能量代謝與運動性月經(jīng)周期紊亂的關(guān)系

黃引毅 ，李 合 ,2，王人衛(wèi) ﹡

1 能量代謝與運動性月經(jīng)周期紊亂

能量代謝與運動性月經(jīng)紊亂（Exercise-Associated Menstrual Disturbances，EAMD）關(guān)系的研究經(jīng)歷了近 40年。1974年Frisch首先提出當體脂率達到一定比率時青春期女性才會出現(xiàn)月經(jīng)初潮，維持一定比率才能出現(xiàn)穩(wěn)定的月經(jīng)周期[1]。1994年Loucks[發(fā)現(xiàn)月經(jīng)周期不規(guī)律的女運動員甲狀腺素較低，故認為EAMD運動員存在基礎(chǔ)代謝率低下[2]。1997年美國運動醫(yī)學學會(ACSM)將飲食失調(diào)、閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松稱為女運動員三聯(lián)征(the female athlete triad,FAT)，認為三者之間既相互獨立又互相影響，對機體有潛在危險[3]。Farahs對女運動員的能量監(jiān)控發(fā)現(xiàn)，運動員的可利用能量遠低于安靜對照組[4]。2001年Loucks的研究發(fā)現(xiàn)能量短缺和運動對月經(jīng)周期的影響[5]。其他學者發(fā)現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂的人和雌性動物基礎(chǔ)代謝率降低，T3、瘦素(leptin)、胰島素、血糖、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）降低，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白 -1（IGFBP-1）、胃饑餓素（ghrelin）、生長激素和皮質(zhì)醇（C）升高[6]。2007年ACSM明確指出可利用能量減少是引起EAMD的關(guān)鍵因素[7]。并且更新了“女運動員三聯(lián)征”的定義，認為三聯(lián)征包括可利用能量、月經(jīng)功能、骨密度3方面以及之間形成的相互影響的關(guān)系，是一種病理征象，并且每一個方面都包含了從健康到病理的范圍[8]?！芭\動員三聯(lián)征”同1997年定義的不同主要表現(xiàn)在：（1）用可利用能量的概念代替飲食失調(diào)，飲食失調(diào)是一種病理狀態(tài)，因為可利用能量不足不一定由飲食失調(diào)所致，也可能在飲食正常的情況下，自動限制飲食所致，所以用可利用能量表達更準確。（2）2007年將三聯(lián)征定義為從健康到非健康的一個過程，這個過程中出現(xiàn)的任何不正常情況都可歸為“女運動員三聯(lián)征”的范疇，比如將無排卵等不正常月經(jīng)周期歸為三聯(lián)征之內(nèi)，而不僅僅包括運動性閉經(jīng)，這有利于“女運動員三聯(lián)征”的篩查和預防。從 “女運動員三聯(lián)征”新的定義可見，可利用能量是引起“女運動員三聯(lián)征”的起始因素，可利用能量的缺乏導致了月經(jīng)周期紊亂或閉經(jīng)（如圖 1所示）。

2 可利用能量與運動性月經(jīng)周期紊亂

圖1 2007年美國運動醫(yī)學學會修改的“女運動員三聯(lián)征”Figure1 “Female Athlete Triad”Modified by American College of Sports Medicine in 2007

早期研究認為，運動性閉經(jīng) （Athletic Amenorrhoea，AA）是由于體重過輕、脂肪含量少所致的。脂肪組織是體內(nèi)最大的膽固醇儲存池，膽固醇含量同脂肪甘油三酯含量呈正相關(guān)，當脂肪含量下降時，膽固醇含量也隨之下降。而膽固醇是合成雌孕激素的原料，當體脂含量低于17%時，機體沒有足夠的原料合成雌激素，導致運動性閉經(jīng)的發(fā)生。但隨著研究的發(fā)展，學者發(fā)現(xiàn)體脂率較低的芭蕾舞運動員仍有正常的月經(jīng)周期[9]，所以體脂率低導致運動性閉經(jīng)發(fā)生的觀點受到質(zhì)疑。動物研究發(fā)現(xiàn)，運動性閉經(jīng)大鼠下丘腦弓狀核形態(tài)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)細胞核皺縮、核固縮、髓鞘分離、胞漿腫脹、突觸后膜空泡化等變化，這些形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變直接引起下丘腦GnRH脈沖釋放紊亂。從而人們逐步認識到運動性閉經(jīng)主要起始于下丘腦，而雌孕激素作為性腺軸下行調(diào)節(jié)產(chǎn)物，直接受到下丘腦的控制。長期高強度運動訓練，導致下丘腦GnRH脈沖釋放產(chǎn)生紊亂，抑制了性腺軸活動，雌孕激素的合成減少或受阻。因此，早期認為脂肪率低下是引起運動性閉經(jīng)的重要原因的觀點過于片面，該觀點是立足性腺軸下游卵巢合成雌孕激素原料，而沒有認識到下丘腦GnRH脈沖釋放紊亂才是導致運動性閉經(jīng)的關(guān)鍵。而現(xiàn)在被人們普遍接受的 “可利用能量假說”，從源頭解釋了運動性閉經(jīng)產(chǎn)生的原因。當機體外源性能量長期嚴重不足時，機體積極動員脂肪氧化供能，一方面，機體為維持基本生理活動，將暫停對高耗能生殖活動供能，生殖功能的抑制是機體減少能量消耗的一種適應(yīng)性機制[10]。另一方面，機體脂肪大量消耗，導致Leptin明顯減少，無法以媒介的作用使能量供給下丘腦使用，最終導致運動性閉經(jīng)的產(chǎn)生。但是，長期外源性能量不足導致脂肪過度消耗，有可能引起脂代謝紊亂，進而加大運動性閉經(jīng)發(fā)生的概率，并對機體健康產(chǎn)生影響。

3 內(nèi)臟脂肪含量與運動性月經(jīng)周期紊亂

運動中動用的脂肪主要是內(nèi)臟脂肪，因為內(nèi)臟脂肪組織在受體的分布、信號的傳導以及脂代謝關(guān)鍵酶的活性和表達等方面與皮下脂肪組織存在明顯差別[11]。內(nèi)臟脂肪的脂質(zhì)流動比皮下脂肪更活躍，被去甲腎上腺素刺激后內(nèi)臟脂肪的脂解反應(yīng)也比皮下脂肪反應(yīng)明顯[11]。在機體缺乏外源性能量攝入時，機體首先動員內(nèi)臟脂肪供能，在過度訓練時，耐力性項目運動員去甲腎上腺素明顯升高[12]。

去甲腎上腺素是動員脂肪的主要調(diào)節(jié)激素[13]，其升高將進一步刺激內(nèi)臟脂肪大量分解。研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，普通大學生內(nèi)臟脂肪含量高于體育專業(yè)女生含量，而體育專業(yè)女生月經(jīng)周期紊亂的比例遠高于普通大學生[14]，表明內(nèi)臟脂肪含量同月經(jīng)周期紊亂具有直接關(guān)系。內(nèi)臟脂肪含量是機體能量存儲的載體，當機體能量消耗大于能量攝取時，主要由脂肪分解供能。內(nèi)臟脂肪也具有強大的分泌功能，其中，Leptin的mRNA主要是在白色脂肪組織中表達，其表達與脂肪細胞的數(shù)目和體積大小呈正相關(guān)。當內(nèi)臟脂肪含量下降時，Leptin含量也急劇下降。有學者認為，leptin水平的提高，將脂肪儲存的能量傳遞至大腦，刺激下丘腦GnRH的分泌，引起促性腺激素、性腺激素的分泌，促使生殖系統(tǒng)的發(fā)育和青春期的啟動。離體實驗也證實leptin能夠直接作用于下丘腦和腦垂體，刺激GnRH和LH的釋放[15]。

4 膽固醇代謝與運動性月經(jīng)周期紊亂

機體膽固醇的作用主要參與細胞膜的合成、進入膽囊合成膽酸及合成類固醇激素。研究發(fā)現(xiàn)，機體膽固醇在血液中主要與脂蛋白結(jié)合，包括VLDL膽固醇、LDL膽固醇、HDL膽固醇、乳糜微粒，僅有不到10%的膽固醇以游離態(tài)形式存在。目前認為脂肪組織是體內(nèi)最大的膽固醇儲存池，膽固醇含量同脂肪甘油三酯含量呈正相關(guān)。當長期進行大負荷運動，外源性能量不能滿足機體消耗時，甘油三酯被大量分解利用，脂肪含量顯著下降，除導致leptin合成減少外，也會引起膽固醇含量的減少。膽固醇含量的下降尤其是LDL膽固醇含量的降低會影響雌孕激素的合成，導致卵巢合成雌孕激素的原料減少，進一步增加運動性閉經(jīng)的發(fā)生幾率。

HDL膽固醇雖然沒有直接參與性腺軸各階段激素的合成，但是HDL膽固醇卻受雌激素的影響，雌激素具有促進HDL合成的作用，因為HDL主要由載脂蛋白A-I組成，而雌激素能夠在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)載脂蛋白A-I基因表達，增加載脂蛋白 A-I的產(chǎn)生[16]，所以，閉經(jīng)女性 HDL濃度較低。同時可發(fā)現(xiàn)，當女性具有正常月經(jīng)周期時，長時間高強度的運動有利于HDL的合成[17]，但當女性因劇烈運動導致閉經(jīng)后，反之高強度的運動會減少HDL濃度。

5 瘦素和能量平衡的相互調(diào)節(jié)與運動性月經(jīng)周期紊亂

瘦素（leptin）是脂肪細胞肥胖基因表達的一種激素，瘦素的生理作用和調(diào)節(jié)機制與機體的能量代謝、血糖調(diào)節(jié)關(guān)系密切，所以學者將脂肪細胞-胰島內(nèi)分泌-旁分泌稱為機體的能量代謝調(diào)節(jié)系統(tǒng)。

1994年ob基因的發(fā)現(xiàn)表明：人體脂肪通過ob基因的產(chǎn)物瘦素來影響生殖功能[18]。瘦素由脂肪組織分泌，由167個氨基酸組成的多肽，在血液循環(huán)中以與蛋白結(jié)合形式存在，并作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元，調(diào)節(jié)進食行為和能量平衡。瘦素受體主要在下丘腦調(diào)節(jié)攝食行為的核團表達，包括弓狀核、室旁核等，瘦素具有廣泛的生物學效應(yīng)，包括抑制食欲、減少能量攝入、增加能量消耗、抑制脂肪合成、降低體脂，從而調(diào)節(jié)脂肪代謝，同時還促進哺乳動物青春期發(fā)育，與生殖系統(tǒng)功能相關(guān)。

有研究證實，月經(jīng)周期紊亂的運動員其瘦素水平下降并無晝夜節(jié)律，而且與體內(nèi)脂肪減少相關(guān)[19]。Leptin與能量代謝和生殖的關(guān)系顯示，Leptin有可能是營養(yǎng)不足時生殖功能紊亂的外周信號。除抑制生殖功能外，Leptin還可能通過對甲狀腺素、神經(jīng)多肽（NPY）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白－1（IGFBP-1）等的調(diào)節(jié)作用，降低基礎(chǔ)代謝，以實現(xiàn)在營養(yǎng)不足時機體做出適應(yīng)性反應(yīng)。另有研究報道，在閉經(jīng)運動員中由于胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白－1（IGFBP-1）升高，胰島素敏感性增高，引起低胰島素血癥和高生長激素血癥，使其處于能量負平衡狀態(tài)。根據(jù)能量分流假說，當體育運動中過度消耗機體可供利用的能量時，機體為了維持生存所必需的新陳代謝而舍棄高耗能的生殖功能。研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)分泌的變化和動情周期抑制的禁食大鼠中，予以瘦素治療可促進其恢復[20]。對先天性瘦素缺乏的病人予以人工合成瘦素治療，可以調(diào)節(jié)其高體脂、高胰島素、高血脂等情況，可以增加循環(huán)中因為缺乏瘦素所導致的CD4+T細胞的缺乏，促進T細胞增殖和細胞因子的釋放。

迄今有關(guān)ob基因產(chǎn)物瘦素（Leptin）的研究越來越多，Leptin作為調(diào)節(jié)攝食、體重的一個因子，以開通代謝閘門的方式打開能量平衡和生殖功能之間的通道，在能量消耗、糖利用及生殖調(diào)節(jié)功能中發(fā)揮一定作用，可隨體內(nèi)營養(yǎng)狀況不同，通過調(diào)節(jié)下丘腦－垂體－卵巢軸（Hypothalamic-Pituitary-Ovarian axis,HPO）改變月經(jīng)周期，在運動性月經(jīng)周期失調(diào)的發(fā)生機制中起重要的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，Leptin對下丘腦－垂體－性腺軸各水平均有作用。Leptin對生殖可能起著雙重作用，根據(jù)其血中濃度的不同而在主要作用點起著不同作用，Leptin僅在相對較小的范圍里維持著正常的生殖功能，超過或低于該范圍均將對生殖功能產(chǎn)生負面影響。研究表明下丘腦合成與分泌GnRH需葡萄糖氧化供能，葡萄糖進入下丘腦是依賴leptin的介導，機體將體內(nèi)儲存的能量的總量通過瘦素傳遞至大腦以調(diào)節(jié)生殖功能[21]，所以當leptin水平較低時，下丘腦因無足夠的葡糖糖供能使GnRH釋放紊亂而引起運動性月經(jīng)周期紊亂。

6 小結(jié)

6.1 機體能量狀況會影響生殖功能，當體內(nèi)出現(xiàn)能量負平衡時，生殖功能被抑制。

6.2 可利用能量減少是引起運動性月經(jīng)周期紊亂的重要因素。

7 展望

7.1 未來的相關(guān)研究可進一步探討可利用能量的增加是否可以預防及改善運動性月經(jīng)周期紊亂以及其增加的閾值和干預效果如何。

7.2 深入研究增加可利用能量來調(diào)整運動性月經(jīng)周期紊亂的機理。

7.3 進一步分析不同的能源物質(zhì)干預運動性月經(jīng)周期紊亂的效果是否有差異。

7.4 深入討論能量代謝因子對HPO軸的調(diào)控過程。

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