胰島素類(lèi)似物對(duì)妊娠安全性的影響:系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析

呂詩(shī)詩(shī) 徐勇 王吉英

薈萃分析

胰島素類(lèi)似物對(duì)妊娠安全性的影響:系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析

呂詩(shī)詩(shī) 徐勇 王吉英

目的 探討胰島素類(lèi)似物門(mén)冬胰島素（aspart）、賴(lài)脯胰島素（lispro）、甘精胰島素（glargine）、地特胰島素（detemir）對(duì)妊娠糖尿病結(jié)局的影響。方法 分別在Embase、Pubmed、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索不同胰島素類(lèi)似物治療妊娠糖尿病的回顧性研究、前瞻性研究及隨機(jī)對(duì)照研究的文獻(xiàn)，所有數(shù)據(jù)庫(kù)均檢索至2014年3月31日。相關(guān)數(shù)據(jù)使用Revman5.2軟件進(jìn)行分析。結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)3 519篇，其中24篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)，共納入研究對(duì)象3 734例。Lispro與常規(guī)胰島素相比，可以減少新生兒黃疸[風(fēng)險(xiǎn)比（RR=0.63,95%CI：0.44～0.90，P=0.01）]、孕婦嚴(yán)重低血糖（RR=0.33,95%CI：0.12～0.89，P=0.03）的發(fā)生，但可增加新生兒體重（WMD=116.44，95%CI:28.78～204.11，P=0.009）和大于胎齡兒（RR=1.42，95%CI：1.20～1.69，P＜0.000 1）的發(fā)生。Aspart與常規(guī)胰島素相比，剖宮產(chǎn)及巨大兒的發(fā)生率無(wú)顯著差別。Glargine與NPH相比，不增加新生兒體重、嚴(yán)重低血糖等不良結(jié)局的發(fā)生。Detemir與NPH相比，不增加大于胎齡兒、巨大兒及新生兒低血糖的發(fā)生。結(jié)論 在妊娠糖尿病患者中使用aspart、glargine、detemir不會(huì)增加母親和胎兒不良后果，有較好的安全性，但lispro的安全性需要進(jìn)一步研究。

胰島素類(lèi)似物；妊娠；糖尿?。徊涣冀Y(jié)局

大量證據(jù)表明，高血糖對(duì)孕婦及胎兒的結(jié)局均存在不良影響。而胰島素是妊娠糖尿病的首選藥物。有文獻(xiàn)證實(shí)，在妊娠期間應(yīng)用賴(lài)脯胰島素（lispro）對(duì)胎兒及孕婦均有良好的安全性[1]。但也有研究提示使用lispro可能會(huì)增加巨大兒及大于胎齡兒的發(fā)生率[2-3]。目前研究多是觀察性小樣本研究且結(jié)果并不一致。本文擬對(duì)臨床上常用的速效胰島素類(lèi)似物[門(mén)冬胰島素（aspart）、lispro]和長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物[甘精胰島素（glargine）、地特胰島素（detemir）]治療妊娠糖尿病的研究進(jìn)行薈萃分析，探討其是否會(huì)增加妊娠不良結(jié)局的發(fā)生，為妊娠糖尿病的治療提供證據(jù)支持。

1 對(duì)象與方法

1.1 檢索策略 在數(shù)據(jù)庫(kù)Embase、Pubmed、Cochrane中進(jìn)行檢索，使用的檢索詞包括：aspart、lispro、glargine、lantus、hoe-901、optisulin、humalog、detemir、levemir、long-acting insulin analogues、short-acting insulin analogues 與 insulin analogues、pregnancy、gestation。所有數(shù)據(jù)庫(kù)均檢索至2014年3月31日。

收集文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)包括：作者、發(fā)表時(shí)間、胰島素及胰島素類(lèi)似物的使用情況、患者患病情況（包括妊娠前糖尿病及妊娠糖尿?。┘叭焉锝Y(jié)局。文章中搜集孕婦的一般情況包括年齡、體重指數(shù)、患糖尿病時(shí)間、HbA1c。孕婦不良結(jié)局包括：妊娠相關(guān)高血壓、先兆子癇、嚴(yán)重低血糖、剖宮產(chǎn)、肩難產(chǎn)。胎兒不良結(jié)局包括：新生兒體重增加、早產(chǎn)（小于37周）、新生兒呼吸功能障礙、新生兒低血糖、大于胎齡兒（LGA，新生兒體重＞同胎齡出生新生兒體重的90%）、新生兒監(jiān)護(hù)室、巨大兒（體重＞4000g）、新生兒黃疸、新生兒死亡、先天畸形等。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象為妊娠的1型、2型糖尿病患者，或妊娠糖尿病患者。（2）在同一研究中存在胰島素類(lèi)似物與NPH或普通胰島素的對(duì)比使用。（3）在研究中有相關(guān)研究結(jié)果的比較。（4）文章為回顧性研究、前瞻性研究及隨機(jī)、對(duì)照研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）缺乏研究對(duì)象的相關(guān)數(shù)據(jù)。（2）沒(méi)有明確說(shuō)明開(kāi)始使用胰島素類(lèi)似物治療的時(shí)間或者使用胰島素類(lèi)似物治療的持續(xù)時(shí)間。（3）非英文文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行，對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量存在異議的，經(jīng)過(guò)第三方?jīng)Q定文獻(xiàn)是否納入。對(duì)隊(duì)列及病例對(duì)照研究采用cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的NOS標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的Reviman5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及95%可信區(qū)間（95%CI），對(duì)分類(lèi)變量采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）及95%CI。異質(zhì)性的檢驗(yàn)使用卡方檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)，認(rèn)為I2值為25%、50%、75%，分別為異質(zhì)性低、中、高。本研究中定義異質(zhì)性小于50%，為異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型分析。當(dāng)異質(zhì)性大于50%時(shí)，分析異質(zhì)性來(lái)源，若原因不明，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索文獻(xiàn)結(jié)果 總共檢索文獻(xiàn)3 519篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)2 753篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題及摘要排除文獻(xiàn)662篇，閱讀全文排除綜述、信件、會(huì)議文獻(xiàn)、非英文文獻(xiàn)及無(wú)相關(guān)對(duì)照研究文獻(xiàn)80篇，最終納入文獻(xiàn)24篇。其中 lispro、aspart、glargine、detemir分別為 9、5、8、2篇?？偣布{入研究對(duì)象3 734例。納入研究文獻(xiàn)的特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的特征

2.2 Lispro研究的薈萃分析 Lispro研究文獻(xiàn)共納入9篇，研究對(duì)象1 561例，其中452例使用lispro，1 089例使用常規(guī)胰島素。使用Lispro與常規(guī)胰島素兩組研究對(duì)象基本條件的對(duì)比：年齡、妊娠前患糖尿病的時(shí)間及糖化血紅蛋白無(wú)明顯差別，使用lispro組的孕婦體重指數(shù)更低。

續(xù)表1

2.2.1 新生兒結(jié)局 4篇文獻(xiàn)報(bào)道了新生兒黃疸，分析結(jié)果顯示妊娠期使用lispro控制血糖可減少新生兒黃疸的發(fā)生（RR=0.63，95%CI：0.44～0.90），見(jiàn)圖1。5篇文獻(xiàn)報(bào)道了新生兒LGA的發(fā)生（RR=1.42，95%CI：1.20～1.69，），見(jiàn)圖2。5 篇文獻(xiàn)分析結(jié)果顯示，與常規(guī)胰島素相比，應(yīng)用lispro會(huì)增加新生兒的體重（WMD=116.44，95%CI：28.78～204.11），見(jiàn)圖3。筆者研究顯示，lispro對(duì)新生兒低血糖、新生兒畸形、新生兒監(jiān)護(hù)室、剖宮產(chǎn)率、新生兒呼吸窘迫綜合征、巨大兒、早產(chǎn)及死產(chǎn)結(jié)果與常規(guī)胰島素相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析結(jié)果見(jiàn)表2。

2.2.2 孕婦結(jié)局 2篇文獻(xiàn)報(bào)道了孕婦發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件[2，6]。結(jié)果顯示，與常規(guī)胰島素相比，應(yīng)用lispro可減少孕婦嚴(yán)重低血糖的發(fā)生（RR=0.33，95%CI：0.12～0.89），見(jiàn)圖4。不增加妊娠相關(guān)高血壓及先兆子癇的發(fā)生（表2）。

2.3 Aspart研究的薈萃分析 納入的有關(guān)aspart的5篇研究文獻(xiàn)全部為隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，納入研究對(duì)象1 143例，其中567例使用aspart，516例使用常規(guī)胰島素。納入研究文獻(xiàn)研究對(duì)象年齡、體重指數(shù)、HbA1c均無(wú)明顯差別。兩篇文獻(xiàn)報(bào)道了巨大兒，結(jié)果顯示使用aspart與常規(guī)胰島素比較無(wú)明顯差別（RR=0.81，95%CI：0.42～1.58，P=0.54）[11-12]。2篇文獻(xiàn)提及剖宮產(chǎn)率亦無(wú)明顯差別（RR=1.00，95%CI：0.92～1.08，P=0.95）[12-13]。

2.4 Glargine研究的薈萃分析 共納入glargine相關(guān)文獻(xiàn)8篇，研究對(duì)象702例，其中331例使用glargine，371例使用NPH。與應(yīng)用NPH相比：使用glargine的孕婦年齡更小，兩組孕婦的體重指數(shù)及HbA1c無(wú)明顯差別。

2.4.1 新生兒結(jié)局 6篇文獻(xiàn)報(bào)道了新生兒的體重，分析結(jié)果顯示glargine與NPH相比，新生兒體重?zé)o差別（WMD=9.98，95%CI：-22.62～42.58）。在妊娠前患有糖尿病（WMD=8.29，95%CI:-24.75～41.33）及妊娠糖尿?。╓MD=72.25，95%CI:-128.23～272.73）的孕婦中亦不存在區(qū)別[16-19，22-23]，見(jiàn)圖5。6 篇文獻(xiàn)報(bào)道了新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生，結(jié)果提示使用glargine與NPH比較不增加新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生（RR=2.03，95%CI：0.99～4.19），見(jiàn)表3。本研究對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并后發(fā)現(xiàn)，glargine、NPH兩組中，新生兒低血糖、新生兒黃疸、LGA、早產(chǎn)、巨大兒的發(fā)生率均無(wú)顯著差別（表3）。

2.4.2 孕婦結(jié)局 3篇納入文獻(xiàn)報(bào)道了孕婦嚴(yán)重低血糖的發(fā)生，結(jié)果顯示使用glargine有減少孕婦嚴(yán)重低血糖發(fā)生的趨勢(shì)，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.39，95%CI：0.11～1.40），見(jiàn)圖6。對(duì)比 glargine和 NPH，孕婦的妊娠期高血壓、先兆子癇及肩難產(chǎn)的結(jié)果無(wú)顯著差別，見(jiàn)表3。

2.5 Detemir研究的薈萃分析 共納入2篇detemir相關(guān)文獻(xiàn)，均報(bào)道了LGA的發(fā)生（RR=0.85，95%CI：0.67～1.08，P=0.19）及新生兒低血糖的發(fā)生（RR=0.76，95%CI：0.43～1.34，P=0.34）[24-25]。

3 討論

表2 Lispro治療對(duì)孕婦及新生兒結(jié)局的影響

表3 Glargine治療對(duì)孕婦及新生兒結(jié)局的影響

應(yīng)用胰島素類(lèi)似物可更好地控制孕婦血糖，但其安全性成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。本研究搜集了4種胰島素類(lèi)似物 lispro、aspart、glargine及 detemir治療妊娠糖尿病的文獻(xiàn)，探討胰島素類(lèi)似物的使用是否會(huì)增加妊娠的不良結(jié)局。

圖1 lispro與RI/NPH治療對(duì)新生兒黃疸發(fā)生率的影響

圖2 lispro與RI/NPH治療對(duì)大于胎齡兒發(fā)生率的影響

圖3 lispro與RI/NPH治療對(duì)新生兒體重增加發(fā)生率的影響

圖4 lispro與RI/NPH治療對(duì)孕婦嚴(yán)重低血糖發(fā)生率的影響

圖5 glargine與NPH治療對(duì)新生兒體重的影響

圖6 glargine與NPH治療對(duì)孕婦嚴(yán)重低血糖發(fā)生率的影響

Lispro與常規(guī)胰島素相比可以減少孕婦嚴(yán)重低血糖的發(fā)生，筆者認(rèn)為可能與lispro起效快、排泄快的特點(diǎn)有關(guān)。Edson等[26]薈萃分析研究認(rèn)為孕婦使用lispro與人胰島素相比并不增加新生兒畸形的發(fā)生率，與筆者的研究結(jié)果相符。GonzalezBlanco等[27]薈萃分析研究則認(rèn)為妊娠期使用lispro可以增加新生兒LGA的發(fā)生,與筆者研究結(jié)果相同。與以前的薈萃分析比較，筆者納入了更多的文獻(xiàn)。本研究結(jié)果還提示lispro會(huì)增加新生兒體重，在兩組中研究對(duì)象的年齡、患糖尿病時(shí)間及HbA1c水平均沒(méi)有明顯差別，甚至在lispro組孕婦的體重指數(shù)更低。因此，筆者認(rèn)為這樣的結(jié)果不能用患者血糖控制情況解釋?zhuān)赡芘c存在于孕婦胎盤(pán)中的胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）有關(guān)。研究證實(shí)，在LGA體內(nèi)IGF-1及其受體的含量高于正常胎兒[28]。Lispro與IGF-1受體的結(jié)合率高于常規(guī)胰島素，lispro與IGF-1有更好的同源性。但Boskovic等[29]研究證實(shí)安全劑量的lispro不會(huì)通過(guò)胎盤(pán)。筆者的薈萃分析結(jié)果顯示，aspart和常規(guī)胰島素兩組在剖宮產(chǎn)率及巨大兒發(fā)生率方面無(wú)明顯差別。Lispro與aspart均為速效胰島素類(lèi)似物，筆者的研究顯示孕婦使用lispro（RR=0.76）及aspart（RR=0.81）巨大兒的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者考慮lispro對(duì)妊娠結(jié)局的影響可能不能用類(lèi)似物本身解釋?zhuān)赡芘c吸煙等因素有關(guān)，但筆者納入的文獻(xiàn)中并沒(méi)有提及該指標(biāo)[8]。

2008年英國(guó)的妊娠糖尿指南指出aspart和lispro是治療妊娠糖尿病的安全用藥[30]。2013年，美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)推薦在妊娠期間使用短效胰島素類(lèi)似物控制血糖[31]。本研究結(jié)果中也沒(méi)有證據(jù)證明使用aspart會(huì)增加嚴(yán)重的妊娠不良結(jié)局，但提示使用lispro會(huì)增加新生兒體重及LGA的發(fā)生率，這可能會(huì)增加分娩時(shí)對(duì)胎兒神經(jīng)及肌肉的損傷，降低其在妊娠期間使用的安全性。

筆者共納入8篇glargine相關(guān)研究文獻(xiàn)。研究結(jié)果中沒(méi)有證據(jù)表明glargine的使用會(huì)增加孕婦及新生兒的不良結(jié)局。Pollex等[32]研究證實(shí)，與NPH相比，使用glargine不會(huì)增加新生兒的不良結(jié)局，與本研究結(jié)果相同。Glargine可以持續(xù)作用24 h，且沒(méi)有作用高峰，可以平穩(wěn)降糖，能更好的控制孕婦血糖。研究結(jié)果顯示使用detemir與NPH比較并不增加LGA、新生兒低血糖、巨大兒的發(fā)生。但該結(jié)果顯示存在較大的異質(zhì)性（I2=45%）。筆者考慮可能與文獻(xiàn)數(shù)量過(guò)少等因素有關(guān)。Callesen等[33]對(duì)113例患1型糖尿病的妊娠婦女進(jìn)行研究，其中67例使用glargine，46例使用detemir。研究結(jié)果顯示除glargine組LGA的發(fā)生率更低外，兩組的血糖控制及妊娠結(jié)局均無(wú)明顯差別，提示detemir與glargine用于妊娠糖尿病治療的安全性沒(méi)有差異。2013年，美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)推薦在妊娠前使用detemir或glargine可以將血糖控制滿意的婦女，建議在妊娠前及妊娠期間可以繼續(xù)使用這兩種長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物，但是glargine并沒(méi)有被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于妊娠糖尿病的治療[31]。本研究沒(méi)有證據(jù)證明使用glargine會(huì)增加妊娠不良結(jié)局。

本研究的局限在于納入了小樣本量的研究，且大部分為觀察性研究。隊(duì)列研究決定了研究的對(duì)象為非隨機(jī)選擇，可能存在選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)觀察性研究數(shù)據(jù)的收集可能存在受不同收集習(xí)慣的影響?；颊呤欠袷褂眉笆褂煤畏N胰島素類(lèi)似物還取決于其家庭收入、是否參加了國(guó)家的醫(yī)療保險(xiǎn)及受教育的程度等其他方面的影響，部分患者更愿意使用療效明確的常規(guī)胰島素，使用glargine的治療費(fèi)用較NPH更高。Shankardassk等[34]研究提示不良胎兒結(jié)局與低經(jīng)濟(jì)社會(huì)地位有關(guān)。孕婦的文化程度亦可影響妊娠結(jié)局[35]。Sciffres等[36]研究還證實(shí)在超重及肥胖孕婦中，LGA的發(fā)生率增加。而筆者納入的文獻(xiàn)缺少上述影響因素的數(shù)據(jù)，故不能進(jìn)行更完整的分析。

綜上，本研究分析了目前臨床上采用的4種胰島素類(lèi)似物對(duì)妊娠不良結(jié)局的影響。結(jié)果顯示aspart、glargine、detemir 3種胰島素類(lèi)似物的使用不會(huì)增加孕婦及新生兒的不良結(jié)局，說(shuō)明其對(duì)妊娠糖尿病的治療具有較好安全性。而lispro可減少新生兒黃疸、孕婦嚴(yán)重低血糖的發(fā)生，但增加LGA的發(fā)生率及新生兒體重。本研究納入了小樣本的隊(duì)列或病例對(duì)照研究，故認(rèn)為研究結(jié)果需要樣本例數(shù)更大的高質(zhì)量隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

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Safety of insulin analogues in pregnant women:a systematic review and meta-analysis

Lyu Shishi，Xu Yong，Wang Jiying.Department of Endocrinology，Affiliated Hospital of Luzhou Medical College，Luzhou 646000，China

Xu Yong，Email：xywyll@aliyun.com

ObjectiveToassess the effects ofinsulin analogues（aspart，lispro，glargine，and detemir）on the pregnant outcome in diabetic patients.MethodsEmbase，Pubmed，and Cochrane database were searched for respective study，prospective study and randomized study on different insulin analogues therapy through May 31，2014.Statistical analysis was done by RevMan 5.2 software.Results3 519 articles were searched，24 studies met the eligible criteria and a total of 3 734 cases were included.Compared with regular insulin，lispro decreased the rates of neonatal jaundice[risk ratio（RR=0.63，95%CI：0.44-0.90，P=0.01）]and severe maternalhypoglycemia（RR=0.33，95%CI：0.12-0.89，P=0.03），and increased birth weight（WMD=116.44，95%CI：28.78-204.11，P=0.009）and the incidence of large for gestational age（LGA）births（RR=1.42，95%CI：1.20-1.69，P＜0.000 1）.Rates ofcesarean section and macrosomia were similar in pregnant women treated with aspart and regular insulin.Birth weights and rates of severe maternal hypoglycemia were similar in pregnant women treated with glargine and NPH insulin.Rates ofLGA，macrosomia，and neonatal hypoglycemia were similar in pregnant women treated with detemir and NPH insulin.ConclusionsAspart，glargine，detemir are safe for the treatment of diabetes during pregnancy，and do not increase the adverse outcome ofmothers or fetuses，but the safetyoflisproneed further research.

Insulin analogues；Pregnancy；Diabetes mellitus；Adverse outcome

（Int J Endocrinol Metab，2015，35：93-99）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.02.006

646000 四川省瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

徐勇，Email:xywyll@aliyun.com

2014-10-13）