右美托咪定對(duì)重度顱腦損傷患者血清內(nèi)脂素和高敏C-反應(yīng)蛋白的影響

彭文勇，屠文龍，樂新會(huì)，胡崇輝，杜光生

（金華市中心醫(yī)院 麻醉科，浙江 金華 321000）

·臨床經(jīng)驗(yàn)·

右美托咪定對(duì)重度顱腦損傷患者血清內(nèi)脂素和高敏C-反應(yīng)蛋白的影響

彭文勇，屠文龍，樂新會(huì)，胡崇輝，杜光生

（金華市中心醫(yī)院 麻醉科，浙江 金華 321000）

目的：探討右美托咪定對(duì)重度顱腦損傷患者血清內(nèi)脂素（visfatin）和高敏C-反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）的影響。方法：選取2011年8月至2013年8月我院收治的72例擬行急診手術(shù)的重度顱腦損傷患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為右美托咪定治療組（n=36例）和對(duì)照組（n=36例），治療組患者于麻醉誘導(dǎo)前至術(shù)后3 d給予靜脈輸注右美托咪定治療0.5 μ g/（k·h），對(duì)照組給予等劑量0.9%氯化鈉溶液處理；分別于麻醉誘導(dǎo)前（T0）、術(shù)畢（T1）、術(shù)后第1天（T2）、術(shù)后第3天（T3）、術(shù)后第5天（T4）及術(shù)后第7天（T5）抽取靜脈血測(cè)定血清內(nèi)脂素、Hs-CRP，并記錄術(shù)后6個(gè)月的格拉斯哥預(yù)后量表（GOS）評(píng)分等級(jí)情況。結(jié)果：①與T0比較，2組患者的血清內(nèi)脂素、Hs-CRP水平在T2-T4明顯增高（P＜0.05），治療組在T5接近T0，而對(duì)照組仍明顯高于T0（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，治療組T2-T5時(shí)的血清內(nèi)脂素、Hs-CRP水平明顯降低（P＜0.05）；②經(jīng)Spearman相關(guān)分析顯示：血清內(nèi)脂素水平與Hs-CRP水平呈現(xiàn)正相關(guān)（r=0.462，P=0.000），與白細(xì)胞計(jì)數(shù)亦呈正相關(guān)（r=0.221，P=0.028）；③多因素Logistic回歸分析顯示：血清內(nèi)脂素水平（OR=1.733，P＜0.05）以及Hs-CRP（OR=3.184，P＜0.05）與患者預(yù)后不良呈正相關(guān)（6個(gè)月后的GOS評(píng)分＜3分）；④治療組治療6個(gè)月后的GOS評(píng)分中的預(yù)后較好率（為88.9%）明顯高于對(duì)照組（為66.7%）（x2=5.143，P=0.0233）。結(jié)論：血清內(nèi)脂素與顱腦損傷后的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，其與Hs-CRP可能為重度顱腦外傷患者預(yù)后不良的高危因素。右美托咪定可明顯降低血清內(nèi)脂素和Hs-CRP水平從而抑制炎癥反應(yīng)，改善患者預(yù)后。

右美托咪定；顱腦損傷；內(nèi)脂素；高敏C-反應(yīng)蛋白；炎癥反應(yīng)

近年來隨著我國(guó)建筑及交通事業(yè)的迅速發(fā)展，重型顱腦損傷的發(fā)生率也呈增高趨勢(shì)。該癥致殘率高，預(yù)后差，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。研究顯示重型顱腦損傷后繼發(fā)的炎癥反應(yīng)參與了顱腦損傷后的整個(gè)病理生理過程，并且與病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)[1]。內(nèi)脂素（visfatin）作為一種新近發(fā)現(xiàn)的炎癥細(xì)胞因子引起了學(xué)者的極大關(guān)注，該因子由機(jī)體內(nèi)在的脂肪細(xì)胞分泌，可參與調(diào)節(jié)多種疾病的損傷修復(fù)以及炎癥反應(yīng)[2-4]。右美托咪定作為一種新型的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有良好的鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜效果，亦具有一定的抑制炎癥功效[5]。本研究旨在對(duì)重度顱腦損傷患者應(yīng)用右美托咪定，觀察其對(duì)患者血清內(nèi)脂素和高敏C-反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）變化及預(yù)后的影響，為臨床治療及改善患者預(yù)后提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2011年8月至2013年8月我院收治的擬行急診手術(shù)的重度顱腦損傷患者72例，其中男50例，女22例，年齡18～73歲，平均（43.1±11.1）歲。所有患者均經(jīng)MRI或CT檢查證實(shí)為顱腦損傷，顱腦損傷發(fā)生至就醫(yī)時(shí)間均為6 h以內(nèi)。術(shù)前格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分為3～8分，ASA分級(jí)I I I級(jí)32例，I I級(jí)40例。致傷原因包括高處墜落傷、交通事故傷或打擊傷。顱腦損傷類型中廣泛腦挫裂傷22例，硬腦膜外血腫15例，硬膜下血腫伴腦挫裂傷11例，蛛網(wǎng)膜下腔出血14例，腦內(nèi)血腫10例。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前感染，既往有腦中風(fēng)病史，術(shù)前有嚴(yán)重的臟器（心、肝、腎及肺）功能不全，血液病或者凝血功能障礙，脊髓損傷者，GCS評(píng)分＞8分。所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為右美托咪定治療組（治療組，n=36例）和對(duì)照組（n=36例），2組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、顱腦損傷類型、ASA分級(jí)、血壓、實(shí)驗(yàn)室檢查、手術(shù)時(shí)間及麻醉時(shí)間等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1-2。術(shù)前與患者及家屬均簽署知情同意書，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 2組患者術(shù)前一般資料、麻醉和手術(shù)時(shí)間比較（±s，n=36）

表1 2組患者術(shù)前一般資料、麻醉和手術(shù)時(shí)間比較（±s，n=36）

表2 2組患者術(shù)前生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及腦損傷類型的比較（±s，n=36）

表2 2組患者術(shù)前生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及腦損傷類型的比較（±s，n=36）

1.2 方法 所有患者根據(jù)受損類型給予全麻下行開顱血腫清除術(shù)或去骨瓣減壓術(shù)。麻醉誘導(dǎo)為靜脈注射芬太尼4 μ g/kg、異丙酚1.5～2 mg/kg、維庫(kù)溴銨0.1 mg/kg，之后進(jìn)行氣管插管。維持麻醉為靜脈輸注瑞芬太尼0.1～0.3 μ g/（kg·min）和異丙酚4～6 mg/（kg·h），維庫(kù)溴銨間斷2 mg靜脈注射。術(shù)中常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、呼吸末二氧化碳分壓（PETCO2）、血氧飽和度（SpO2）、心率（HR）、中心靜脈壓（CVP）、有創(chuàng)動(dòng)脈血壓。治療組在麻醉誘導(dǎo)前給予靜脈泵入鹽酸右美托咪定注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20090248；規(guī)格2 mL：200 μ g），輸注速度為0.5 μ g/（kg·h），持續(xù)至術(shù)后3 d。對(duì)照組誘導(dǎo)前給予等容量的0.9%氯化鈉溶液處理。2組患者手術(shù)均由同一組麻醉醫(yī)師及外科醫(yī)師實(shí)施。

1.3 觀察指標(biāo) ①分別在麻醉誘導(dǎo)前（T0）、術(shù)畢（T1）、術(shù)后第1天（T2）、術(shù)后第3天（T3）、術(shù)后第5天（T4）及術(shù)后第7天（T5）空腹抽取靜脈血3 mL，3 000 r/ min（離心半徑10 cm）離心10 min，取上清液置于-70 ℃條件下保存。測(cè)定內(nèi)脂素采用ELISA法（試劑盒為美國(guó)Invitrogen公司生產(chǎn)），Hs-CRP測(cè)定應(yīng)用免疫透射比濁法（試劑盒為法國(guó)Orion公司生產(chǎn)）；②術(shù)后6個(gè)月隨訪患者，給予格拉斯哥預(yù)后（Glasgow outcome scale，GOS）評(píng)分：1分：術(shù)后死亡；2分：術(shù)后患者處于植物生存狀態(tài)；3分：患者生活不能自理，處于重殘狀態(tài)；4分：術(shù)后生活能夠自理，中殘狀態(tài)；5分：術(shù)后恢復(fù)良好，生活正常。本研究以GOS評(píng)分＞3分評(píng)定為預(yù)后良好，GOS評(píng)分≤3分者評(píng)定為預(yù)后不良。③術(shù)前給予患者ISS評(píng)分：ISS評(píng)分是身體3個(gè)最嚴(yán)重?fù)p傷區(qū)域的最高值的平方和，其分值范圍為1～75分，ISS≤15分者為輕傷，ISS≥16分為重傷，ISS≥25分為危重傷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，定性資料采用x2檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析處理；相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析；多因素相關(guān)分析采用多因素Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血清內(nèi)脂素、Hs-CRP水平在不同時(shí)間點(diǎn)的比較 與T0比較，2組患者的血清內(nèi)脂素、Hs-CRP水平在T2-T4明顯增高（P＜0.05），治療組在T5接近T0，而對(duì)照組仍明顯高于T0（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，治療組T2-T5時(shí)的血清內(nèi)脂素、Hs-CRP水平明顯降低（P＜0.05），見表3。

2.2 Hs-CRP及白細(xì)胞計(jì)數(shù)與血清內(nèi)脂素的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析顯示血清內(nèi)脂素水平與Hs-CRP水平呈正相關(guān)（r=0.462，P=0.000），與白細(xì)胞計(jì)數(shù)亦呈正相關(guān)（r=0.221，P=0.028），見表4。

表3 2組患者血清內(nèi)脂素、hs-CRP水平在不同時(shí)間點(diǎn)的比較（±s，n=36）

表3 2組患者血清內(nèi)脂素、hs-CRP水平在不同時(shí)間點(diǎn)的比較（±s，n=36）

與同指標(biāo)T0比：aP＜0.05；與對(duì)照組比：bP＜0.05

表4 各因素與血清內(nèi)脂素的相關(guān)性分析

2.3 患者術(shù)后6個(gè)月GOS評(píng)分的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示血清內(nèi)脂素水平（OR=1.733，P＜0.05）、Hs-CRP（OR=3.184，P ＜0.05）與患者預(yù)后不良呈正相關(guān)（6個(gè)月后的GOS評(píng)分＜3分），見表5。

2.4 2組術(shù)后治療后的GOS評(píng)分的臨床等級(jí)比較

治療組治療后6個(gè)月的GOS評(píng)分中的預(yù)后良好率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=5.143，P= 0.0233），見表6。

3 討論

顱腦外傷后繼發(fā)性腦損傷涉及復(fù)雜的病理生理過程，在發(fā)病過程中炎癥反應(yīng)已被證實(shí)為影響預(yù)后的重要因素，嚴(yán)重的腦外傷后由于應(yīng)激刺激致交感-腎上腺素系統(tǒng)強(qiáng)烈興奮，各種凝血酶及補(bǔ)體、各種免疫細(xì)胞的激活以及纖維蛋白降解產(chǎn)物的產(chǎn)生等常常引起一系列級(jí)聯(lián)式的炎癥反應(yīng)，大量炎癥遞質(zhì)及細(xì)胞因子釋放導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境促炎及抑制炎癥系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)失衡，極易誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征[6]，極大的增加了血腦屏障通透性，導(dǎo)致腦水腫加重，引起神經(jīng)細(xì)胞損傷及凋亡，嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后。

表5 患者術(shù)后6個(gè)月GOS評(píng)分的多因素Logistic回歸分析

表6 2組術(shù)后治療后的GOS評(píng)分的臨床等級(jí)比較（n=36)

Hs-CRP作為一種急性時(shí)相期的反應(yīng)蛋白，其水平高低已經(jīng)被公認(rèn)為反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度以及組織損傷后修復(fù)程度的重要敏感指標(biāo)，與患者的預(yù)后密切相關(guān)[7]。內(nèi)脂素作為一種脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，對(duì)前B細(xì)胞的成熟有促進(jìn)作用，另外有研究顯示內(nèi)脂素不但可活化中性粒細(xì)胞還可刺激其表面表達(dá)細(xì)胞間黏附分子，增加其與內(nèi)皮細(xì)胞黏附的能力，因此被認(rèn)為在炎癥反應(yīng)中具有重要作用。Lim等[8]研究顯示在敗血癥的患者中內(nèi)脂素可起到抑制中性粒細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵作用，從而發(fā)揮其調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的功能。Liu等[9]報(bào)道顯示在慢性阻塞性肺疾病患者中血漿內(nèi)脂素水平與C-反應(yīng)蛋白（CRP）及TNF-α呈明顯正相關(guān)。國(guó)內(nèi)謝娟等[10]報(bào)道在重癥肺炎的患者中血漿內(nèi)脂素水平亦與反映炎癥程度的白細(xì)胞計(jì)數(shù)及CRP呈正相關(guān)。本研究中Spearman相關(guān)分析顯示：血清內(nèi)脂素水平與Hs-CRP水平及白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈現(xiàn)正相關(guān)（分別r=0.462，P=0.000；r=0.211，P=0.028），與上述報(bào)道基本一致。另外目前報(bào)道的血清內(nèi)脂素作為評(píng)判病情嚴(yán)重程度上較多，但在判斷預(yù)后價(jià)值方面研究較少，王弋等[11]報(bào)道顯示社區(qū)獲得性肺炎患者30 d內(nèi)死亡的危險(xiǎn)相關(guān)因素中，矯正混雜因素后血清內(nèi)脂素風(fēng)險(xiǎn)值OR為1.209， CRP被踢出方程，本研究中在評(píng)判重型顱腦損傷預(yù)后的相關(guān)因素中（6個(gè)月的GOS評(píng)分），血清內(nèi)脂素水平（OR=1.733，P＜0.05）與Hs-CRP（OR=3.184，P ＜0.05）與患者預(yù)后不良呈正相關(guān)，提示血清內(nèi)脂素與Hs-CRP是重型顱腦損傷預(yù)后的高危因素，因此建議在臨床中推薦血清內(nèi)脂素作為評(píng)判顱腦損傷預(yù)后的生物標(biāo)記物。

右美托咪定在臨床中已經(jīng)普遍應(yīng)用，具有較好的抑制炎癥作用，本研究顯示，治療組血清內(nèi)脂素、Hs-CRP水平在T5接近T0，而對(duì)照組仍明顯高于T0（P ＜0.05）；治療組T2-T5時(shí)的血清內(nèi)脂素、Hs-CRP水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），提示右美托咪定可降低內(nèi)脂素、Hs-CRP水平從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)，這種作用的機(jī)制可能是：①抑制作為炎癥遞質(zhì)及細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)放大過程作用位點(diǎn)的核因子（NF-κ B）的活性而起到抑制炎癥效應(yīng)[12]。②抑制交感神經(jīng)的活性從而變相增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)活性而起到抑制炎癥效應(yīng)。③降低中性粒細(xì)胞的聚集和浸潤(rùn)，變相減弱中性粒細(xì)胞活性，減低ICAM-1表達(dá)而起到抑制炎癥作用[13]。此外本研究顯示，治療組治療后6個(gè)月的GOS評(píng)分中的預(yù)后良好率（為88.9%）明顯高于對(duì)照組（為66.7%），提示了右美托咪定通過降低血清內(nèi)脂素、Hs-CRP水平，減輕炎癥反應(yīng)，從而改善了患者的預(yù)后。

綜上所述，血清內(nèi)脂素與顱腦損傷后的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，是重度顱腦外傷患者預(yù)后不良的高危因素，右美托咪定可明顯降低血清內(nèi)脂素和Hs-CRP水平從而抑制炎癥反應(yīng)，改善患者預(yù)后。

參考文獻(xiàn)：

[1]Lu J, Goh SJ, Tng PY, et al.Systemic infammatory responsefollowing acute traumatic brain injury[J].Front Biosci, 2009, l4(1): 3795-38l3.

[2]Meier FM, Frommer KW, Peters MA, et al.Visfatin/pre-B-cell colony-enhancing factor (PBEF), aproinflammatory and cell motility-changing factor inrheumatoid arthritis[J].J Biol Chem, 2012, 287(34): 28378-28385.

[3]Zhong M, Tan HW, Gong HP, et a1.Increased serum visfatin in patients with metabolic syndrome and carotid atherosclerosis[J].Clin Endocrinol (Oxf), 2008, 69(6): 878-884.

[4]Pilz S, Mangge H, Obermayer-Pietsch B, et al.Visfatin/pre-B-cell colony-enhancing factor: a protein with various suggested functions[J].J Endocrinol Invest, 2007, 30(2): 138-144.

[5]蔡玥嬌, 劉華躍, 鐘麗敏, 等.右美托咪定對(duì)膿毒癥大鼠腦組織炎性反應(yīng)的影響[J].中華麻醉學(xué)雜, 2013, 33(6): 749-751.

[6]Kim SR, Bae YH, Bae SK, et a1.Visfatin enhances ICAM-l and VCAM-l expression through ROS-dependent NF-kappaB activation in endothelial cells[J].Biochim Biophys Acta, 2008, 1783(5): 886-895.

[7]Krüger S, Welte T.Biomarkers in community-acquiredpneumonia[J].Expert Rev Respir Med, 2012, 6(2): 203-214.

[8]Lim SY, Davidson SM, Paramanathan AJ, et al.The novel adipocytokinevisfatin exerts direct cardioprotective effects [J].J Cell Mol Med, 2008, 12(4): 1395-1403.

[9]Liu X, Ji Y, Chen J, et al.Circulating visfatin inchronic obstructive pulmonary disease[J].Nutrition, 2009, 25(4): 373-378.

[10] 謝娟, 陸一嗚, 施勁東, 等.重癥肺炎患者血漿內(nèi)脂素的變化及臨床意義[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 20(6): 637-640.

[11] 王弋, 徐芝君, 許國(guó)根.血漿內(nèi)脂素濃度與社區(qū)獲得性肺炎患者預(yù)后的相關(guān)分析[J].中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志(電子版), 2013, 6(5): 20-23

[12] Hofer S, Steppan J, Wagner T, et al.Central sympatholytics prolong survival inexperimental sepsis[J].Crit Care, 2009, 13(1): R11.

[13] Taniguchi T, Kidani Y, Kanakura H, et a1.Effects of dexmedetomidine on mortality rate and inflammatory responses to endotoxin-induced shock in rats[J].Crit Care Med, 2004, 32(6): 1322-1326.

（本文編輯：胡苗苗）

Effect of dexmedetomidine on serum visfatin and high-sensitive C-reactive protein in patients with severe craniocerebral trauma

PENG Wenyong, TU Wenlong, LE Xinhui, HU Chonghui, DU Guangsheng.Department of Anesthesiology, Jinhua Municipal Hospital, Jinhua, 321000

Objective:To explore the effect of dexmedetomidine on serumvisfatin and high-sensitive C-reactive protein in patients with severe craniocerebral trauma.Methods:Seventy-two cases of severe craniocerebral trauma patients received emergency operation from August 2011 to August 2013 in our hospital were selected as research subjects, the patients were randomly divided into treatment group (n=36) and control group (n=36), patients in treatment group received intravenous injection of dexmedetomidine 0.5 μg/(kg?h) from the time before anesthesia induction to postoperative 3 days, patients in control group were given equal volume of saline.Venous blood samples were collected to determine serumvisfatin, Hs-CRP level before anesthesia induction (T0), at the end of the surgery (T1), on postoperative 1 day (T2), 3 days (T3), 5 days (T4) and 7 days (T5) respectively.Glasgow outcome scale (GOS) score was recorded after surgery for six months.Results: ①Compared with T0, serumvisfatin and Hs-CRP of two groups were signifcantly higher at T2-T4(P＜0.05), both indexes of treatment group at T5were similar with those at T0, while both indexes of control group at T5were signifcantly higher than those at T0(P＜0.05).Compared with control group, serumvisfatin and Hs-CRP of treatment group were significantly lower at T2-T5(P＜0.05).②Spearman correlation analysis showed that the serum visfatin level was positively correlated with Hs-CRP (r=0.462, P=0.000), and also positively correlated with WBC count (r=0.221, P=0.028).③Multi-factor logistic regression analysis showed that serum visfatin (OR=1.733, P＜0.05) and Hs-CRP (OR=3.184, P＜0.05) were positively correlated with poor prognosis (GOS score after six months＜3 points).④Rate of good prognosis in treatment group (88.9%) was signifcantly higher than that in the controlgroup (66.7%) in term of GOS score after six months (x2=5.143, P=0.233).Conclusion:Serum visfatin is closely related to infammatory response after brain injury and it companied with Hs-CRP are high risk factors for poor prognosis in patients with severe craniocerebral injury.Dexmedetomidine can obviously reduce serum visfatin and Hs-CRP levels and thus inhibit infammation response so as to improve the prognosis of patients.

dexmedetomidine; craniocerebral trauma; visfatin; high-sensitive C-reactive protein; infammatory response

R651.65

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.02.011

2014-06-09

浙江省臨床科研基金項(xiàng)目（2012ZYC-A82）。

彭文勇（1980-），男，江西吉安人，主治醫(yī)生，碩士。