血清瘦素及脂聯(lián)素水平對子宮內(nèi)膜癌的臨床價值探討

，，建斌，，

(1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖南 衡陽 421001；2.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科)

·臨床醫(yī)學(xué)·

血清瘦素及脂聯(lián)素水平對子宮內(nèi)膜癌的臨床價值探討

周杰1，曾志英2*，周建斌1，張群鋒1，劉玨1

(1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖南 衡陽 421001；2.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科)

目的探討血清中瘦素濃度及脂聯(lián)素濃度與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系以及聯(lián)合檢測兩者對子宮內(nèi)膜癌診斷的價值。方法利用ELISA(酶聯(lián)免疫吸附法)測定41例正常健康婦女(對照組)、40例子宮內(nèi)膜良性病變患者(良性組)及38例子宮內(nèi)膜癌患者(惡性組)血清瘦素及脂聯(lián)素的含量。結(jié)果惡性組在治療前血清瘦素含量(8.40±2.88 ng/mL)顯著高于良性組(4.97±1.90 ng/mL)、對照組(4.78±2.12 ng/mL)(P<0.01)。惡性組治療前血清脂聯(lián)素含量(2.50±1.76 μg/mL)顯著低于良性組(5.12±2.20 μg/mL)、對照組(5.18±2.19 μg/mL)(P<0.01)?；颊叩难迨菟嘏c脂聯(lián)素比值檢測敏感度及特異度優(yōu)于單一檢測瘦素或脂聯(lián)素時的敏感度及特異度。血清瘦素、脂聯(lián)素濃度水平與子宮內(nèi)膜癌患者的臨床手術(shù)分期、病理分化程度有關(guān)(P<0.05)。血清中出現(xiàn)瘦素水平升高及血清脂聯(lián)素水平降低是子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的獨立危險因素。結(jié)論子宮內(nèi)膜癌患者血清中出現(xiàn)瘦素水平升高的同時伴有脂聯(lián)素水平的降低。血清中出現(xiàn)瘦素水平的升高及脂聯(lián)素水平的降低為子宮內(nèi)膜癌患病的獨立危險因素。聯(lián)合測定血清脂聯(lián)素及瘦素可為子宮內(nèi)膜癌的診斷提供相應(yīng)的參考價值。

血清； 瘦素； 脂聯(lián)素； 子宮內(nèi)膜癌； 酶聯(lián)免疫吸附法

過去，我國婦女子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率一直很低，但近年來隨著我國居民生活條件逐漸改善，子宮內(nèi)膜癌的患病率也呈現(xiàn)上升趨勢，嚴(yán)重危害著我國婦女的身體健康。但由于其病因及發(fā)病機制并不完全明確，早期發(fā)現(xiàn)及治療該病對于改善子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后來說就至關(guān)重要，近期國外有研究報道子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期患者如得到早期有效的診治，其5年生存率可高達(dá)95%[1]，因此尋找子宮內(nèi)膜癌早期診斷和治療手段已成為近期一個熱點。此前的研究證實，子宮內(nèi)膜癌為代謝綜合征中的一種表現(xiàn)，目前代謝綜合征已包括肥胖、糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、高血脂、乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌等多種疾病。瘦素及脂聯(lián)素作為脂肪細(xì)胞因子的重要組成部分，與肥胖、動脈粥樣硬化、糖尿病及高血壓等多種臨床常見疾病緊密聯(lián)系，同時也被證實參與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程[2-7]。本文通過觀察子宮內(nèi)膜癌患者血清瘦素及脂聯(lián)素水平的變化，探討它們與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展之間的相互關(guān)系。

1 資料與方法

1.1病例來源所有血清標(biāo)本均來源于南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科2012年6月～2014年10月住院并經(jīng)病理學(xué)檢查確診的子宮內(nèi)膜癌患者、子宮內(nèi)膜良性病變患者以及正常健康婦女。本研究經(jīng)過本院倫理委員會審批，并經(jīng)患者同意。研究對象包括：(1)惡性組：子宮內(nèi)膜癌38例(包括內(nèi)膜樣腺癌29例、漿液性癌及透明細(xì)胞癌等其他類型惡性子宮內(nèi)膜癌9例)，其中Ⅰ～Ⅱ期病例28例、Ⅲ～Ⅳ期病例10例；平均年齡為 48.5±15.6 歲。(2)良性組：子宮內(nèi)膜良性病變40例(包括功能失調(diào)性子宮出血26例，子宮內(nèi)膜息肉10例，子宮內(nèi)膜炎4例)；平均年齡 46.5±17.1 歲。(3) 對照組：正常健康婦女41例均來自2013年婦科普查對象，平均年齡 47.2±13.2 歲，在常規(guī)體檢時都已排除高血壓、乳腺癌及糖尿病等各種相關(guān)疾病。以上各待檢測病例在年齡、生育狀況、血壓、體重、肥胖指數(shù)等各方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2標(biāo)本采集惡性組及良性組患者在治療前24～48 h抽取外周靜脈血4 mL(空腹?fàn)顟B(tài)下)。對照組婦女則在體檢時同樣于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血4 mL。所有血液標(biāo)本采集后給予離心(3 000 r/min)5 min，于-80 ℃冰箱內(nèi)冰凍保存，用于下一步測定血清中瘦素及脂聯(lián)素含量。

1.3方法運用ELISA法檢測所有待測血清中瘦素及脂聯(lián)素的含量水平(采用復(fù)管檢測所有檢測標(biāo)本)。瘦素ELISA試劑盒和脂聯(lián)素 ELISA試劑盒均購自美國R&D公司。操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行，實驗操作時需配戴口罩和手套。以瘦素及脂聯(lián)素標(biāo)準(zhǔn)抗原(標(biāo)準(zhǔn)品)的濃度值作為X軸，以兩總標(biāo)準(zhǔn)品相應(yīng)的OD450吸光值作為Y軸，建立出瘦素及脂聯(lián)素的標(biāo)準(zhǔn)曲線，各個待檢樣品的濃度即可通過相應(yīng)的OD450吸光值通過標(biāo)準(zhǔn)曲線轉(zhuǎn)化獲得。

1.4統(tǒng)計分析采用SPSS 16.0軟件處理數(shù)據(jù)。血清瘦素及脂聯(lián)素檢測結(jié)果采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗和方差分析，采用Logistic回歸模型進(jìn)行子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險評估。繪制血清瘦素及脂聯(lián)素的受試者工作特性曲線(ROC曲線)，找出血清瘦素及脂聯(lián)素檢測的最佳閾值(敏感度和特異度之和最高值)。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者治療前血清瘦素及脂聯(lián)素的含量見表1。在惡性組中，治療前血清瘦素含量明顯高于良性組和對照組，差異具有顯著性(P<0.01)。而血清脂聯(lián)素含量明顯低于良性組和對照組，差異具有顯著性(P<0.01)。

表1各組患者治療前血清瘦素及脂聯(lián)素含量比較

組別n瘦素含量(ng/mL)脂聯(lián)素含量(μg/mL)對照組414.78±2.125.18±2.19良性組404.97±1.90a5.12±2.20a惡性組388.40±2.88a2.50±1.76a

與對照組比較，a：P<0.01

2.2血清瘦素及脂聯(lián)素水平與子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險的關(guān)系Logistic回歸分析中顯示，血清瘦素水平升高及脂聯(lián)素水平降低則發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險對應(yīng)增加(均P<0.01；瘦素OR=1.69，95% CI為1.259～2.27；脂聯(lián)素OR=0.426，95% CI為0.307～0.590 9)。

2.3不同臨床病理指標(biāo)的子宮內(nèi)膜癌患者治療前血清瘦素及脂聯(lián)素的含量在惡性組中，不同病理分化程度及不同臨床分期子宮內(nèi)膜癌患者之間的血清瘦素及脂聯(lián)素的含量比較差異均有顯著性(P<0.05)，而不同組織學(xué)類型、有無宮頸受累、有無附件轉(zhuǎn)移、不同腹腔細(xì)胞學(xué)情況及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者之間的血清瘦素及脂聯(lián)素含量之間差異均無顯著性(P>0.05)。見表2。

表2不同臨床病理指標(biāo)的子宮內(nèi)膜癌患者治療前血清瘦素及脂聯(lián)素的含量

類別n瘦素含量(ng/mL)脂聯(lián)素含量(μg/mL)P值臨床分期 Ⅰ～Ⅱ期287.81±2.932.86±1.78<0.05 Ⅲ～Ⅳ期1010.05±2.041.49±1.30病理分化程度* 高、中分化187.77±3.262.87±1.74<0.05 低分化1110.21±1.991.28±1.13組織學(xué)類型 內(nèi)膜樣腺癌298.69±3.052.27±1.71>0.05 非內(nèi)膜樣腺癌97.44±2.103.24±1.80宮頸是否受累 是78.63±2.972.13±1.16>0.05 否318.34±2.902.58±1.87附件是否受累 是89.70±1.481.65±1.38>0.05 否308.05±3.072.72±1.79腹腔細(xì)胞學(xué) 陽性69.52±2.192.09±1.26>0.05 陰性328.19±2.972.57±1.84淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移 是610.36±2.261.50±1.16>0.05 否328.03±2.862.68±1.80

*：透明細(xì)胞癌及其他類型惡性子宮內(nèi)膜癌9例病例無法區(qū)分病理分化程度

2.4 ROC曲線在受試者工作特性曲線當(dāng)中，當(dāng)敏感度與特異度總和最高時的對應(yīng)檢測值一般為最佳診斷閾值，從ROC曲線(圖1～3)中可以看出，當(dāng)血清瘦素取值為7.11 ng/mL時，敏感度為76.3%，特異度為87.7%，敏感度與特異度之和最高，故血清瘦素用來診斷子宮內(nèi)膜癌最佳閾值為7.11 ng/mL。脂聯(lián)素取值3.05 μg/mL時，敏感度為76.3%，特異度為80.2%，敏感度與特異度之和最高，故血清脂聯(lián)素用來診斷子宮內(nèi)膜癌的最佳閾值則為3.05 μg/mL。而用對應(yīng)患者的血清瘦素與脂聯(lián)素比值(L/A)所做出的ROC曲線中，當(dāng)比值取最佳檢測閾值2.34時，其檢測敏感度為78.9%，而特異度達(dá)到了92.6%；明顯高于單一檢測瘦素或脂聯(lián)素時的敏感度及特異度。

圖1 血清瘦素濃度預(yù)測子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線

圖2 血清脂聯(lián)素濃度預(yù)測子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線

圖3 血清瘦素/脂聯(lián)素比值預(yù)測子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線

3 討 論

子宮內(nèi)膜癌在婦科惡性腫瘤中比較常見，眾所周知，肥胖是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生中的一個危險因素。由脂肪細(xì)胞分泌的一系列具有生物活性的激素及因子統(tǒng)稱為脂肪細(xì)胞因子，其中主要包括瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、腫瘤壞死因子α及抵抗素等。如果女性的子宮內(nèi)膜組織過度地暴露于脂肪組織所產(chǎn)生的多種生物活性物質(zhì)當(dāng)中，可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生及發(fā)展。瘦素最初由Friedman等發(fā)現(xiàn)，它由位于人類染色體7q32當(dāng)中的肥胖基因所編碼，是一種分泌型蛋白質(zhì)(由167個氨基酸組成)。最初的研究認(rèn)為瘦素主要起到調(diào)控機體食物攝取和能量平衡的作用，與糖尿病、肥胖等疾病密切相關(guān)。近年來的研究則發(fā)現(xiàn)瘦素與惡性腫瘤也有著密切聯(lián)系，它對多種不同的腫瘤細(xì)胞具有促有絲分裂及抗凋亡等相關(guān)作用[8]。脂聯(lián)素是另一種主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)(由244個氨基酸組成)，它由Scherer等發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素基因全長約16 kb(位于3q27染色體)，由apM1編碼，人類脂聯(lián)素包括N-端分泌信號肽、膠原樣結(jié)構(gòu)域、氨基端非螺旋功能區(qū)以及C-端球形結(jié)構(gòu)域。正常人類血清中就有脂聯(lián)素的大量表達(dá)(占血漿總蛋白的0.01%)，它通過調(diào)節(jié)腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)等多種途徑在限制癌細(xì)胞的增殖方面起著重要的作用[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者治療前血清瘦素呈異常高表達(dá)，其濃度水平均顯著高于對照組及良性組；子宮內(nèi)膜癌患者治療前血清脂聯(lián)素呈異常低表達(dá)，濃度水平均顯著低于對照組及良性組；而良性組與正常組之間的血清瘦素及脂聯(lián)素含量比較則未發(fā)現(xiàn)差異；提示血清瘦素及脂聯(lián)素含量的檢測可能有助于子宮內(nèi)膜癌的判斷，這與Ashizawa、Ma等[10-11]的研究結(jié)果一致。本文根據(jù)各組血清瘦素及脂聯(lián)素值繪制出ROC曲線，瘦素檢測曲線下面積為0.843，脂聯(lián)素檢測曲線下面積為0.840，說明測定血清瘦素及脂聯(lián)素含量對子宮內(nèi)膜癌有相應(yīng)的診斷價值。以最佳診斷閾值(敏感度與特異度之和最高：瘦素為7.11 ng/mL、脂聯(lián)素為3.05 μg/mL)為界限，瘦素檢測子宮內(nèi)膜癌的敏感度及特異度分別達(dá)到了76.3%和87.7%，脂聯(lián)素檢測的敏感度及特異度分別達(dá)到了76.3%和87.7%，而用對應(yīng)患者的血清瘦素與脂聯(lián)素比值所做出的ROC曲線中，當(dāng)比值取最佳檢測閾值2.34時，其檢測敏感度達(dá)到78.9%，特異度達(dá)到92.6%，明顯高于單一檢測血清瘦素或脂聯(lián)素時的檢測敏感度及特異度[12-13]?？梢娧迨菟刂?.11 ng/mL、脂聯(lián)素值3.05 μg/mL可作為診斷子宮內(nèi)膜癌的閾值，而兩者聯(lián)合檢測所計算出來的L/A比值更加有利于子宮內(nèi)膜癌的診斷，由此也得出臨床上聯(lián)合檢測血清瘦素與脂聯(lián)素含量對治療前診斷子宮內(nèi)膜癌有更高的應(yīng)用價值。同時發(fā)現(xiàn)血清高瘦素水平及低脂聯(lián)素水平是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的獨立危險因素，這與多項國外學(xué)者研究結(jié)果相同[14-17]，進(jìn)一步證實了血清高瘦素水平及低脂聯(lián)素水平與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病有相關(guān)性，血清高瘦素水平及低脂聯(lián)素水平能通過多種途徑增高罹患子宮內(nèi)膜癌的可能性。通過同時檢測不同臨床病理指標(biāo)子宮內(nèi)膜癌患者治療前的血清瘦素及脂聯(lián)素含量，發(fā)現(xiàn)在惡性組中不同病理分化程度及不同臨床分期患者的瘦素及脂聯(lián)素的含量間差異均有顯著性(P<0.05)，而不同組織學(xué)類型、是否存在宮頸受累、是否存在附件轉(zhuǎn)移、腹腔細(xì)胞學(xué)情況及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者之間的瘦素和脂聯(lián)素含量之間差異均無顯著性(P>0.05)，此結(jié)果與Rzepka-Gorska等[18]的研究結(jié)果類似。說明血清瘦素含量可能隨著子宮內(nèi)膜癌惡性程度增加而增加，瘦素促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)病程的不斷進(jìn)展，與子宮內(nèi)膜癌的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；而血清脂聯(lián)素含量可能隨著子宮內(nèi)膜癌惡性程度增加而降低，脂聯(lián)素抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖，抑制病程進(jìn)展，對女性子宮內(nèi)膜組織發(fā)揮了保護(hù)作用。

總之，本文發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者中血清瘦素水平升高，同時血清脂聯(lián)素水平出現(xiàn)降低。血清中出現(xiàn)瘦素水平升高、脂聯(lián)素水平降低則是子宮內(nèi)膜癌患病的獨立危險因素。血清瘦素、脂聯(lián)素水平測定及其生成的瘦素/脂聯(lián)素比值可為子宮內(nèi)膜癌診斷提供參考價值，從而為子宮內(nèi)膜癌的防治提供了新的線索和策略。當(dāng)然，本文的研究樣本量仍較小，研究結(jié)果仍需要在長時間及大樣本的進(jìn)一步研究中得到相應(yīng)的證實。

[1] Querleu D，Planchamp F，Narducci F，et al.Clinical practice guidelines for the management of patients with endometrial cancer in France：recommendations of the institut national du cancer and the société fran?aise d’oncologie gynécologique [J].Int J Gynecol Cancer，2011，21( 5)：945-950.

[2] Daley-Brown D，Oprea-Ilies GM，Lee R，et al.Molecular cues on obesity signals，tumor markers and endometrial cancer [J].Horm Mol Biol Clin Investig，2015，21(1)：89-106.

[3] Bansal P，Ghalaut VS，Sharma TK，et al.Status of leptin in MBCR-ABL p210 positive chronic myeloid leukemia patients before and after imatinib therapy：a conflicting scenario [J].Clin La，2014，60(11)：1845-1852.

[4] Blank S，Deck C，Dreikhausen L，et al.Angiogenic and growth factors in gastric cancer [J].J Surg Res，2015，194(2)：420-429.

[5] Lim HY，Im KS，Kim NH，et al.Obesity，expression of adipocytokines，and macrophage infiltration in canine mammary tumors [J].Vet J，2015，203(3)：326-331.

[6] Nepal S，Park PH.Regulatory role of autophagy in globular adiponectin-induced apoptosis in cancer cells [J].Biomol Ther，2014，22(5)：384-389.

[7] Minatoya M，Kutomi G，Shima H，et al.Relation of serum adiponectin levels and obesity with breast cancer：a Japanese case-control study [J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，15(19)：8325-8330.

[8] Dutta D，Ghosh S，Pandit K，et al.Leptin and cancer：Pathogenesis and modulation [J].Indian J Endocrinol Metab，2012，16(3)：596-600.

[9] Kim AY，Lee YS，Kim KH，et al.Adiponectin represses colon cancer cell proliferation via AdipoR1- and -R2-mediated AMPK activation [J].Mol Endocrinol，2010，24(7)：1441-1452.

[10] Ashizawa N，Yahata T，Quan J，et al.Serum leptin-adiponectin ratio and endometrial cancer risk in postmenopausal female subjects [J].Gynecol Oncol，2010，119(1)：65-69.

[11] Ma Y，Liu Z，Zhang Y，et al.Serum leptin，adiponectin and endometrial cancer risk in Chinese women [J].J Gynecol Oncol，2013，24(4)：336-341.

[12] Dallal CM，Brinton LA，Bauer DC，et al.Obesity-related hormones and endometrial cancer among postmenopausal women：a nested case-control study within the B～FIT cohort [J].Endocr Relat Cancer，2013，20(1)：151-160.

[13] Nowosielski K，Pozowski J，Ulman-Wodarz I，et al.Adiponectin to leptin index as a marker of endometrial cancer in postmenopausal womenwith abnormal vaginal bleeding：an observational study [J].Neuro Endocrinol Lett，2012，3(2)：217-223.

[14] Cust AE，Kaaks R，F(xiàn)riedenreich C，et al.Plasma adiponectin levels and endometrial cancer risk in pre-and postmenopausal women [J].J Clin Endocrinol Metab，2007，92(1)：255-263.

[15] Friedenreich CM，Langley AR，Seidel TP，et al.Case-control study of markers of insulin resistance and endometrial cancer risk [J].Endocr Relat Cancer，2012，19(6)：785-792.

[16] Ohbuchi Y，Suzuki Y，Hatakeyama I，et al.A lower serum level of middle-molecular-weight adiponectin is a risk factor for endometrial cancer [J].Int J Clin Oncol，2014，19(4)：667-673.

[17] Luhn P，Dallal CM，Weiss JM，et al.Circulating adiponectin levels and endometrial cancer risk in the prostate，lung，colorectal，and ovarican cancer screening trial [J].Cancer Epidemiol Biomarker Prev，2013，22(7)：1304-1312.

[18] Rzepka-Gorska R，Bedner A，Cyrnbaluk-Ploska A，et al.Serum adiponectin in relation to endometrial cancer and endometrial hyperplasia with atypia in obese women [J].Eur J Gynaecol Onco1，2008，29( 6)：594-597.

InvestigationabouttheClinicalValueofSerumLeptinandAdiponectinLevelstoEndometrialCancer

ZHOU Jie，ZENG Zhiying，ZHOU Jianbin，et al

(TheSecondAffiliatedHospital,UniversityofSouthChina，Hengyang，Hunan421001，China)

ObjectiveTo discuss the relationship between serum leptin and adiponectin with endometrial cancer，and to explore the clinical value of combined detection in diagnosis of endometrial cancer.MethodsSerum levels of leptin，adiponectin in 38 patients with endometrial cancer，40 patients with endometrial benign lesion and 41 healthy controls were measured by ELISA.ResultsThe serum level of leptin in patients with endometrial cancer(8.40±2.88 ng/mL) was significantly higher than that in patients with endometrial benign lesion (4.97±1.90ng/mL) and healthy group (4.78±2.12 ng/mL) (P<0.01).The serum level of adiponectin in patients with malignant ovarian tumors (2.50±1.76 μg/mL) was significantly lower than that in patients with endometrial benign lesion (5.12±2.20 μg/mL) and healthy group (5.18±2.19 μg/mL) (P<0.01).The sensitivity and specificity of the ratio of serum leptin and adiponectin were superior to single detection of leptin or adiponectin.The levels of serum leptin and adiponectin was in correlation with various FIGO stage and histopathologic grade (P<0.05).Increased serum leptin levels，decreased adiponectin levels were independent risk factors for endometrial cancer.ConclusionsIncreased serum leptin levels accompanied with decreased adiponectin levels occurs in Endometrial cancer patients.Increased serum leptin levels，decreased adiponectin levels were independent risk factors for endometrial cancer.Combined determination of serum adiponectin and leptin may have some value in the diagnosis of endometrial cancer.

serum；leptin；adiponectin；endometrial cancer；ELISA

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.04.018

2015-04-16；

2015-05-05

*通訊作者，E-Mail：14535350@qq.com.

R737.33

A

(此文編輯：蔣湘蓮)