高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺化療的療效

李德凡 蔣淑年 楊 帆 徐秀娟 劉 冰 嚴(yán)慶芳江蘇連云港市第二人民醫(yī)院 江蘇連云港市腫瘤醫(yī)院放療科 連云港 222023

高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺化療的療效

李德凡 蔣淑年 楊 帆 徐秀娟 劉 冰 嚴(yán)慶芳
江蘇連云港市第二人民醫(yī)院 江蘇連云港市腫瘤醫(yī)院放療科 連云港 222023

目的 回顧性分析高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺化療的臨床療效及安全性。 方法 收集2008-05—2011-05在我院治療的高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者38例，其中間變性星形細(xì)胞瘤（WHO 3級(jí)）26例，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO 4級(jí)）12例，手術(shù)完整切除22例，殘留16例。均用三維適形放療（3DCRT），5d／周，1次／d，2Gy／次，總量52～66 Gy／［（26～33）次·（5.5～6.5）周］，其中≥60Gy者28例，＜60Gy者10例。替莫唑胺150mg／（m2·d），頓服，連續(xù)5d，28d 為1周期，放療第一周開(kāi)始口服，共4個(gè)周期。 結(jié)果 全組1、3a生存率分別為68.4％、31.6％，中位生存時(shí)間為（21.23± 4.45）個(gè)月；手術(shù)完整切除與手術(shù)殘留組1、3a生存率分別為77.3％、45.5％與56.3％、12.5％（P＜0.05）；放療劑量≥60Gy組與＜60Gy組1、3a生存率分別為78.6％、39.3％與40.0％、10.0％（P＜0.05）。急性放化療反應(yīng)主要為皮膚反應(yīng)、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)及急性腦損傷反應(yīng)。晚期發(fā)生放射性腦損傷僅2例。 結(jié)論 術(shù)后三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺治療高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤有較好的臨床療效，不良反應(yīng)小，但手術(shù)后殘留患者預(yù)后差，推薦術(shù)后放療劑量不低于60Gy。

高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤；三維適形放療；替莫唑胺

高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤是一類(lèi)惡性程度較高的顱內(nèi)占位性腫瘤，生長(zhǎng)方式主要為侵襲性生長(zhǎng)。由于其特殊的生長(zhǎng)部位，特別是位于大腦功能區(qū)的腫瘤使手術(shù)難度加大且術(shù)后復(fù)發(fā)率高，故臨床上常在術(shù)后輔以放療聯(lián)合藥物治療［1-2］。替莫唑胺是新一代烷化劑類(lèi)化療藥，易于透過(guò)血腦屏障，服用方便，不良反應(yīng)少［3］。本文旨在研究高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺化療的臨床療效及安全性，初步探討手術(shù)切除程度及術(shù)后放療劑量對(duì)預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008-05—2011-05在我院治療的高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者38例，男21例，女17例；年齡25～70歲，中位年齡45歲；KPS評(píng)分≥60；顳葉12例，頂葉7例，枕葉5例，額葉10例，小腦1例，腦干3例；間變性星形細(xì)胞瘤（WHO 3級(jí)）26例，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO 4級(jí)）12例；手術(shù)完整切除22例，殘留16例；血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)均正常，心電圖檢查未見(jiàn)明顯心律失常和嚴(yán)重心肌缺血。

1.2 治療方法 所有患者均在術(shù)后1個(gè)月左右接受瓦利安直線加速器6MV-X線三維適形放療（3DCRT）。首先熱塑面模固定，在螺旋CT下定位，然后在三維治療計(jì)劃系統(tǒng)上勾劃靶區(qū)，參照術(shù)前、術(shù)后增強(qiáng)CT或MRI及手術(shù)記錄確定腫瘤靶區(qū)（GTV），臨床靶區(qū)（CTV）為GTV外放2.5～3.0 cm，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）為CTV外放0.5cm，根據(jù)解剖屏障和危及器官位置適當(dāng)調(diào)整靶區(qū)范圍；最終通過(guò)劑量體積直方圖和等劑量線圖確定合適的3DCRT計(jì)劃，一般設(shè)計(jì)3～5個(gè)照射野，95％等劑量線涵蓋PTV，等中心點(diǎn)為劑量參考點(diǎn)，放療過(guò)程中采用縮野技術(shù)，5d／周，1次／d，2Gy／次，總劑量52～66Gy／［（26～33）次·（5.5～6.5）周］，其中≥60Gy者28例，＜60Gy者10例。替莫唑胺150mg／（m2·d），頓服，連續(xù)5d，28d為1周期，放療第1周就開(kāi)始化療，共4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) （1）生存率及中位生存時(shí)間：總結(jié)1、3a生存率及中位生存時(shí)間，生存時(shí)間自手術(shù)之日算起。（2）急性和晚期放射損傷評(píng)價(jià)參照RTOG／EORTC放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。（3）化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)參照NCI常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）V3.0。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，Kaplan-Meier計(jì)算生存率，Log-rank檢驗(yàn)比較患者的生存率，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況 隨訪方式包括患者返院復(fù)診、電話和信件隨訪等。截止2014-06-01隨訪時(shí)間為6～72個(gè)月，中位28個(gè)月。隨訪率為100％。

2.2 生存情況 全組1、3a生存率分別為68.4％、31.6％，中位生存時(shí)間為（21.23±4.45）個(gè)月；腫瘤全切除組1、3a生存率及中位生存時(shí)間均優(yōu)于腫瘤殘留組（χ2＝4.09，P＝0.043），見(jiàn)表1。放療劑量≥60Gy組1、3a生存率及中位生存時(shí)間亦優(yōu)于＜60Gy者（χ2＝5.36，P＝0.033），見(jiàn)表2。至隨訪截止日期死亡30例，死亡原因：局部未控或復(fù)發(fā)18例，顱內(nèi)播散8例，非腫瘤原因死亡4例。

表1 腫瘤完整切除和殘留患者生存狀況比較

表2 放療劑量 ≥60Gy 和 ＜60Gy 患者 生存狀況比較

2.3 不良反應(yīng) 38例患者均按計(jì)劃完成治療，急性放化療反應(yīng)主要為皮膚反應(yīng)（脫發(fā)和皮膚色素沉著）38例（100％），白細(xì)胞減少18例（47.4％），惡心和嘔吐等胃腸道反應(yīng)20例（52.6％），急性腦損傷反應(yīng)5例（13.2％），除2例患者發(fā)生3級(jí)白細(xì)胞減少外，其余均為1～2級(jí)。晚期發(fā)生1級(jí)放射性腦損傷2例，均表現(xiàn)為輕微頭痛。

3 討論

高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤（WHO III～I(xiàn)V級(jí)）是腦原發(fā)腫瘤中發(fā)病率最高、最難治療的一類(lèi)腫瘤，主要包括間變性星形細(xì)胞瘤和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，占腦及中樞神經(jīng)惡性腫瘤的80％左右［2］。手術(shù)作為腦膠質(zhì)瘤的首選治療方式，對(duì)于明確病理、緩解癥狀及降低腫瘤負(fù)荷具有重要作用，但高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤具有浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特性，且多發(fā)于腦功能區(qū)，手術(shù)難以徹底切除，即使肉眼完全切除，還常見(jiàn)部分癌細(xì)胞已擴(kuò)展至周?chē)M織，成為日后復(fù)發(fā)的根源。多個(gè)研究結(jié)果顯示，對(duì)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤行術(shù)后放療可提高生存率及降低局部復(fù)發(fā)［12］。故高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后無(wú)論有無(wú)殘留，均應(yīng)輔以放療。與常規(guī)放療相比，三維適形放療可使近半正常腦組織避免受到照射，從而提高治療增益比，故放療模式應(yīng)首選三維適行放療或調(diào)強(qiáng)放射治療。

單純術(shù)后放療與術(shù)后放療聯(lián)合烷化劑化療治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤比較，后者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)［1-2，4］。替莫唑胺是近年來(lái)用于治療腦膠質(zhì)瘤的新型口服烷化劑，由于其分子量小，親脂性強(qiáng)，能迅速通過(guò)血腦屏障，在高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中具有明顯的抗腫瘤作用，并對(duì)放療有增敏作用［3］。與其他烷化劑相比，接受替莫唑胺化療的患者局控率和生存率更高［4］。

2005年，EORTC-NCIC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)首次證實(shí)，放療聯(lián)合替莫唑胺治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤較單純放療相比，生存時(shí)間由12.1月延長(zhǎng)至14.6個(gè)月（P＜0.001），2a生存率由10.4％延長(zhǎng)至26.5％［1］。之后國(guó)外多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)，術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤獲得較好臨床效益，基本上所有患者均能完成放化療計(jì)劃，中位生存期為20～25個(gè)月［2，5］。國(guó)內(nèi)許斌等［6］比較了同步放化療與單純放療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的療效，發(fā)現(xiàn)同步放化療組1、2、3a生存率分別為78.47％、45.43％、16.72％，約為單純放療組的2倍，而急慢性腦損傷未見(jiàn)明顯差異。本研究結(jié)果顯示，38例高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者的1、3a生存率分別68.4％，31.6％，中位生存時(shí)間為（21.23±4.45）個(gè)月。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度的皮膚反應(yīng)、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)，未出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制和放射性腦損傷，多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后可緩解，患者依從性良好。

影響高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的因素很多，較為公認(rèn)的是腫瘤大小、手術(shù)切除程度、術(shù)后放療劑量以及替莫唑胺的應(yīng)用。羅偉明等［7］通過(guò)COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型的預(yù)后多因素分析發(fā)現(xiàn)，放療劑量是獨(dú)立的預(yù)后因素，接受術(shù)后放療劑量≥60Gy患者的生存率明顯高于＜60Gy患者。而劉興祥等［8］通過(guò)同樣方法，比較術(shù)后放療劑量54～60Gy與高于60Gy，結(jié)果并無(wú)差別。本研究顯示，放療劑量＜60Gy的患者的預(yù)后要差于接受≥60Gy的患者，值得注意的是，部分患者因腫瘤殘留灶較大和靠近重要器官限制了局部放療加量等因素，導(dǎo)致放療劑量＜60Gy的患者預(yù)后較差。目前研究?jī)A向認(rèn)為，對(duì)于高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療劑量基本確定為60Gy／30次，6周完成，進(jìn)一步增加放療量并不能受益［2］。

手術(shù)是治療腦膠質(zhì)瘤的首選方法，多項(xiàng)研究證實(shí)手術(shù)切除程度是獨(dú)立性預(yù)后因素［8］。本研究與之一致，腫瘤全切除組1、3a生存率及中位生存時(shí)間均優(yōu)于腫瘤殘留組。但也存在不一樣觀點(diǎn)，Valeriani等［9］對(duì)30例高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者行預(yù)后因素分析，單因素分析顯示手術(shù)完全切除患者預(yù)后好于殘留者，但多因素分析時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，對(duì)于高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，應(yīng)以手術(shù)及術(shù)后放化療綜合治療為主，手術(shù)應(yīng)盡量完整性切除，替莫唑胺聯(lián)合足量放療效果佳、不良反應(yīng)輕，有良好的耐受性，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。

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（收稿2014-05-24）

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1673-5110（2015）02-0052-02