• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    SLC30A8和PTPRD基因多態(tài)性與南京地區(qū)中老年人群2型糖尿病的相關(guān)性研究

    2015-12-26 00:21:20趙麗娟徐寬楓楊濤戴皓馬冰沁季荔陳陽(yáng)施云鄭帥胡晴芳張青青楊帆蔣琳
    關(guān)鍵詞:等位基因基因型位點(diǎn)

    趙麗娟 徐寬楓 楊濤 戴皓 馬冰沁 季荔 陳陽(yáng) 施云 鄭帥 胡晴芳張青青 楊帆 蔣琳

    ·論著·

    SLC30A8和PTPRD基因多態(tài)性與南京地區(qū)中老年人群2型糖尿病的相關(guān)性研究

    趙麗娟 徐寬楓 楊濤 戴皓 馬冰沁 季荔 陳陽(yáng) 施云 鄭帥 胡晴芳張青青 楊帆 蔣琳

    目的 探討溶質(zhì)載體家族 30/鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體,成員 8(SLC30A8)基因(rs13266634和rs3802177)和蛋白酪氨酸磷酸酶受體D(PTPRD)基因(rs17584499)單核苷酸多態(tài)性與南京地區(qū)中老年人群2型糖尿病的相關(guān)性。方法 對(duì)南京地區(qū)40歲以上人群行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)及問卷調(diào)查,選取2型糖尿病1 758例(糖尿病組),正常對(duì)照1 970名(對(duì)照組),提取外周血基因組DNA,對(duì)其SLC30A8和PTPRD基因3個(gè)目標(biāo)位點(diǎn)的基因型進(jìn)行檢測(cè),分析與2型糖尿病的關(guān)系。結(jié)果SLC30A8基因位點(diǎn)rs13266634在糖尿病組的基因型頻率(CC、CT和TT)分別為35.9%、48.2%和15.9%,對(duì)照組為33.3%、48.8%和17.9%,糖尿病組C等位基因頻率高于對(duì)照組(χ2=3.986,P=0.046),C等位基因攜帶者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是T等位基因的1.158倍[優(yōu)勢(shì)比(OR)=1.158,P=0.005]。位點(diǎn)rs3802177在糖尿病組的基因型頻率(CC、CT和TT)分別為35.3%、48.2%和16.5%,對(duì)照組為32.1%、49.9%和18.0%,糖尿病組C等位基因頻率高于對(duì)照組(χ2=4.085,P=0.043),C等位基因攜帶者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是T等位基因的1.162倍(OR=1.162,P=0.004)。PTPRD基因位點(diǎn)rs17584499在糖尿病組的基因型頻率(CC、CT和TT)分別為81.9%、16.9%和1.2%,對(duì)照組為82.4%、16.5%和1.1%,兩組基因頻率分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.274,P=0.600)。結(jié)論 SLC30A8基因位點(diǎn)rs13266634和rs3802177的C等位基因可能是2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)基因,與南京地區(qū)中老年人群2型糖尿病相關(guān),未發(fā)現(xiàn)PTPRD基因(rs17584499)與本地區(qū)2型糖尿病相關(guān)。

    溶質(zhì)載體家族30/鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體,成員8;蛋白酪氨酸磷酸酶受體D;2型糖尿?。粏魏塑账岫鄳B(tài)性

    2型糖尿病是一種常見的慢性內(nèi)分泌代謝性疾病,其發(fā)病受遺傳及環(huán)境等多種因素共同影響。自2007年以來(lái),全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)及薈萃分析發(fā)現(xiàn)了眾多與2型糖尿病相關(guān)的易感基因,如TCF7L2、CDKAL1、HHEX 和 KCNJ11 等[1]。胰島分泌顆粒對(duì)Zn的攝入主要靠鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8(ZnT8)來(lái)調(diào)節(jié),而ZnT8是溶質(zhì)載體家族30/鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體,成員8(SLC30A8)基因的表達(dá)產(chǎn)物[2]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),SLC30A8基因的多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)與2型糖尿病有關(guān),但不同研究結(jié)果尚存在差異[3]。且在中國(guó)人群中的大樣本研究為數(shù)不多。蛋白酪氨酸磷酸酶受體 D(PTPRD)基因(rs17584499)是 2010年首先在漢族人群(中國(guó)臺(tái)灣居民)中發(fā)現(xiàn)與2型糖尿病相關(guān)的[4]。但2013年對(duì)日本人群的研究得出了陰性結(jié)果[5]。目前,此基因位點(diǎn)與中國(guó)大陸人群2型糖尿病發(fā)病的關(guān)系研究甚少。本研究對(duì)南京地區(qū)人群 SLC30A8基因(rs13266634、rs3802177)和 PTPRD基因(rs17584499)進(jìn)行了SNP檢測(cè)和分析,旨在探討其與2型糖尿病的相關(guān)性。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 研究對(duì)象 選取2010年中國(guó)非傳染性疾病流行病學(xué)調(diào)查中南京地區(qū)人群,均進(jìn)行過(guò)75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)、HbA1c、血脂水平檢測(cè)及問卷調(diào)查,共1758例2型糖尿病患者入選作為糖尿病組,其中男性753例,女性1 005例,同時(shí),選擇1 970名正常者作為對(duì)照組,其中男性622名,女性1 348名。

    糖尿病組入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡在40周歲以上。(2)OGTT結(jié)果符合世界衛(wèi)生組織(1999年)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn):空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L,并結(jié)合病史及家族史排除1型糖尿病、繼發(fā)性糖尿病及其他原因所致糖尿病。(3)既往已確診為2型糖尿病的患者。對(duì)照組入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡在40周歲以上。(2)OGTT檢測(cè)結(jié)果血糖正常。(3)既往無(wú)任何糖尿病及血糖異常病史。所有使用胰島素治療、既往腫瘤病史、肝臟疾病病史(慢性病毒性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病、其他肝臟疾?。⒓甭砸认傺撞∈坊颊呔醇{入本研究中。經(jīng)入選人群均知情同意并經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

    1.2 研究方法

    1.2.1 提取外周血基因組DNA 取外周血2 ml,使用DNA提取試劑盒(TIANGEN公司),按照說(shuō)明書的步驟提取基因組DNA:取凍存的抗凝血2 ml,加入蛋白酶K混勻,加入緩沖液GE,混勻后置于65℃水浴,簡(jiǎn)短離心(3 000 r/min,r=160 mm)并室溫冷卻,加入無(wú)水乙醇,混勻后轉(zhuǎn)移一半上述溶液至吸附柱,離心(5 000 r/min,r=160 mm)后丟棄濾液,將另一半溶液以同樣方法過(guò)濾,向吸附柱中加入緩沖液 GD,離心(5 000 r/min,r=160 mm)后向吸附柱中加入緩沖液PW,離心(5 000 r/min,r=160 mm)后再次向吸附柱中加入緩沖液PW,離心(5 000 r/min,r=160 mm)后將吸附柱放入新的離心管中,加入250μl洗脫液 TB,室溫靜置 5min,離心(5000r/min,r=160 mm)后將洗脫出濾液的吸至吸附柱中,再次靜置后離心(5 000 r/min,r=160 mm),將所得溶液轉(zhuǎn)移至干凈的EP管中,于-80℃保存?zhèn)溆谩?/p>

    1.2.2 PCR擴(kuò)增目的基因和基因分型檢測(cè) 確定SNP位點(diǎn)后,使用Sequenom實(shí)驗(yàn)平臺(tái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作,以所選SNP位點(diǎn)為中心截取長(zhǎng)度大于100 bp的基因序列,結(jié)合文獻(xiàn)并采用AssayDesigner3.1軟件進(jìn)行引物設(shè)計(jì),繼而合成引物。對(duì)目的基因區(qū)域進(jìn)行PCR擴(kuò)增,經(jīng)過(guò)SAP純化、單堿基延伸反應(yīng)后去鹽、導(dǎo)入Assay中,并完成樣本表格輸入、建板和點(diǎn)樣后進(jìn)行Mass ARRAY分析,得出基因分型檢測(cè)結(jié)果(北京六合華大基因科技有限公司)。每個(gè)SNP位點(diǎn)的基因型檢出率98%以上。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,通過(guò)χ2檢驗(yàn)判斷各位點(diǎn)的基因型頻率分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。連續(xù)變量的組間比較采用t檢驗(yàn),分類變量的組間比較采用χ2檢驗(yàn),關(guān)聯(lián)性分析采用二元Logistic回歸,用優(yōu)勢(shì)比(OR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)表示相對(duì)危險(xiǎn)度,同時(shí)進(jìn)行性別、年齡及體重指數(shù)的校正。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 Hardy-Weinberg平衡與臨床特征 入選的糖尿病組基本臨床特征如表1~3所示。糖尿病組和對(duì)照組 SLC30A8基因(rs13266634、rs3802177)和 PTPRD基因(rs17584499)的基因分布頻率均符合Hardy-Weinberg平衡。各基因位點(diǎn)糖尿病組與對(duì)照組之間的性別、年齡及體重指數(shù)存在差異,糖尿病組男性比例、年齡及體重指數(shù)均高于對(duì)照組。

    2.2 各基因位點(diǎn)與2型糖尿病的相關(guān)性 SLC30A8基因rs13266634位點(diǎn)檢測(cè)結(jié)果得到CC、CT和TT 3種基因型。對(duì)照組3種基因型(CC、CT和TT)的頻率分別為33.3%、48.8%和17.9%,糖尿病組分別為35.9%、48.2%和15.9%,糖尿病組C等位基因頻率高于對(duì)照組(χ2=3.986,P=0.046),見表 4。經(jīng)年齡、性別及體重指數(shù)校正后,C等位基因攜帶者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是T等位基因的1.158倍(OR=1.158,95%CI:1.046~1.283,P=0.005)。在顯性模型和隱性模型中,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。

    SLC30A8基因rs3802177位點(diǎn)檢測(cè)得到CC、CT和TT3種基因型。對(duì)照組3種基因型(CC、CT和TT)頻率分別為32.1%、49.9%和18.0%,糖尿病組分別為35.3%、48.2%和16.5%,糖尿病組C等位基因頻率高于對(duì)照組(χ2=4.085,P=0.043),見表 6。經(jīng)校正年齡、性別及體重指數(shù)后,C等位基因攜帶者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是T等位基因的1.162倍(OR=1.162,95%CI:1.049~1.288,P=0.004)。在顯性模型中,經(jīng)年齡、性別、體重指數(shù)校正后兩組差異未及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.053),在隱性模型中,兩組比較有顯著性差異(P<0.01),見表 7。

    表1 SLC30A8基因rs13266634位點(diǎn)的有效例數(shù)及基本臨床特征(±s)

    表1 SLC30A8基因rs13266634位點(diǎn)的有效例數(shù)及基本臨床特征(±s)

    ?

    表2 SLC30A8基因rs3802177位點(diǎn)的有效例數(shù)及基本臨床特征(±s)

    表2 SLC30A8基因rs3802177位點(diǎn)的有效例數(shù)及基本臨床特征(±s)

    ?

    表3 PTPRD基因rs17584499位點(diǎn)的有效例數(shù)及基本臨床特征(±s)

    表3 PTPRD基因rs17584499位點(diǎn)的有效例數(shù)及基本臨床特征(±s)

    ?

    表4 SLC30A8基因位點(diǎn)rs13266634基因型分布

    表5 SLC30A8基因位點(diǎn)rs13266634與T2DM的相關(guān)性

    表6 SLC30A8基因位點(diǎn)rs3802177基因型分布

    表7 SLC30A8基因位點(diǎn)rs3802177與T2DM的相關(guān)性

    表8 PTPRD基因位點(diǎn)rs17584499基因型分布

    PTPRD基因rs17584499位點(diǎn)檢測(cè)結(jié)果得到CC、CT和TT3種基因型。糖尿病組3種基因型(CC、CT和TT)頻率分別為81.9%、16.9%和1.2%,對(duì)照組分別為82.4%、16.5%和1.1%,兩組等位基因頻率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.274,P=0.600),見表 8。經(jīng)校正年齡、性別及體重指數(shù)后,兩組基因型分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),在顯性模型和隱性模型中,兩組比較差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表9。

    表9 PTPRD基因位點(diǎn)rs17584499與T2DM的相關(guān)性

    3 討論

    SLC30A8基因位于8號(hào)染色體,主要在胰島β細(xì)胞中表達(dá),其表達(dá)產(chǎn)物為ZnT8,可向胰島素分泌顆粒中攝取鋅,鋅離子與胰島素和鈣離子結(jié)合形成穩(wěn)定的胰島素晶體,然后被分泌入血,后晶體穩(wěn)定性受到破壞,釋放出胰島素單體、游離鋅離子和鈣離子,鋅離子可被ZnT8再攝取入胰島β細(xì)胞漿中進(jìn)一步利用,故該基因的表達(dá)產(chǎn)物ZnT8與胰島素分泌顆粒的合成及分泌有關(guān)[1-2]。自SLC30A8基因被發(fā)現(xiàn)與2型糖尿病相關(guān)后,其在不同種族及地區(qū)人群中的進(jìn)一步研究結(jié)果存在差異[3]。本研究結(jié)果表明,SLC30A8基因rs13266634和rs3802177與南京地區(qū)2型糖尿病發(fā)病存在相關(guān)性,其C等位基因可能增加2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

    SLC30A8基因的編碼序列外顯子13可編碼ZnT8的最后52個(gè)氨基酸,rs13266634和rs3802177為該外顯子內(nèi)的SNP位點(diǎn),其中rs13266634的次要等位基因T可使325位的精氨酸轉(zhuǎn)換為色氨酸[2]。GWAS研究數(shù)據(jù)和本研究結(jié)果顯示,SLC30A8基因rs13266634的主要等位基因與人群2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),故有假設(shè)認(rèn)為其編碼的改變可能直接影響ZnT8對(duì)鋅的轉(zhuǎn)運(yùn)。Nicolson等[6]研究證實(shí),ZnT8色氨酸突變的小鼠MIN6細(xì)胞質(zhì)中鋅濃度高于精氨酸突變的細(xì)胞,故認(rèn)為色氨酸突變可能使ZnT8的轉(zhuǎn)運(yùn)活性增加,但這種變化是如何影響β細(xì)胞功能的,目前尚不清楚,因?yàn)镃auchi等[7]發(fā)現(xiàn)色氨酸突變與基礎(chǔ)胰島素和葡萄糖刺激的胰島素分泌的改善均不相關(guān)。另外,Maruthur等[8]研究表明,給健康人群補(bǔ)充外源性鋅劑(醋酸鋅)后,可觀察到葡萄糖刺激的早相胰島素分泌增加,且其增加幅度因SLC30A8基因rs13266634基因型的不同而存在差異,可能與ZnT8的表達(dá)差異有關(guān)。

    PTPRD基因位于9號(hào)染色體上,其編碼產(chǎn)物為蛋白酪氨酸磷酸酶家族成員之一,此種酶包括細(xì)胞外區(qū)域、跨膜片段和胞質(zhì)內(nèi)的催化片段,由此組成受體結(jié)構(gòu),參與調(diào)節(jié)一系列細(xì)胞活動(dòng),包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、有絲分裂等。2010年關(guān)于中國(guó)臺(tái)灣漢族人群的首個(gè)GWAS研究發(fā)現(xiàn),PTPRD基因rs17584499的T等位基因與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),可能為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)基因[4]。后有研究報(bào)道,在隨訪5.43年后,攜帶PTPRD基因rs17584499基因型TT的人群發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加,且可能與胰島素抵抗增加有關(guān)[9]。而2013年對(duì)日本人群的研究未發(fā)現(xiàn)PTPRD基因rs17584499與2型糖尿病相關(guān)[5]。本研究亦未發(fā)現(xiàn)PTPRD基因rs17584499與2型糖尿病有關(guān),其中T等位基因在病例組的基因頻率為0.097,低于日本人群的結(jié)果。

    本研究糖尿病組與對(duì)照組之間基本臨床特征存在差異,可能與2型糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)因素(性別、年齡和肥胖)有關(guān),結(jié)果分析中對(duì)兩組之間上述差異進(jìn)行了校正。本研究表明,SLC30A8基因rs13266634和rs3802177的C等位基因與南京地區(qū)中老年人群2型糖尿病發(fā)病存在相關(guān)性,可能為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)基因,未發(fā)現(xiàn)PTPRD基因(rs17584499)與2型糖尿病發(fā)病有關(guān)。有關(guān)SLC30A8基因多態(tài)性影響2型糖尿病發(fā)病的具體機(jī)制,目前尚不十分清楚,仍需進(jìn)一步探索。

    [1]Sladek R,Rocheleau G,Rung J,et al.A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes[J].Nature,2007,445(7130):881-885.

    [2]Davidson HW,Wenzlau JM,O'Brien RM.Zinc transporter 8(ZnT8)and β cell function[J].Trends Endocrinol Metab,2014,25(8):415-424.

    [3]Faghih H,Khatami SR,Azarpira N,et al.SLC30A8 gene polymorphism(rs13266634 C/T)and type 2 diabetes mellitus in south Iranian population[J].Mol Biol Rep,2014,41(5):2709-2715.

    [4]Tsai FJ,Yang CF,Chen CC,et al.A genome-wide association study identifies susceptibility variants for type 2 diabetes in Han Chinese[J].PLoS Genet,2010,6(2):e1000847.

    [5]Imamura M,Iwata M,Maegawa H,et al.Replication study for the association of rs391300 in SRR and rs17584499 in PTPRD with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population[J].J Diabetes Investig,2013,4(2):168-173.

    [6]Nicolson TJ,Bellomo EA,Wijesekara N,et al.Insulin storage and glucose homeostasis in mice null for the granule zinc transporter ZnT8 and studies of the type 2 diabetes-associated variants[J].Diabetes,2009,58(9):2070-2083.

    [7]Cauchi S,Del Guerra S,Choquet H,et al.Meta-analysis and functional effects of the SLC30A8 rs13266634 polymorphism on isolated human pancreatic islets[J].Mol Genet Metab,2010,100(1):77-82.

    [8]Maruthur NM,Clark JM,F(xiàn)u M,et al.Effect of zinc supplementation on insulin secretion:interaction between zinc and SLC30A8 genotype in Old Order Amish[J].Diabetologia,2015,58(2):295-303.

    [9]Chang YC,Chiu YF,Liu PH,et al.Replication of genome-wide association signals of type 2 diabetes in Han Chinese in a prospective cohort[J].Clin Endocrinol(Oxf),2012,76(3):365-372.

    Relationship between SLC30A8 and PTPRD gene polymorphisms and type 2 diabetes in middle aged and elderly people in Nanjing area

    Zhao Lijuan*,Xu Kuanfeng,Yang Tao,Dai Hao,Ma Bingqin,JiLi,ChenYang,ShiYun,ZhengShuai,Hu Qingfang,ZhangQingqing,YangFan,JiangLin.*Department of Endocrinology,The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China

    Jiang Lin,Email:jlinna0000@163.com

    ObjectiveTo explore the relationship between solute carrier family 30/zinc transporter,member 8(SLC30A8)gene(rs13266634 and rs3802177) and protein tyrosine phosphatase receptor type D(PTPRD)gene(rs17584499)single nucleotide polymorphisms(SNPs)and type 2 diabetes in middle aged and elderlypeople in Nanjingarea.MethodsGenomic DNAwere extracted fromperipheral blood of1 758 type 2 diabeticpatients(diabetesgroup)and 1 970 healthycontrols(controlgroup)whohad

    75 goralglucose tolerance test and questionnaire survey.All patients were all over 40 years old and came from Nanjing area.Genotypes of three target loci of gene SLC30A8 and PTPRD were detected.Relation between type 2 diabetes and genotype distribution were analyzed.ResultsThe frequencies of the three genotypes CC,CT and TT of SLC30A8 rs13266634 were 35.9%,48.2%and 15.9%in diabetes group and 33.3%,48.8%and 17.9%in control group,respectively.The C allele frequency in diabetes group was higher than that in control group(χ2=3.986,P=0.046).The risk of type 2 diabetes for C allele carriers was 1.158 times that of T allele[odd ratio(OR)=1.158,P=0.005].The frequencies of three genotypes CC,CT and TT of rs3802177 were 35.3%,48.2%and 16.5%in diabetes group and 32.1%,49.9%and 18.0%in control group,respectively.The C allele frequency in diabetes group was higher than that in control group(χ2=4.085,P=0.043).The risk oftype 2 diabetes for Callele carriers was 1.162 times that of T allele(OR=1.162,P=0.004).The distribution of CC,CT and TT of PTPRD rs17584499 in control group(81.9%,16.9%and 1.2%)and diabetes group(82.4%,16.5%and1.1%)was not different(χ2=0.274,P=0.600).ConclusionsThe polymorphisms of rs13266634 and rs3802177 in SLC30A8 are associated with type 2 diabetes in middle aged and elderly people in Nanjing area.The C allele might be a risk allele of type 2 diabetes.There is no relationship between rs17584499 in PTPRDand type 2 diabetes in this area.

    Solute carrier family 30/zinc transporter,member 8;Protein tyrosine phosphatase receptor type D;Type 2 diabetes mellitus;Single nucleotide polymorphism

    (Int J Endocrinol Metab,2015,35:145-148)

    10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.03.001

    210029 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科(趙麗娟,徐寬楓,楊濤,戴皓,馬冰沁,季荔,陳陽(yáng),施云,鄭帥,蔣琳);215004 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科(胡晴芳);225499 泰州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科(張青青);214002 無(wú)錫市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科(楊帆)

    蔣琳,Email:jlinna0000@163.com

    2014-12-30)

    猜你喜歡
    等位基因基因型位點(diǎn)
    鎳基單晶高溫合金多組元置換的第一性原理研究
    上海金屬(2021年6期)2021-12-02 10:47:20
    親子鑒定中男性個(gè)體Amelogenin基因座異常1例
    智慧健康(2021年17期)2021-07-30 14:38:32
    CLOCK基因rs4580704多態(tài)性位點(diǎn)與2型糖尿病和睡眠質(zhì)量的相關(guān)性
    二項(xiàng)式通項(xiàng)公式在遺傳學(xué)計(jì)算中的運(yùn)用*
    WHOHLA命名委員會(huì)命名的新等位基因HLA-A*24∶327序列分析及確認(rèn)
    DXS101基因座稀有等位基因的確認(rèn)1例
    西安地區(qū)育齡婦女MTHFRC677T基因型分布研究
    BAMBI基因敲除小鼠的繁育、基因型鑒定
    含內(nèi)含子的核糖體蛋白基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)情況分析
    等位基因座D21S11稀有等位基因32.3的確認(rèn)
    嫩草影院精品99| 色av中文字幕| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产亚洲av高清不卡| 在线视频色国产色| 久久中文字幕一级| 久久久国产成人精品二区| 成人一区二区视频在线观看| 老汉色∧v一级毛片| 精品国产美女av久久久久小说| 一夜夜www| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产三级黄色录像| 最近在线观看免费完整版| svipshipincom国产片| 又黄又爽又免费观看的视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 18禁美女被吸乳视频| xxxwww97欧美| 亚洲成av人片在线播放无| 悠悠久久av| 99精品欧美一区二区三区四区| 男女视频在线观看网站免费 | 久久精品国产清高在天天线| 中亚洲国语对白在线视频| 成人亚洲精品av一区二区| 国产免费男女视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 天天添夜夜摸| 免费在线观看亚洲国产| 看黄色毛片网站| ponron亚洲| 久久精品影院6| 精品欧美国产一区二区三| 亚洲天堂国产精品一区在线| 999久久久精品免费观看国产| 丰满的人妻完整版| 亚洲精品久久国产高清桃花| 日本在线视频免费播放| 国语自产精品视频在线第100页| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 99国产综合亚洲精品| 99热6这里只有精品| 一级毛片精品| 亚洲精品一区av在线观看| 午夜福利免费观看在线| 国内精品久久久久久久电影| 国产麻豆成人av免费视频| 成人欧美大片| 精品人妻1区二区| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 99在线视频只有这里精品首页| 99热这里只有是精品50| 欧美一区二区精品小视频在线| 九色成人免费人妻av| 真人一进一出gif抽搐免费| 亚洲在线自拍视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 51午夜福利影视在线观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 久久久久久久久中文| 久久精品人妻少妇| 国产黄色小视频在线观看| 国产区一区二久久| 亚洲一区中文字幕在线| 国产精品一及| 国产真实乱freesex| 精品国产乱子伦一区二区三区| 一边摸一边做爽爽视频免费| 亚洲精品美女久久av网站| 精品久久久久久久末码| 欧美大码av| 亚洲电影在线观看av| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 在线观看免费日韩欧美大片| 黑人欧美特级aaaaaa片| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产三级黄色录像| 老司机午夜福利在线观看视频| 天天一区二区日本电影三级| 男人舔女人下体高潮全视频| 一本久久中文字幕| 一区二区三区国产精品乱码| 日韩欧美国产一区二区入口| 99国产精品一区二区蜜桃av| √禁漫天堂资源中文www| 欧美精品亚洲一区二区| 欧美黑人欧美精品刺激| 免费在线观看亚洲国产| 亚洲av五月六月丁香网| 欧美黑人欧美精品刺激| 欧美色欧美亚洲另类二区| 国产午夜精品论理片| 久久人人精品亚洲av| 久久中文字幕一级| 99热这里只有精品一区 | 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产精品日韩av在线免费观看| 日本一区二区免费在线视频| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 男人的好看免费观看在线视频 | 久久久久久久精品吃奶| 最近最新中文字幕大全电影3| av免费在线观看网站| 一进一出好大好爽视频| 99久久国产精品久久久| 国产午夜精品论理片| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 久久久久久国产a免费观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 91在线观看av| 婷婷六月久久综合丁香| 青草久久国产| 国产午夜精品论理片| 五月伊人婷婷丁香| 国产精华一区二区三区| 看免费av毛片| 成人三级黄色视频| av超薄肉色丝袜交足视频| 观看免费一级毛片| 亚洲精品一区av在线观看| 国产高清有码在线观看视频 | 久久国产乱子伦精品免费另类| 亚洲一码二码三码区别大吗| 精品国内亚洲2022精品成人| 婷婷精品国产亚洲av在线| 一个人免费在线观看电影 | av免费在线观看网站| 久久久久久久久久黄片| 国产视频内射| 757午夜福利合集在线观看| 丰满的人妻完整版| 一级作爱视频免费观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 男插女下体视频免费在线播放| 日日爽夜夜爽网站| av欧美777| 男插女下体视频免费在线播放| 丁香六月欧美| 无遮挡黄片免费观看| 一个人观看的视频www高清免费观看 | e午夜精品久久久久久久| 精品国产乱子伦一区二区三区| 色综合欧美亚洲国产小说| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 中国美女看黄片| 很黄的视频免费| 欧美最黄视频在线播放免费| 一级黄色大片毛片| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 老鸭窝网址在线观看| 国产高清videossex| 婷婷精品国产亚洲av| 色在线成人网| 露出奶头的视频| 日韩有码中文字幕| 制服人妻中文乱码| 激情在线观看视频在线高清| 亚洲精品在线观看二区| 国产午夜精品久久久久久| av超薄肉色丝袜交足视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 此物有八面人人有两片| 久久精品成人免费网站| 韩国av一区二区三区四区| av欧美777| 后天国语完整版免费观看| 人人妻人人看人人澡| 亚洲国产精品999在线| 午夜福利在线观看吧| 成人一区二区视频在线观看| 黄色女人牲交| 国产成人欧美在线观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 嫩草影院精品99| 欧美国产日韩亚洲一区| 午夜福利在线在线| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲国产精品合色在线| 日韩三级视频一区二区三区| 色尼玛亚洲综合影院| 久久久久久九九精品二区国产 | 一区二区三区激情视频| а√天堂www在线а√下载| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 久久久久亚洲av毛片大全| 日韩av在线大香蕉| 在线国产一区二区在线| 88av欧美| 色av中文字幕| 国产男靠女视频免费网站| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产精品乱码一区二三区的特点| 五月玫瑰六月丁香| 国产激情久久老熟女| 日韩欧美 国产精品| 精品国产乱码久久久久久男人| 午夜久久久久精精品| 日韩欧美国产一区二区入口| 制服诱惑二区| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 美女黄网站色视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产亚洲精品第一综合不卡| 青草久久国产| 国产精品免费视频内射| 性色av乱码一区二区三区2| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 亚洲自拍偷在线| 亚洲五月婷婷丁香| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 久久中文字幕人妻熟女| 丁香六月欧美| 88av欧美| 国产高清videossex| av中文乱码字幕在线| 中国美女看黄片| 欧美日本视频| 99在线人妻在线中文字幕| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 亚洲精品一区av在线观看| 日本一二三区视频观看| 欧美日韩精品网址| 亚洲九九香蕉| 久久 成人 亚洲| 久久这里只有精品中国| 精品欧美一区二区三区在线| 午夜福利在线在线| 久99久视频精品免费| 国产精品乱码一区二三区的特点| 亚洲熟妇熟女久久| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 无人区码免费观看不卡| 999精品在线视频| 国产成人精品无人区| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲精品色激情综合| 色av中文字幕| 在线视频色国产色| 精品熟女少妇八av免费久了| 欧美日韩黄片免| 狠狠狠狠99中文字幕| 一级毛片女人18水好多| 欧美黄色片欧美黄色片| 中文字幕最新亚洲高清| 男人舔女人下体高潮全视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 国产一级毛片七仙女欲春2| а√天堂www在线а√下载| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 88av欧美| www.熟女人妻精品国产| 国产真人三级小视频在线观看| 无人区码免费观看不卡| 久久久久久人人人人人| 91国产中文字幕| 欧美激情久久久久久爽电影| 欧美日韩乱码在线| 国产亚洲精品av在线| 亚洲av成人av| 在线播放国产精品三级| 在线观看一区二区三区| 少妇的丰满在线观看| 老汉色∧v一级毛片| 日本 欧美在线| 欧美乱色亚洲激情| 叶爱在线成人免费视频播放| 一区二区三区国产精品乱码| 国产一区二区激情短视频| 国产精品永久免费网站| 一a级毛片在线观看| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 三级国产精品欧美在线观看 | 一本精品99久久精品77| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产男靠女视频免费网站| 午夜精品久久久久久毛片777| 久久国产精品影院| 老鸭窝网址在线观看| 欧美乱色亚洲激情| 免费看美女性在线毛片视频| 中文字幕av在线有码专区| 丰满人妻一区二区三区视频av | 最近最新免费中文字幕在线| 曰老女人黄片| 日韩av在线大香蕉| 欧美不卡视频在线免费观看 | 久热爱精品视频在线9| 性色av乱码一区二区三区2| 欧美高清成人免费视频www| 波多野结衣高清作品| 在线播放国产精品三级| 色综合亚洲欧美另类图片| 老司机福利观看| 村上凉子中文字幕在线| 欧美丝袜亚洲另类 | 法律面前人人平等表现在哪些方面| 超碰成人久久| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 麻豆av在线久日| 日日爽夜夜爽网站| av国产免费在线观看| 国产精品 国内视频| 欧美久久黑人一区二区| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产黄色小视频在线观看| 正在播放国产对白刺激| 三级国产精品欧美在线观看 | 欧美黑人巨大hd| 精品一区二区三区av网在线观看| 免费看a级黄色片| 可以在线观看的亚洲视频| 亚洲电影在线观看av| 1024视频免费在线观看| 午夜激情av网站| а√天堂www在线а√下载| 国产熟女xx| 国产亚洲欧美在线一区二区| 窝窝影院91人妻| 国产成年人精品一区二区| 黄色丝袜av网址大全| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产成人欧美在线观看| 美女免费视频网站| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲欧美日韩无卡精品| 欧美黄色淫秽网站| 日韩成人在线观看一区二区三区| 狂野欧美激情性xxxx| 国产亚洲精品第一综合不卡| 少妇的丰满在线观看| 国产三级在线视频| 成人国语在线视频| 亚洲国产精品999在线| 最新在线观看一区二区三区| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产又色又爽无遮挡免费看| 成人国语在线视频| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 欧美黄色淫秽网站| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 首页视频小说图片口味搜索| 亚洲国产精品999在线| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产野战对白在线观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 久久人人精品亚洲av| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 日本免费一区二区三区高清不卡| 欧美日韩福利视频一区二区| 18禁观看日本| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 嫩草影视91久久| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲专区中文字幕在线| 国产日本99.免费观看| 久久精品人妻少妇| 亚洲成a人片在线一区二区| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 男人舔女人的私密视频| 久久久久性生活片| 午夜影院日韩av| 国产单亲对白刺激| 国产一区在线观看成人免费| 日本三级黄在线观看| 国产精品av视频在线免费观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 成人国语在线视频| 色噜噜av男人的天堂激情| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 亚洲成人中文字幕在线播放| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 精品久久蜜臀av无| 两个人免费观看高清视频| 欧美极品一区二区三区四区| 丰满的人妻完整版| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 日韩三级视频一区二区三区| 亚洲国产欧美网| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 国产亚洲精品一区二区www| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲一区中文字幕在线| 日韩高清综合在线| 黄色 视频免费看| 亚洲人成电影免费在线| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 日韩欧美精品v在线| 久久草成人影院| 国产一区二区在线观看日韩 | 午夜福利在线观看吧| 欧美成人午夜精品| 成人av在线播放网站| 91字幕亚洲| 在线看三级毛片| 无遮挡黄片免费观看| 亚洲欧美精品综合久久99| av在线播放免费不卡| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 黄片小视频在线播放| 国内精品久久久久精免费| 国产精品九九99| 国产成人精品久久二区二区免费| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 国产99久久九九免费精品| 久久香蕉国产精品| 欧美乱码精品一区二区三区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 午夜福利视频1000在线观看| 精品电影一区二区在线| 亚洲免费av在线视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 成年免费大片在线观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 制服人妻中文乱码| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 久久久久免费精品人妻一区二区| 免费人成视频x8x8入口观看| 午夜两性在线视频| 国产成人av教育| 亚洲自拍偷在线| www.精华液| 免费电影在线观看免费观看| 国产精品野战在线观看| 91av网站免费观看| 又紧又爽又黄一区二区| 精品熟女少妇八av免费久了| 香蕉国产在线看| 老司机靠b影院| 免费在线观看亚洲国产| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产av一区在线观看免费| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 99久久99久久久精品蜜桃| 搡老妇女老女人老熟妇| 女同久久另类99精品国产91| 亚洲人成电影免费在线| 成人三级黄色视频| 一本精品99久久精品77| 久久精品综合一区二区三区| 欧美精品啪啪一区二区三区| 日韩高清综合在线| www.自偷自拍.com| 99热这里只有精品一区 | 成在线人永久免费视频| 国产乱人伦免费视频| 亚洲成av人片免费观看| av天堂在线播放| 99热这里只有精品一区 | 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲专区国产一区二区| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 久久这里只有精品中国| 色av中文字幕| 亚洲激情在线av| 日日夜夜操网爽| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| av免费在线观看网站| 好男人在线观看高清免费视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲精品国产一区二区精华液| 亚洲男人天堂网一区| 国产激情偷乱视频一区二区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 午夜精品一区二区三区免费看| 草草在线视频免费看| 精品久久蜜臀av无| 精品久久久久久,| 国产69精品久久久久777片 | 丁香欧美五月| 成人国语在线视频| 最好的美女福利视频网| 午夜老司机福利片| 精品电影一区二区在线| 日韩有码中文字幕| 日本免费一区二区三区高清不卡| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲中文字幕日韩| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国内精品一区二区在线观看| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 草草在线视频免费看| 日韩大尺度精品在线看网址| 日本免费a在线| 又紧又爽又黄一区二区| 午夜激情福利司机影院| 男女下面进入的视频免费午夜| 男女那种视频在线观看| 日韩欧美免费精品| 全区人妻精品视频| 很黄的视频免费| 久久99热这里只有精品18| 国产激情偷乱视频一区二区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 久久久久久人人人人人| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产高清视频在线观看网站| 亚洲专区字幕在线| 桃红色精品国产亚洲av| 国产野战对白在线观看| xxx96com| 性色av乱码一区二区三区2| 日本黄色视频三级网站网址| 国产97色在线日韩免费| 欧美黄色片欧美黄色片| 无限看片的www在线观看| 男人的好看免费观看在线视频 | 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 久久久久久国产a免费观看| 曰老女人黄片| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 婷婷丁香在线五月| 天堂√8在线中文| 日本熟妇午夜| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 在线视频色国产色| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产黄色小视频在线观看| 999久久久精品免费观看国产| 女人被狂操c到高潮| 99精品欧美一区二区三区四区| 搞女人的毛片| 国产欧美日韩一区二区精品| 一a级毛片在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添小说| cao死你这个sao货| 欧美+亚洲+日韩+国产| 在线播放国产精品三级| 国产精品精品国产色婷婷| 国产亚洲av高清不卡| 两人在一起打扑克的视频| 18禁国产床啪视频网站| 一本大道久久a久久精品| 给我免费播放毛片高清在线观看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 在线播放国产精品三级| 久久中文字幕人妻熟女| 国产99白浆流出| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲精品粉嫩美女一区| 精品福利观看| 99久久精品国产亚洲精品| 99热只有精品国产| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 好男人在线观看高清免费视频| 美女午夜性视频免费| 一级毛片精品| 久久精品成人免费网站| 午夜福利18| 男女那种视频在线观看| 日日干狠狠操夜夜爽| 日韩免费av在线播放| 在线播放国产精品三级| 最近视频中文字幕2019在线8| 亚洲专区国产一区二区| 国产区一区二久久| 免费高清视频大片| 国产精品国产高清国产av| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 亚洲激情在线av| 搞女人的毛片| 久99久视频精品免费| 丰满的人妻完整版| 又黄又粗又硬又大视频| 午夜精品久久久久久毛片777| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 麻豆av在线久日| 村上凉子中文字幕在线| 国产99久久九九免费精品| av超薄肉色丝袜交足视频| 男女午夜视频在线观看| 中文字幕久久专区| 最近最新免费中文字幕在线| 午夜影院日韩av| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 亚洲乱码一区二区免费版| 中文在线观看免费www的网站 | 日韩中文字幕欧美一区二区| 中出人妻视频一区二区| videosex国产| 动漫黄色视频在线观看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲一区二区三区色噜噜| 欧美中文综合在线视频| 成在线人永久免费视频| 老司机靠b影院| 黄色丝袜av网址大全| 一夜夜www| 国产三级中文精品| 精品一区二区三区av网在线观看| 夜夜爽天天搞| 午夜福利18| 国产1区2区3区精品| 久久性视频一级片|