1受體抑制劑)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在人成骨細(xì)胞以及破骨細(xì)胞上都存在有β2受體〔21〕，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素可以促進(jìn)原代成骨細(xì)胞cAMP的表達(dá)，而成骨樣細(xì)胞cAMP表達(dá)增高會(huì)導(dǎo)致即刻早期基因c-fos的表達(dá)增加〔27〕，其表達(dá)的蛋白在調(diào)控骨鈣素、堿性磷酸酶以及I型膠原的表達(dá)有重要的作用〔28〕，因此β2受體有促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的作用，而且這個(gè)作用會(huì)被普納洛爾(一種非選擇性β受體抑制劑)所阻斷。Pierroz等〔29〕發(fā)現(xiàn)腎上腺能激動(dòng)劑可以通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞RANKL的表達(dá)間接地刺激破骨細(xì)胞的分化。卵巢切除術(shù)(OVX)的β2受體基因敲除(Adrβ2R-/-)小鼠破骨細(xì)胞的表面積以及骨吸收的指標(biāo)沒有增加，提示絕經(jīng)后雌激素缺乏的女性中，腎上腺能系統(tǒng)對(duì)骨量的維持存在重要的作用(通過β2受體)〔20〕。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)β1受體基因敲除的小鼠腰椎的骨量明顯低于對(duì)照組，而OVX的Adrβ1-2R-/-的小鼠中并沒有發(fā)現(xiàn)如OVX的Adrβ2R-/-的小鼠中骨量丟失減少的現(xiàn)象〔28,29〕。這些研究結(jié)果表明，抑制β2受體對(duì)骨量有一定的保護(hù)作用，而β1受體與骨代謝的關(guān)系復(fù)雜，它在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上都沒有顯著的表達(dá)。有研究〔30〕認(rèn)為β1受體可能是通過GH-IGF1途徑促進(jìn)骨代謝的，抑制β1受體可能對(duì)骨代謝造成不利的影響。

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〔2014-02-11修回〕

(編輯袁左鳴)