癌癥患者紅細(xì)胞分布寬度和其他的血紅細(xì)胞參數(shù)與靜脈血栓栓塞和死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

楊文惠458000河南煤化集團(tuán)鶴壁煤業(yè)公司總醫(yī)院檢驗(yàn)科

癌癥患者紅細(xì)胞分布寬度和其他的血紅細(xì)胞參數(shù)與靜脈血栓栓塞和死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

楊文惠
458000河南煤化集團(tuán)鶴壁煤業(yè)公司總醫(yī)院檢驗(yàn)科

目的：分析癌癥患者紅細(xì)胞分布寬度（RDW）及其他血紅細(xì)胞（RBC）參數(shù)與靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和死亡率的相關(guān)性。方法：檢測(cè)1 840例癌癥患者的RBC參數(shù)，主要研究結(jié)果是靜脈血栓栓塞（VTE）癥狀的發(fā)生、次要結(jié)局是隨訪2年死亡。結(jié)果：高RDW（＞16％）及其他血紅細(xì)胞參數(shù)與VET風(fēng)險(xiǎn)無明顯關(guān)聯(lián)。高RDW增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論：RDW及其他RBC參數(shù)與癌癥患者VET風(fēng)險(xiǎn)無獨(dú)立相關(guān)，而高RDW是癌癥患者生存較差的獨(dú)立預(yù)示因素。

癌癥；紅細(xì)胞；紅細(xì)胞分布寬度；靜脈血栓；死亡率

紅細(xì)胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）是全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（complete blood count，CBC）描述紅細(xì)胞（red blood cells，RBC）大小差異的一種重要參數(shù)，高RDW表示RBC體積存在更大的變異，可見于小或大紅細(xì)胞數(shù)目增加時(shí)。因而，RDW可用于描述貧血形成的不同情況，缺鐵性貧血或代謝性貧血可使RDW提升，而地中海貧血患者紅細(xì)胞體積分布寬度通常正常[1-3]。其他的紅細(xì)胞參數(shù)包括紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞平均體積（MCV）、紅細(xì)胞平均血紅蛋白（MCH）和紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）。除了常規(guī)使用RDW區(qū)分不同形式的貧血，大量的研究提示RDW可能是一個(gè)潛在的臨床實(shí)用標(biāo)志，如心衰、心房顫動(dòng)、肺癌或炎癥性疾病[4-7]，往往與預(yù)后差相關(guān)。此外高紅細(xì)胞體積分布寬度與心血管血栓性疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系，以及與患者死亡率增加的關(guān)聯(lián)亦備受重視。亞組分析顯示RDW與癌癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加亦有關(guān)聯(lián)[8]。因此，本研究的目的在于分析癌癥患者RDW及其他血紅細(xì)胞（RBC）參數(shù)與靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和死亡率的相關(guān)性。

資料與方法

研究采用單中心隊(duì)列研究，時(shí)間2008年1月1日-2013年12月31日，研究地點(diǎn)：河南煤化集團(tuán)鶴壁煤業(yè)公司總醫(yī)院腫瘤科及檢驗(yàn)科。新診斷為癌癥的患者納入研究，隨訪時(shí)間最長2年。癌癥診斷包括：腦、乳腺、肺、消化道、胰腺、腎、前列腺或生殖系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等。所有患者知情同意。觀察從首次采集血液標(biāo)本時(shí)起，至2年或發(fā)生VTE、死亡、失訪或撤離時(shí)止。每3個(gè)月隨訪1次。健康對(duì)照設(shè)置：健康成人[n= 25，平均年齡56歲（25th～75th百分值46～60）。

研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)癥狀性或致死性VTE，次要終點(diǎn)觀察期間死亡。

血液標(biāo)本采集和實(shí)驗(yàn)室分析：空腹采集靜脈血標(biāo)本并在2 h內(nèi)進(jìn)行檢驗(yàn)。RBC參數(shù)采用Sysmex XE-2100分析儀檢測(cè)，RDW-CV（變異系數(shù)，coefficient of variance）由儀器自動(dòng)計(jì)算。RDW參考值：11％～16％。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0。連續(xù)性變量采用中位值和四分值范圍（interquartile range，IQR），分類變量采用絕對(duì)值和百分值。連續(xù)變量之間的關(guān)聯(lián)采用Spearman's相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)；取P＜0.05。

結(jié)果

研究對(duì)象特征：1 840例患者中，女843例（45.8％），男997例（54.2％）。中位年齡62歲（25th～75th百分值：52～68）。實(shí)體癌1 286例（69.9％），腦腫瘤（主要是高分級(jí)膠質(zhì)細(xì)胞瘤）245例（13.3％），血液系統(tǒng)腫瘤（淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤）309例（16.8％）。研究對(duì)象一般特征，見表1。

研究期間血栓栓塞事件和死亡：中位隨訪時(shí)間706 d，發(fā)生VTE 131例（7.1％），死亡702例（38.2％）。下肢DVT 53例，肺栓塞（PE）53例，下肢DVT并PE 7例，多支靜脈分叉處栓塞4例，上肢DVT 6例，靜脈竇血栓1例。4例PE患者死亡（占VTE事件的3.1％）。VTE累積概率：6個(gè)月5.3％，1年6.5％，2年7.4％。生存累積概率：6個(gè)月87.7％，1年

74.2％，2年58.0％。

表1 研究對(duì)象的一般特征[例（％）]

RDW分布及RBC其他參數(shù)：研究組RDW中位值（％）13.8（25th～75th百分率13.1～14.6）。不同腫瘤種類各組間的RDW水平存在顯著差異（P＜0.001）。結(jié)直腸腫瘤[14.2（13.4～15.3）]和胃癌[14.2 （13.6～15.2）]的中位RDW值最大。實(shí)體癌和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移者較之局部實(shí)體癌具有更高的RDW中位值[14.1（13.3～15.1）對(duì)13.6 （13～14.2），P＜0.001]。RDW和RBC的其他參數(shù)之間存在弱至中等程度的相關(guān)性：血紅蛋白（r=-0.41，P＜0.001）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（r=-0.18，P＜0.001）、細(xì)胞壓積（r=-0.33，P＜0.001）、細(xì)胞平均體積（MCV；r=-0.23，P＜0.001）、平均血紅蛋白（MCH；r=-0.40，P＜0.001）、平均血紅蛋 白 濃 度 （MCHC； r=-20.47， P＜0.001）。此外，RDW和CRP的相關(guān)性分析顯示，二者間存在弱相關(guān)（r=0.213，P＜0.001）。188例（10.22％）的RDW達(dá)到上限值（＞16％），這些患者具有更低的血紅蛋白中位值、更低的細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)值。RDW＞16％的患者更多見ESAs和鐵補(bǔ)償治療。

RDW及RBC的其他參數(shù)和VTE風(fēng)險(xiǎn)：紅細(xì)胞體積分布寬度或其他紅細(xì)胞參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)和靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算使用比例亞分布風(fēng)險(xiǎn)模型（應(yīng)用競(jìng)爭(zhēng)的風(fēng)險(xiǎn)分析），調(diào)整為死亡作為一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)因素的靜脈血栓栓塞的發(fā)生。變量的subhazard ratio（SHR）即紅細(xì)胞體積分布寬度每增加1％靜脈血栓栓塞的發(fā)生率1.03 （95％CI 0.94～1.14，P=0.478）。比較兩組患者（高RDW，分界值＞16％）和較低RDW（≤16％）發(fā)現(xiàn)，前者（n=188）發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較小，單變量SHR 1.34（95％CI 0.80～2.23，P=0.269）。多變量分析包括年齡、性別、腫瘤分組（局部實(shí)體癌或?qū)嶓w癌遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、或非分級(jí)腫瘤）、ESA使用、血紅蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)，結(jié)果顯示高RDW和VTE風(fēng)險(xiǎn)之間無顯著相關(guān)。高RDW患者中，VTE累積概率：6個(gè)月7.5％，1年8.7％，2年9.3％；較低的RDW患者中分別為5.0％、6.2％、7.2％。此外對(duì)其他紅細(xì)胞參數(shù)和靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了分析未觀察到這些參數(shù)和靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)有顯著相關(guān)性。

RDW及RBC其他參數(shù)和腫瘤亞組的VET風(fēng)險(xiǎn)：本研究組由不同的癌癥構(gòu)成，包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤和腦部腫瘤，對(duì)不同的亞組進(jìn)行分析，高RDW亞組中RDW與低RDW比較，前者使VET風(fēng)險(xiǎn)增加80％[SHR（95％CI）：1.80（0.99～3.26），P=0.053]。但是，多變量分析未觀察到RDW和VET之間存在顯著相關(guān)。高RDW患者的VTE累積概率6個(gè)月8.3％，1年10.0％，2年11.0％；較低RDW亞組分別為4.5％、5.5％、6.4％（P=0.051）。隨著血紅蛋白水平的增加，MCV和MCH與降低VTE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，這些相關(guān)在腫瘤組或CBC其他參數(shù)校正后其顯著性消失。

RDW和RBC其他參數(shù)與癌癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)：隨著RDW的增加，與死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性亦顯著增加；RDW每增加1％風(fēng)險(xiǎn)比（HR）增加1.11（95％CI 1.08～1.15，P＜0.001）。進(jìn)一步分析顯示，將患者分為RDW升高組和非升高組比較，高RDW與增加死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[HR（95％CI） 1.72（1.39～2.12），P＜0.001]。多變量分析中，經(jīng)年齡、性別、腫瘤組、EAS應(yīng)用、血紅蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等校正后，RDW對(duì)死亡率的影響有所減弱。但是，所有的多變量模型中，高RDW與死亡率的顯著增加相關(guān)。高RDW組患者，生存的累積概率6個(gè)月78.5％，1年66.2％，2年41.3％；較低RDW患者則分別為88.7％、75.1％和66.％。

討論

本研究采用前瞻性隊(duì)列觀察研究方法，對(duì)不同的癌癥患者進(jìn)行分析，未觀察到RDW或其他的RBC參數(shù)和VTE風(fēng)險(xiǎn)之間的獨(dú)立相關(guān)性。本研究中患者由不同的腫瘤構(gòu)成，在RDW升高組（＞16％），VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加80％。較高的血紅蛋白、MCV 和MCH與降低VTE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

紅細(xì)胞是靜脈血凝塊的主要成分，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明它們并不僅僅是處于非活動(dòng)狀態(tài)，而是在血液凝固過程中積極參與血栓形成。RBC對(duì)血液黏度具有一定和影響，它們釋放促凝血因子，與細(xì)胞表面的酶結(jié)合而促進(jìn)血凝的激活。但是，紅細(xì)胞是否有與VTE之間具有直接的關(guān)系尚有待證實(shí)。

RDW的改變與降低RBC生存或干擾紅細(xì)胞生成有關(guān)。已知炎癥狀態(tài)和炎癥性細(xì)胞因子的釋放如腫瘤壞死因子α （TNF-α）或白細(xì)胞介素-6可干擾細(xì)胞生成。因而，RDW與多種條件密切相關(guān)，如貧血、炎癥、氧化應(yīng)激或營養(yǎng)失調(diào)。由于這些條件均可見于腫瘤患者，因此可以認(rèn)為RDW的改變是VTE最可能的危險(xiǎn)因素。癌癥患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)性20％/年。如此高的血栓風(fēng)險(xiǎn)由多種因素介導(dǎo)或調(diào)整，包括腫瘤生物學(xué)、癌癥播撒、靜脈曲張等。腫瘤生物學(xué)本身對(duì)VTE風(fēng)險(xiǎn)似有重要影響，包括腫瘤類型、組織學(xué)分級(jí)和癌癥疾病分期，這些可能都與VTE有關(guān)。本研究的另一發(fā)現(xiàn)是高RDW與增加死亡率有關(guān)。RDW每增加1％，死亡率增加11％。RDW在實(shí)體癌患者中更高，尤其是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。

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Red cell distribution width and other red blood cell parameters with venous thromboembolism and mortality risk of patients with cancer

Yang Wenhui
The Clinical Laboratory，Henan Coal Group Hebi Coal Company General Hospital 458000

Objective：To analyze the correlation of red cell distribution width（RDW）and other red blood cell（RBC）parameters with venous thromboembolism risk and mortality rate in patients with cancer.Methods：RBC parameters of 1840 patients with cancer were detected.The main research result was the occurrence of venous thromboembolism（VTE）symptoms，and the secondary outcome was followed up for 2 years of death.Results：High RDW（more than 16％）and other red blood cells parameters were not associated with VET risk.High RDW increased the mortality risk.Conclusion：RDW and other RBC parameters have no independent correlation with VET risk of patients with cancer.And high RDW was a independent predictor of poor survival in patients with cancer.

Cancer；Red blood cell；Red cell distribution width；Venous thromboembolism；Mortality rate

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.16.65