新型抗Her-2藥物曲妥珠單抗共軛復(fù)合物治療乳腺癌安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

郭子寒，焦園園，范麗萍，張艷華

（1.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床藥學(xué)與藥事管理系，北京 100191）

新型抗Her-2藥物曲妥珠單抗共軛復(fù)合物治療乳腺癌安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

郭子寒1,2，焦園園1，范麗萍1,2，張艷華1

（1.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床藥學(xué)與藥事管理系，北京 100191）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)曲妥珠單抗共軛復(fù)合物（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）不良反應(yīng)的發(fā)生率。方法：檢索PubMed、Clinicaltrials.gov和CNKI數(shù)據(jù)庫，收集2015年2月前發(fā)表的T-DM1臨床研究，采用RevMan 5.3軟件分析。結(jié)果：共納入3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì)1700例患者。Meta分析結(jié)果顯示，所有程度不良反應(yīng)發(fā)生率：T-DM1組血小板減少的發(fā)生率高于對(duì)照組[RR = 6.76，95%CI（3.47，13.17），P = 0.12，I2= 53%]；T-DM1組AST升高的發(fā)生率高于對(duì)照組[RR = 2.68，95%CI（1.40，5.14），P = 0.04，I2= 69%]；T-DM1組中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率低于對(duì)照組[RR = 0.35，95%CI（0.18，0.71），P = 0.003，I2= 83%]；T-DM1組腹瀉的發(fā)生率低于對(duì)照組[RR = 0.34，95%CI（0.25，0.47），P = 0.12，I2= 52%]；兩組貧血的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 0.87，95%CI（0.51，1.49），P = 0.05，I2= 66%]。3-4度不良反應(yīng)發(fā)生率：T-DM1組中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率低于對(duì)照組[RR = 0.20，95%CI（0.08，0.50），P = 0.02，I2= 75%]；T-DM1組腹瀉的發(fā)生率低于對(duì)照組[RR = 0.10，95%CI（0.05，0.18），P = 0.53，I2= 0%]；兩組血小板減少的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 6.93，95%CI（0.80，59.80），P = 0.004，I2= 82%]；兩組貧血的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 1.21，95%CI（0.65，2.26），P = 0.59，I2= 0%]；兩組AST升高的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 3.13，95%CI（0.77，12.70），P = 0.07，I2= 63%]。結(jié)論：與傳統(tǒng)化療方案相比，T-DM1具有良好的安全性。

曲妥珠單抗共軛復(fù)合物；Her-2陽性；轉(zhuǎn)移性乳腺癌；安全性；Meta分析；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在女性癌癥患者中，約有1/4為乳腺癌患者。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心發(fā)布的2012年全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2012年全球女性乳腺癌新發(fā)病例約為167.7萬例，有52.2萬人死于乳腺癌，是死亡率第一的腫瘤[1]。中國乳腺癌的發(fā)病率和死亡率也呈逐年上升趨勢，有研究[2]顯示2010年中國女性乳腺癌新診斷病例約為20.8萬例，居女性腫瘤發(fā)病率的第1位，死亡約5.6萬例，居女性腫瘤死亡率的第5位。

Her-2過度表達(dá)是乳腺癌患者的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因子，約有15%的患者Her-2過度表達(dá)。曲妥珠單抗是一種抗Her-2的單克隆抗體，該藥物在Her-2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中發(fā)揮了重要作用，但對(duì)于應(yīng)用曲妥珠單抗治療出現(xiàn)原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥導(dǎo)致疾病進(jìn)展的患者，繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗對(duì)延長患者無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）無意義。最新的研究顯示，曲妥珠單抗共軛復(fù)合物（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）可顯著延長患者的PFS[3-5]。

美國食品藥品管理局（FDA）于2013年2月26日批準(zhǔn)T-DM1用于治療Her-2陽性晚期乳腺癌。T-DM1是一種曲妥珠單抗與細(xì)胞毒藥物美坦辛（maytansine，DM1）的偶聯(lián)物，可將抗腫瘤藥物定向地送達(dá)到靶細(xì)胞中，同時(shí)發(fā)揮曲妥珠單抗的靶向作用和DM1的抗腫瘤作用，在加強(qiáng)殺滅瘤細(xì)胞作用的同時(shí)降低對(duì)正常組織的殺傷作用。

作為新型抗腫瘤藥物，T-DM1對(duì)Her-2陽性晚期乳腺癌療效確切，但其毒副作用也越來越受到人們的關(guān)注。因此，筆者對(duì)T-DM1主要的不良反應(yīng)進(jìn)行薈萃分析，評(píng)價(jià)T-DM1的安全性，為臨床安全合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），無論發(fā)表與否。（2）研究對(duì)象：①年齡18歲以上；②組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)上診斷為局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者；③人表皮生長因子受體Her-2陽性患者；④之前是否接受過化療或靶向治療不限；⑤試驗(yàn)組患者僅接受T-DM1單一藥物治療。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組每3周給予T-DM1 1次，每次3.6 mg·kg-1，30 ～ 90 min內(nèi)靜脈滴注。（4）結(jié)局指標(biāo)：試驗(yàn)組或?qū)φ战M3-4度藥品不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADRs）發(fā)生率大于2%的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，包括血小板減少、貧血、中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、AST升高。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）無法提取數(shù)據(jù)的試驗(yàn)；（2）重復(fù)發(fā)表或同一研究的臨床試驗(yàn)；（3）Ⅰ期臨床試驗(yàn)；（4）患者合并使用其他藥物。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Clinicaltrials.gov和CNKI數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間截止到2015年2月，收集所有關(guān)于T-DM1的Ⅱ期和Ⅲ期的臨床試驗(yàn)。檢索詞為：kadcyla、trastuzumab emtansine、trastuzumab-MCCDM1、T-DM1、ado-trastuzumab emtansine。檢索均采用全文檢索的方式。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)均由2名研究人員獨(dú)立完成，出現(xiàn)疑問或意見不一致時(shí)，通過討論或征求第三方專家意見協(xié)助解決。資料提取內(nèi)容主要包括：研究特征（臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)、完成年份、研究類型、樣本量），研究對(duì)象基本特征（疾病類型），治療方案（藥物、劑量）和各種不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)。

對(duì)于RCT研究，用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)每篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括6個(gè)方面，即選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚和其他偏倚[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）的統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P≥0.10，I2≤50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＜ 0.10，I2＞ 50%），在無明顯臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α = 0.05[7-8]。按NCI-CTC 3.0[9]不良反應(yīng)的分級(jí)進(jìn)行亞組分析，探討患者對(duì)T-DM1的耐受性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到相關(guān)研究62項(xiàng)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入分析的有3項(xiàng)研究，共計(jì)1700例患者。篩選流程及結(jié)果如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 The process and results of the literature screening

2.2 納入研究的基本特征

3項(xiàng)RCT從試驗(yàn)分期分為：2項(xiàng)為Ⅲ期試驗(yàn)，1項(xiàng)為Ⅱ期試驗(yàn)。3項(xiàng)研究中，樣本量最小為135例，最大為978例，合計(jì)1700例；給藥劑量為3.6 mg·kg-1·3w-1；結(jié)局指標(biāo)為不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)。3項(xiàng)研究的基本特征見表1（其中，傳統(tǒng)治療方案包括化療，激素療法，針對(duì)Her-2的靶向治療）。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

3項(xiàng)RCT研究采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

表2 納入研究的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 The quality evaluation of methodology of included RCTs

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率分析

2.4.1所有程度不良反應(yīng)發(fā)生率 Meta分析結(jié)果顯示，T-DM1組血小板減少的發(fā)生率高于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 6.76，95%CI（3.47，13.17），P = 0.12，I2= 53%]。T-DM1組AST升高的發(fā)生率高于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 2.68，95%CI（1.40，5.14），P = 0.04，I2= 69%]。T-DM1組中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率低于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 0.35，95%CI（0.18，0.71），P = 0.003，I2= 83%]。T-DM1組腹瀉的發(fā)生率低于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 0.34，95%CI（0.25，0.47），P = 0.12，I2= 52%]。兩組貧血的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 0.87，95%CI（0.51，1.49），P = 0.05，I2= 66%]，詳見表3。

表3 所有程度不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析Tab 3 Meta-analysis on the incidence rate of all-grade ADRs

2.4.2 3-4度不良反應(yīng)發(fā)生率 Meta分析結(jié)果顯示，T-DM1組中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率低于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 0.20，95%CI（0.08，0.50），P = 0.02，I2= 75%]。T-DM1組腹瀉的發(fā)生率低于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 0.10，95%CI（0.05，0.18），P = 0.53，I2= 0%]。兩組血小板減少的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 6.93，95%CI（0.80，59.80），P = 0.004，I2= 82%]。兩組貧血的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 1.21，95%CI（0.65，2.26），P = 0.59，I2= 0%]。兩組AST升高的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 3.13，95%CI（0.77，12.70），P = 0.07，I2= 63%]，詳見表4。

表4 3-4度不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析Tab 4 Meta-analysis on the incidence rate of 3-4 grade ADRs

此外，常見的不良反應(yīng)還有惡心，嘔吐，發(fā)熱，ALT升高，低鉀血癥，周圍神經(jīng)病變，鼻衄，咳嗽，呼吸困難和皮疹等。臨床中還觀察到左心室功能障礙，間質(zhì)性肺炎和過敏反應(yīng)等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3 討論

與傳統(tǒng)抗Her-2靶向治療聯(lián)合全身化療的治療方案相比，T-DM1可顯著延長Her-2陽性晚期乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期及總生存期，同時(shí)未增加額外的不良事件，患者耐受性良好。

3.1 T-DM1大部分不良反應(yīng)發(fā)生率較低的機(jī)制

T-DM1是一類新型抗體-藥物偶聯(lián)物，由人源化的抗Her-2 IgG1，曲妥珠單抗與微管抑制劑DM1（美坦辛衍生物）通過穩(wěn)定的SMMC連接共價(jià)結(jié)合[10]。T-DM1進(jìn)入體內(nèi)后與腫瘤細(xì)胞表面的Her-2受體結(jié)合后，發(fā)生受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放細(xì)胞毒藥物DM1從而引發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡。穩(wěn)定性較強(qiáng)的SMMC連接部分，保證T-DM1在被Her-2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞內(nèi)化后才釋放細(xì)胞毒性藥物，使DM1的全身性暴露最小化，從而使藥物對(duì)正常細(xì)胞的殺傷作用較小，因此具有相對(duì)較小的不良反應(yīng)[11-12]。

3.2 T-DM1血小板減少發(fā)生率較高的機(jī)制

相比于傳統(tǒng)的治療方案，T-DM1血小板減少的發(fā)生率高達(dá)24%，在亞裔人群中更高達(dá)45.1%[13]。T-DM1對(duì)血小板的激活和聚集沒有直接影響，但它可以通過細(xì)胞毒效應(yīng)阻止巨核細(xì)胞的分化。T-DM1進(jìn)入體內(nèi)后，不依賴于Her-2受體，被巨核細(xì)胞內(nèi)吞后釋放細(xì)胞毒性藥物DM1，成熟的巨核細(xì)胞長期暴露于T-DM1會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的破壞，而巨核細(xì)胞是正常骨髓中的一種能生成血小板的成熟細(xì)胞，成熟的巨核細(xì)胞邊緣部分破裂脫落后形成血小板，T-DM1通過破壞巨核細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致血小板生成的減少[14]。

3.3 本研究的優(yōu)勢和不足

本研究結(jié)果表明，T-DM1大部分不良反應(yīng)發(fā)生率較低，患者耐受性良好，但血小板減少、AST升高的發(fā)生率較高，應(yīng)重視對(duì)不良反應(yīng)的防治。本研究的優(yōu)勢：①對(duì)中英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了充分的檢索，較為全面的納入了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，相對(duì)于單個(gè)試驗(yàn)增加了樣本量，使數(shù)據(jù)更有說服力；②對(duì)常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率＞ 2%）進(jìn)行薈萃分析，全面的了解T-DM1的不良反應(yīng)。本研究的不足：①檢索資料時(shí)只納入了正式發(fā)表的研究，未能檢索到未發(fā)表的陰性結(jié)果的研究，有可能使一些研究不能被納入，這在一定程度上會(huì)導(dǎo)致發(fā)表偏倚的產(chǎn)生；②納入研究的3篇RCT隨機(jī)化方法不清楚，且未使用盲法，導(dǎo)致試驗(yàn)質(zhì)量存在一定問題，可能會(huì)夸大T-DM1的安全性，因此研究的結(jié)果仍需要大樣本、高質(zhì)量的研究進(jìn)行驗(yàn)證和補(bǔ)充。

[1] Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No.11[EB/OL]. France, Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2013[2015-02-14]. http://globocan.iarc.fr/Default.aspx.

[2] 陳萬青，張思維，曾紅梅，等．中國2010年惡性腫瘤發(fā)病與死亡[J]．中國腫瘤，2014，23（1）：1-10．

[3] Krop IE, Kim SB, Gonzalez-Martin A, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(7): 689-699.

[4] Hurvitz SA, Dirix L, Kocsis J, et al. PhaseⅡrandomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(9): 1157-1163.

[5] Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 367(19): 1783-1791.

[6] Higgins JPT, Altman DG, Sterne JAC, et al. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions[EB/OL]. [2015-02-14]. http://www.cochrane-handbook.org.

[7] DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials[J]. Control Clin Trials, 1986, 7(3): 177-188.

[8] Higgins JP, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a metaanalysis[J]. Stat Med, 2002, 21(11): 1539-1558.

[9] Cancer Therapy Evaluation Program. Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE) [EB/OL]. (2006-09-09)[2015-02-14]. http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_ applications/docs/ctcaev3.pdf.

[10] Junttila TT, Li G, Parsons K, et al. Trastuzumab-DM1 (T-DM1) retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat, 2011, 128(2): 347-356.

[11] 岳健，徐兵河．新型抗Her-2藥物T-DM1[J]．中國腫瘤臨床，2013，40（19）：1203-1206．

[12] Lewis Phillips GD, Li G, Dugger DL, et al. Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibodycytotoxic drug conjugate[J]. Cancer Res, 2008, 68(22): 9280-9290.

[13] Beeram M, Krop IE, Burris HA, et al. A phaseⅠstudy of weekly dosing of trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with advanced human epidermal growth factor 2-positive breast cancer[J]. Cancer, 2012, 118(23): 5733-5740.

[14] Uppal H, Doudement E, Mahapatra K, et al. Potential mechanisms for thrombocytopenia development with trastuzumab emtansine (T-DM1)[J]. Clin Cancer Res, 2014, 11(4): 1-40.

Systematic review on the safety of the new type Her-2 positive targeted drugs T-DM1 in breast cancer

GUO Zi-han1,2, JIAO Yuan-yuan1, FAN Li-ping1,2, ZHANG Yan-hua1
(1. Department of Pharmacy, Peking University Cancer Hospital & Institute, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Beijing 100142, China; 2. Department of Pharmacy Administration and Clinical Pharmacy, School of Pharmaceutical Sciences, Peking University Health Science Center, Beijing 100191, China)

Objective:To systematically evaluate the incidence of adverse reactions about ado-trastuzumab emtansine (T-DM1).Methods:We searched medical literature from the PubMed, Clinicaltrials.gov and CNKI. Our meta-analysis included clinical trials published before February 2015. All statistical analyses were performed by RevMan 5.3 software.Results:A total of 3 randomized controlled trials involving 1700 patients were included. The results of meta-analysis showed that in all-grade adverse reactions, when compared with control group, the incidence of thrombocytopenia was higher in T-DM1 group [RR = 6.76, 95%CI(3.47, 13.17), P = 0.12, I2= 53%]; the incidence of increase of AST was higher in T-DM1 group [RR = 2.68, 95%CI(1.40, 5.14), P = 0.04, I2= 69%]; the incidence of neutropenia was lower in T-DM1 group [RR = 0.35, 95%CI(0.18, 0.71), P = 0.003, I2= 83%]; the incidence of diarrhea was lower in T-DM1 group [RR = 0.34, 95%CI (0.25, 0.47), P = 0.12, I2= 52%]; while, no significant difference was found in anaemia between the two groups [RR = 0.87, 95%CI(0.51, 1.49), P = 0.05, I2= 66%]. When compared with the 3-4 grade adverse reactions of control group, the incidence of neutropenia was lower in T-DM1 group [RR = 0.20, 95%CI(0.08, 0.50), P = 0.02, I2= 75%]; the incidence of diarrhea was lower in T-DM1 group [RR = 0.10, 95%CI (0.05, 0.18), P = 0.53, I2= 0%]; however, no significant difference was found between the two groups in thrombocytopenia [RR = 6.93, 95%CI(0.80, 59.80), P = 0.004, I2= 82%], anaemia [RR = 1.21, 95%CI(0.65, 2.26), P = 0.59, I2= 0%] and increase of AST [RR = 3.13, 95%CI(0.77, 12.70), P = 0.07, I2= 63%].Conclusion:T-DM1 has a good safety compared to the traditional chemotherapy.

Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1); Her-2 positive; Metastatic breast cancer; Safety; Meta-analysis; Systematic review

R969.4

A

1672 – 8157(2015)06 – 0339 – 04

2015-05-21

2015-08-02）

北京藥學(xué)會(huì)2014年臨床藥學(xué)研究項(xiàng)目：腫瘤患者紫杉醇三周方案給藥后關(guān)鍵藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Tc ＞ 0.05與臨床毒性相關(guān)性研究

張艷華，女，主任藥師，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及血藥濃度監(jiān)測等。E-mail：zyh8812@163.com

郭子寒，女，在讀碩士研究生，研究方向：循證藥學(xué)。E-mail：13391567440@163.com