卵巢性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良1例報道并文獻復(fù)習(xí)

李建章 張道培 張淑玲鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014 鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450000

·罕見病例報告·

卵巢性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良1例報道并文獻復(fù)習(xí)

李建章1）張道培2）張淑玲2）
1）鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014 2）鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450000

卵巢性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良；神經(jīng)系統(tǒng)檢查

卵巢性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（ovarioleukodystrophies disease，OLD）是指腦白質(zhì)營養(yǎng)不良伴有月經(jīng)初潮異常或原發(fā)早期卵巢衰竭，是一個罕見的疾病實體。臨床上1993年Hanefeld等以白質(zhì)消融（vanishing white matter，VWM）首次報道；1994年Schiffmann等以兒童共濟失調(diào)伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成減少（childhood ataxia with central nervous system hypomyelination，CACH）為標(biāo)題報道；1997年van der Knaap等以白質(zhì)消融性白質(zhì)腦病（leukoencephalopathy with vanishing white matter）為標(biāo)題報道，目前推薦以卵巢性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良命名［1］。目前國內(nèi)尚未有報道，近期我們遇到1例，報道如下。

1 病例簡介

張某，女，29歲，以精神異常2年余住院。2年前出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，呆滯，注意力不集中，記憶力差，言語少。癥狀逐漸加重，出現(xiàn)亂語，行為怪異，外跑，不自主發(fā)笑，偶有尿失禁，進食不規(guī)律等就診。家屬否認有幻覺、妄想等。既往史：患者13歲月經(jīng)初潮，不規(guī)則，一直就醫(yī)服藥，21歲結(jié)婚，后因不孕經(jīng)彩超診斷診為卵巢早衰，于23歲離婚，多方求治，27歲再婚，后又離婚，心理上屢受壓抑。近1a多來已停經(jīng)。無血管病危險因素，無中毒輸血等病史。體格檢查：無異常。精神檢查：對環(huán)境漠不關(guān)心，久問不答，膽怯害怕，不自主發(fā)笑或微哭，不能配合檢查。神經(jīng)系統(tǒng)檢查無錐體束及錐體外系異常。

2 輔助檢查

視乳頭蒼白，邊界請，提示原發(fā)性視神經(jīng)萎縮；彩超檢查為卵巢早衰，無發(fā)現(xiàn)腫瘤等。血清性激素6項（2015-08-07）：雌二醇（E2）18pg/mL（參考值20～75）；黃體生成素（HLH）63.82mIU/mL（1.24～8.62）；垂體泌乳素（PRL）10.04pg/mL（3.34～26.72）；孕酮（PROG）0.55pg/mL（0.1～0.84）；睪酮（TESTO）0.09pg/ml（0-0.9）；卵泡生成素（HFSH）86.38mIU/mL（1.27～19.26）；血促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH，08：00）83.37pg/mL（7.5～58）；血皮質(zhì)醇（Cortisol，08：00）19.53μg/dL（8.7～22）。血同型半胱氨酸33.6mmol/L。腦脊液細胞學(xué)檢查顯示淋巴細胞稍增高，余無異常，血管炎及結(jié)締組織病等檢查均無異常，甲狀腺及肝脾彩超無異常，抗細胞核抗體及細胞表面抗體未發(fā)現(xiàn)異常。影像學(xué)檢查見圖1。經(jīng)激素短期沖擊治療效果不明顯，僅哭聲增大，余無明顯改變。

圖1 卵巢性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良A、B為T2，示彌漫性、對稱性腦白質(zhì)病變；B疑有空腔形成；C、D為FLAIR，顯示廣泛白質(zhì)病變信號不均，內(nèi)有空腔樣低信號區(qū)，以D明顯，為白質(zhì)消融；E為T1，示胼胝體膝部及體前部受侵，F(xiàn)為DWI；顯示胼胝體前、后部受侵；G為MRA未見異常。

圖2 卵巢性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良波譜檢查A為病變區(qū)，代謝產(chǎn)物普遍低，NAA消失，乳酸峰明顯可見；B為病灶鄰近區(qū)，所示波譜較低，NAA峰降低明顯，可見乳酸峰

3 討論

3.1 卵巢早衰（Premature ovarian failure，POF）為原發(fā)性卵巢功能缺陷，在40歲前以原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)持續(xù)6個月以上、并伴促性腺激素升高或性腺激素水平降低為特征。女性20歲前約占1/10 000，30歲前約占1/1 000，30～39歲約占1/100。POF可有多種原因引起，如醫(yī)源性（手術(shù)、放療、化療等）、感染（帶狀皰疹、巨細胞病毒等）、自身免疫性疾病、染色體缺陷、脆性X綜合征、特納綜合征、單基因缺陷等，部分病因不明者可稱為特發(fā)性［1］。

3.2 卵巢早衰引起腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的機制 但近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)大腦也是雌激素的重要靶器官。雌激素主要由卵巢和胎盤產(chǎn)生，對大腦有多種神經(jīng)保護作用，如增加大腦皮質(zhì)突觸可塑性和樹突棘數(shù)量及海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)突觸可塑性和樹突棘的密度等，來提高學(xué)習(xí)記憶能力和認知功能；雌激素對人類大腦白質(zhì)的影響，研究發(fā)現(xiàn)在青春期它參與大腦白質(zhì)的形成，直至中老年期均對白質(zhì)有較強的保護作用，可減慢白質(zhì)脫髓鞘［2］。這或許可以解釋卵巢早衰、雌激素缺乏導(dǎo)致大腦白質(zhì)疏松的發(fā)生。

關(guān)于真核細胞起始因子2B（eukaryotic initiation factor 2B，EIF2B）突變在腦白質(zhì)消融（vanishing white matter disease，VWM）中的作用目前尚有爭議。Fogli等2003年報道8個病人7個有EIF2B突變［3，4］。EIF2B由5個亞基（α-ε）構(gòu)成，以ε亞基最大，EIF2B在蛋白質(zhì)合成和調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其功能正常對細胞非常重要，它的突變會導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病-白質(zhì)消融性白質(zhì)腦病，其中大部分是由于EIF2Bε突變所致［5］。為什么VWM僅選擇性的累及或主要累及腦白質(zhì)機制尚不清，可能與VWM患者中未折疊蛋白反應(yīng)的激活均限制在大腦白質(zhì)內(nèi)，神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)EIF2B的表達較其他細胞低，或星形細胞和少突膠質(zhì)細胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）裝載量較其他細胞高，使得其對ER應(yīng)激更敏感所致。但也有研究認為EIF2Bε在功能上的意義還不清楚，就突變而言，還不能確定突變導(dǎo)致的EIF2B活性下降程度和疾病的嚴重程度間有直接關(guān)系，因此將EIF2B活性測定作為腦白質(zhì)消融癥的診斷依據(jù)也欠適宜［5］。這與臨床觀察是一致的，Gaudiano等2008年報道1例卵巢性腦白質(zhì)發(fā)育不良患者不伴有EIF2B突變［4］，F(xiàn)ogli等在報道的8例中，也有1例無突變。

3.3 臨床表現(xiàn)

3.3.1 發(fā)病年齡：EIF2B突變可引起一組廣泛的臨床疾病譜，可由先天性畸形到孤立的卵巢早衰，形成一個EIF2B相關(guān)疾病慨念［6］。在Labauge報告的一組包括兒童共濟失調(diào)伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成減少（hypomyelination）和腦白質(zhì)消融綜合征共177例中，2歲前發(fā)病占22％，2～5歲發(fā)病占46％，5～16歲發(fā)病占18％，16歲后發(fā)病占15％［7］。卵巢性腦白質(zhì)發(fā)育不良是EIF2B突變相關(guān)性疾病的一種，其發(fā)病年齡較大，傾向于遲發(fā)，以15～30歲青中年多，其原因認為EIF2B突變是一個緩慢的突變，卵巢衰竭也需要一定的時間，部分病人在月經(jīng)功能紊亂后繼閉經(jīng)才發(fā)病。

3.3.2 月經(jīng)異常、閉經(jīng)及性激素異常：部分病人表現(xiàn)為青春期發(fā)育延遲或在月經(jīng)來潮時經(jīng)期不規(guī)則、月經(jīng)量少，后逐漸延遲至完全閉經(jīng)。部分患者為原發(fā)性閉經(jīng)。超聲檢查發(fā)現(xiàn)卵巢萎縮或為條紋狀。促性腺激素水平升高或性腺激素水平低。

3.3.3 臨床癥狀多樣：大多患者青春期發(fā)育正?；蚪咏?。智力發(fā)育早期可正常，也可表現(xiàn)有語言延遲；步態(tài)障礙、共濟失調(diào)；智商低、學(xué)習(xí)困難等。隨病程發(fā)展癥狀漸加重，精神癥狀主要為反應(yīng)遲鈍、注意力不集中、思動性下降、抑郁、驚恐、少語或自言自語、久問不答、記憶力明顯下降，甚至癡呆；神經(jīng)癥狀主要為錐體系或錐體外系癥狀，動作笨拙、伴隨運動減少、癲癇發(fā)作、面-口-手失用、視神經(jīng)萎縮、視覺注意力降低、吞咽困難、肢體失用、肢體無力、腱反射活躍，巴賓斯基征陽性，步態(tài)障礙、共濟失調(diào)等。上述癥狀有時可因輕微的感染，輕微的頭部外傷或驚嚇等刺激導(dǎo)致間斷性、亞急性進行性惡化。原因在于EIF2B作為蛋白質(zhì)的合成調(diào)節(jié)器，在細胞應(yīng)力狀態(tài)下，影響EIF2B相關(guān)疾病的應(yīng)力敏感性［6］。這些癥狀多在停經(jīng)后發(fā)生或在月經(jīng)異常過程中伴隨發(fā)生［1，2，8］。

3.4 輔助檢查 MRI檢查對于本病診斷具有重要價值，主要表現(xiàn)為：（1）雙側(cè)大腦半球彌漫性、對稱性腦白質(zhì)信號異常，T1呈低信號，T2及FLAIR序列呈高信號；（2）在FLAIR序列可顯示白質(zhì)內(nèi)有信號強度降低區(qū)，類似腦脊液樣空腔或囊變，為白質(zhì)明顯損傷及稀薄所致（白質(zhì)消融）；（3）彌漫性皮層及皮質(zhì)下萎縮，額葉可相對明顯，腦室擴大；（4）小腦白質(zhì)受累相對輕，顯示高信號改變，可伴小腦萎縮，主要累及蚓部；（5）病變也可累及基底節(jié)（雙側(cè)丘腦）及胼胝體萎縮等。（6）波譜成像顯示白質(zhì)區(qū)所有代謝產(chǎn)物彌漫性降低，其中以N-乙?；於彼嶙蠲黠@；乳酸大量增加［1-8］。部分病人可有視神經(jīng)萎縮；腦電圖可以異常，但無特異性。

4 本病目前無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)

我們提出以下依據(jù)供參考：（1）青中年女性，青春期發(fā)育正?；蜓舆t；（2）月經(jīng)初潮異常，量少，周期不規(guī)則，后漸停經(jīng)；或原發(fā)性閉經(jīng)，卵巢早衰或為條紋卵巢，性腺水平異常；（3）以精神或神經(jīng)功能障礙為主的進行性腦功能障礙；（4）MRI彌漫性、對稱性腦室周圍及半卵圓中心白質(zhì)病變，多伴有白質(zhì)消融所致的腦脊液樣空腔或氣泡樣征，增強掃描不強化；（5）波譜檢查顯示正常腦代謝產(chǎn)物波譜普遍降低，以N-乙?；於彼嶙蠲黠@，乳酸增加；（6）基因檢測可有EIF2B突變，以5或ε亞基最多見；（7）其他血常規(guī)、肝腎甲狀腺功能、生化代謝等檢查多正常，有鑒別診斷意義。

總之，卵巢性白質(zhì)營養(yǎng)不良的主要共同臨床表現(xiàn)是原發(fā)性卵巢功能障礙（卵巢早衰）、腦白質(zhì)病變、磁共振波譜異常。我們的病人具有：卵巢早衰及性激素異常；以精神癥狀為主的腦損害癥狀；視神經(jīng)萎縮；彌漫性、對稱性腦白質(zhì)病變伴囊性空腔形成；腦白質(zhì)區(qū)及其鄰近區(qū)域正常腦代謝產(chǎn)物降低，NAA幾近消失，乳酸大量增加；經(jīng)多家省級及其以上醫(yī)院對細胞內(nèi)抗原抗體、抗神經(jīng)元表面抗原抗體、遺傳性代謝病氨基酸和酰基肉堿譜分析、尿液有機酸綜合分析等檢查，可排除其他疾??；治療效果不佳，依據(jù)以上特點，雖未及時查EIF2B是否突變，臨床基本確診。

本病無特異性治療，主要為對癥處理，女性卵巢激素補充治療并不能治愈疾病。

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（收稿2015-09-25）

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1673-5110（2015）23-0134-02