• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    讓基因沉默的人
    ——訪諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主克雷格·梅洛

    2015-12-21 02:04:35張曉
    國(guó)際人才交流 2015年3期
    關(guān)鍵詞:梅洛核酸博士

    文/張曉

    讓基因沉默的人
    ——訪諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主克雷格·梅洛

    文/張曉

    2006年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主克雷格·梅洛(vivi 攝影)

    未來的某一天,我們可能會(huì)有專門針對(duì)自己的個(gè)人化藥物,這一片藥丸是某一個(gè)人專用的,醫(yī)生不再是給同類病人用同類的藥物。

    這聽起來,是天方夜譚嗎?

    不,這是2006年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主克雷格·梅洛(Craig Mello)對(duì)生物醫(yī)藥行業(yè)的預(yù)判。他被稱為“讓基因沉默的人”,個(gè)人化藥物正是他基于基因研究的合理預(yù)判,至少理論上他看到了這種可能。個(gè)人化藥物也將是從基因組學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(Precision Medicine)發(fā)展的未來。

    基因?yàn)槭裁闯聊耍?/h2>

    人類基因組大約有2萬多個(gè)基因,攜帶了遺傳信息,但絕大部分基因的功能我們并不清楚。

    1998年,安德魯·法爾(Andrew Fire)和克雷格·梅洛在線蟲中首次揭示了RNAi現(xiàn)象,即RNA干擾。這是由雙鏈RNA(核糖核酸)誘發(fā)的基因沉默現(xiàn)象,簡(jiǎn)單地說就是這個(gè)基因沒有表達(dá)出來,被沉默了。

    “這是一種自然界自身存在的機(jī)制,隨后,植物、動(dòng)物也被發(fā)現(xiàn)存在這種基因沉默的現(xiàn)象,比如小雙鏈RNA(small interfering RNA,siRNA)被發(fā)現(xiàn)能在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中引發(fā)‘基因沉默’。” 梅洛博士說。

    RNAi操作簡(jiǎn)單、實(shí)驗(yàn)效果優(yōu)異,全世界研究者都使用這種方法在細(xì)胞和動(dòng)物模型中沉默特定基因,從而研究具體某個(gè)基因的功能。他們也因此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)而共同獲得2006年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

    但在1998年在《自然》發(fā)表論文時(shí),梅洛并沒有認(rèn)識(shí)到這個(gè)發(fā)現(xiàn)對(duì)整個(gè)生物學(xué)的意義,“我們只是覺得還不錯(cuò)。但能不能應(yīng)用于其他系統(tǒng),我們根本不知道。后來當(dāng)我們第一次按照‘沉默’效應(yīng)的要求克隆了一個(gè)基因時(shí),才發(fā)現(xiàn)那個(gè)基因也存在于人體細(xì)胞。那時(shí)我才開始真正感覺到這項(xiàng)工作的重要性。”

    “人類基因組非常復(fù)雜,要想了解每一部分的功能,我們就需要像RNAi這樣的工具。RNAi在科學(xué)研究上的意義其實(shí)遠(yuǎn)比其在臨床上的影響要大得多,因?yàn)樗軒椭覀儼l(fā)現(xiàn)人類基因的功能?!?RNAi技術(shù)已成為生物實(shí)驗(yàn)室常規(guī)研究工具,用于研究基因功能、信號(hào)傳導(dǎo)和藥靶確認(rèn)等。

    治療癌癥的可能

    雖然梅洛一直強(qiáng)調(diào)RNAi對(duì)科學(xué)研究的影響要大得多,但對(duì)于普通大眾來說,更令人振奮的是它于治療的潛力,比如治療癌癥。

    通過RNAi消除有害基因、致病基因的作用,就可能為治療開辟新的途徑?!把芯考膊。┌Y是一個(gè)很好的例子。癌癥太復(fù)雜了,有很多種類。有些癌癥是由病毒導(dǎo)致的,比如肝癌。RNAi確實(shí)應(yīng)該能夠治愈這種病毒導(dǎo)致的特定類型的癌癥?!?/p>

    但藥物研發(fā)的過程,卻充滿了艱辛。

    據(jù)悉,十多年來,RNAi治療手段通往臨床應(yīng)用的路途如過山車一般充滿波折。2005年左右,RNAi進(jìn)入了一個(gè)“非理性繁榮”階段。數(shù)家大型制藥公司相繼投入數(shù)十億美元,開始將一些已有的技術(shù)研發(fā)轉(zhuǎn)向RNAi治療,尤其是那些遺傳靶點(diǎn)確鑿但沒有藥物的疾病。2010年后,輝瑞、雅培、默克等相繼停止或退出了RNAi治療領(lǐng)域。

    梅洛博士介紹說:“剛開始的時(shí)候,人們對(duì)這一領(lǐng)域抱有很大的熱情,但我們更需要足夠的耐心和堅(jiān)持。通常,一個(gè)科學(xué)發(fā)現(xiàn)要想真正被應(yīng)用到治療中去,要花費(fèi)很長(zhǎng)時(shí)間。我們現(xiàn)在做的研究可能還要七八年才能成為治療方案,從實(shí)驗(yàn)室到產(chǎn)業(yè)化需要很長(zhǎng)的時(shí)間,但那是我們必須付出的等待。或許10或20年的投資都不一定有什么回報(bào),但如果現(xiàn)在不投資研究,那技術(shù)就會(huì)停滯不前。我們必須要有足夠的耐心?!?/p>

    “但最近,RNAi在臨床上應(yīng)用有很多令人欣喜的進(jìn)展。一種RNAi藥物正在臨床III期研究中,到目前為止,很安全,很有效,很有可能在接下來的2到3年內(nèi)成為市場(chǎng)上首屈一指的RNAi療法?!睋?jù)了解,美國(guó)已有二十多個(gè)基于RNAi技術(shù)的藥物進(jìn)入了臨床實(shí)驗(yàn),大家正在期待第一種藥物正式上市。

    給藥系統(tǒng)是生物醫(yī)藥界公認(rèn)的開發(fā)藥物的瓶頸問題,也就是如何把藥物直接送到病灶部位。“對(duì)于任何一種藥物來說,傳遞都很困難。每一種疾病都有攻擊身體部位的對(duì)象,人們吃藥的時(shí)候,藥物卻會(huì)影響全身,有的部位受益,有的部位則被損害。因此,傳遞藥物很有挑戰(zhàn)性。于是人們想出了一些辦法,有一些針對(duì)肝臟的藥物比較有目標(biāo)性,比較簡(jiǎn)單,效果很好。具體到RNAi療法,核酸結(jié)構(gòu)的 siRNA分子必須借助合適的給藥載體介導(dǎo),才能進(jìn)入靶組織細(xì)胞內(nèi)沉默疾病相關(guān)基因。輸送藥物對(duì)于RNA治療來說一直都是相當(dāng)困難的一步,將來也還會(huì)很困難?!?/p>

    據(jù)梅洛博士介紹,RNAi機(jī)制在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域也應(yīng)用很廣泛?!鞍ㄖ参?、動(dòng)物在內(nèi)的有機(jī)體都有RNAi機(jī)制,農(nóng)作物、昆蟲都存在這種現(xiàn)象。我們能夠利用這項(xiàng)技術(shù)改進(jìn)食物的質(zhì)量,增加營(yíng)養(yǎng)等。我們也可以設(shè)計(jì)RNA來消滅害蟲,這種方式很安全,不會(huì)像殺蟲劑那樣傷害到人類。美國(guó)孟山都公司也在應(yīng)用RNAi相關(guān)技術(shù)來改良農(nóng)作物。”

    廣州銳博生物

    2006年,就是獲得諾獎(jiǎng)的那一年,梅洛博士開始了與張必良博士的合作,在廣州,在張必良博士創(chuàng)辦的廣州市銳博生物科技有限公司,這是國(guó)內(nèi)第一家研發(fā)核酸藥物的生物技術(shù)公司。

    張必良博士之前在美國(guó)麻省理工大學(xué)任教,主要從事siRNA的設(shè)計(jì)與合成工作。梅洛博士說:“我和張必良博士在獲諾獎(jiǎng)之前就認(rèn)識(shí)了,我們是大學(xué)里的同事,在美國(guó)一起工作了很久。我很了解他,也一直都在關(guān)注他在中國(guó)的工作進(jìn)展。當(dāng)有機(jī)會(huì)來了的時(shí)候,我很開心能和他一起來中國(guó)工作。之前我還帶領(lǐng)過中國(guó)的科學(xué)家們,他們很聰明,我感到很幸運(yùn)能和他們一起工作。所以能有機(jī)會(huì)來中國(guó)工作,我很開心很興奮?!?011年,以梅洛博士為帶頭人的銳博生物“基因沉默技術(shù)與治療研發(fā)團(tuán)隊(duì)”入選廣東省引進(jìn)的第二批創(chuàng)新科研團(tuán)隊(duì)。

    目前,銳博生物正在利用這項(xiàng)技術(shù)研發(fā)肝病和腫瘤的核酸藥物,一種骨關(guān)節(jié)炎的siRNA藥物正在進(jìn)行規(guī)?;姆侨遂`長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn),有望于2016年進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。由銳博生物團(tuán)隊(duì)和南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院課題組共同研發(fā)一種腫瘤靶向的新型siRNA給藥系統(tǒng),研究成果被國(guó)際權(quán)威核酸研究雜志Nucleic Acids Research接受發(fā)表。銳博生物利用這一腫瘤靶向的給藥技術(shù)正在開發(fā)多個(gè)腫瘤治療的核酸藥物。

    “我們?cè)趶V州組成了一個(gè)國(guó)際化的科研隊(duì)伍來研究RNA治療方法。同時(shí),為了中國(guó)科學(xué)家了解核酸生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的世界前沿,加強(qiáng)中國(guó)與國(guó)際的交流合作,促進(jìn)中國(guó)核酸生物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,我們主辦了‘廣州核酸國(guó)際論壇(CNAF)’,反響很好,很成功。去年11月的第二屆論壇,我們邀請(qǐng)到了核酸領(lǐng)域的國(guó)際頂級(jí)專家,獲得巨大成功,大家很受啟發(fā),也讓國(guó)際同行都了解到廣州是一個(gè)充滿了機(jī)會(huì)的地方?!?/p>

    基因組文庫(kù) “個(gè)人”的藥物

    采訪間,梅洛博士多次強(qiáng)調(diào)中國(guó)機(jī)會(huì)。他不僅希望自己抓住中國(guó)機(jī)會(huì),也希望中國(guó)能抓住這個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域的機(jī)會(huì),尤其是功能基因組研究的機(jī)會(huì)。因?yàn)檫@將是一場(chǎng)醫(yī)療界的革命,可能會(huì)產(chǎn)生很多新型藥物。

    2011年,以梅洛博士為帶頭人的銳博生物“基因沉默技術(shù)與治療研發(fā)團(tuán)隊(duì)”入選廣東省引進(jìn)的第二批創(chuàng)新科研團(tuán)隊(duì)

    研究基因功能,中國(guó)有天然的優(yōu)勢(shì)。“中國(guó)是世界上人口最多的國(guó)家,有一位學(xué)者曾提過,如果我們系統(tǒng)地探究中國(guó)的人口基因信息,就很容易對(duì)所有人進(jìn)行研究,這對(duì)治療、研究、提升醫(yī)療保健的質(zhì)量都很有用?!?/p>

    “而且基因組研究?jī)H僅剛開始,我們還需要研究基因與整個(gè)生理學(xué)的關(guān)系,這需要數(shù)年時(shí)間。讓我驚訝的是,其他的國(guó)家的政府,比如美國(guó)、歐洲各國(guó)政府,并沒有意識(shí)到我們所面臨的巨大機(jī)會(huì)。幸運(yùn)的是中國(guó)正在逐漸加大對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)的研究投入,但還需要投入更快、更多?!?/p>

    目前,銳博生物構(gòu)建了亞洲第一個(gè)人類全基因組siRNA文庫(kù),覆蓋2萬多個(gè)基因,進(jìn)行基因功能的篩選。篩選出基因功能,意義何在呢?

    梅洛博士說:“比如你有一本書,如果你了解這本書,就要從頭開始,把每一個(gè)字母排成一行一行這樣讀下去,這就是我們現(xiàn)在對(duì)人DNA所做的事情:基因序列,從人身上提取DNA,弄清每個(gè)‘字母’在其DNA中的含義,通過‘讀書’明白每個(gè)個(gè)體的基因差異,然后排序,揭秘DNA中的信息?!?/p>

    “當(dāng)然,每個(gè)人都是一本不一樣的‘書’,這就是個(gè)人化藥物的基礎(chǔ)。了解個(gè)人的基因信息,并與其他人進(jìn)行對(duì)比;將病人的與健康人的進(jìn)行對(duì)比,找到不同,就能明白致病的基因原因。就可以因人而異,針對(duì)個(gè)體基因研發(fā)‘個(gè)人’的藥物,這是很多生物醫(yī)藥公司都很感興趣的領(lǐng)域?!?/p>

    銳博生物的研發(fā)核心梅洛博士(中)、張必良博士(左)和丹米其·薩瑪斯基博士(右)

    一顆好奇心

    生于1960年的梅洛是被恐龍骨引入科學(xué)世界的。梅洛的父親是一名古生物學(xué)家,梅洛童年時(shí)經(jīng)常跟著父親在美國(guó)西部尋找化石。

    高中時(shí)代,梅洛的興趣逐漸轉(zhuǎn)移到了基因工程方面。“高中的時(shí)候,我讀到過關(guān)于克隆人類胰島素基因的文章,利用細(xì)菌人工合成胰島素,這一成果為全球數(shù)百萬糖尿病患者帶來了福音。科學(xué)研究能夠真正地對(duì)人類健康產(chǎn)生影響,這個(gè)想法激起了我的興趣?!泵仿宀┦炕貞浾f。

    “科學(xué)就像是冒險(xiǎn),我們永遠(yuǎn)說不準(zhǔn)下一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)會(huì)是在什么領(lǐng)域,我們無法預(yù)測(cè)。這就是科學(xué)的美妙之一?!?/p>

    對(duì)于如何提高年輕人對(duì)生命科學(xué)的興趣,如何創(chuàng)新,梅洛認(rèn)為保持一顆好奇心很重要。

    但科研環(huán)境同樣重要,要給學(xué)生機(jī)會(huì)讓他們創(chuàng)新?!昂芏嘀袊?guó)學(xué)生出國(guó)而不在國(guó)內(nèi)深造,原因就是中國(guó)太強(qiáng)調(diào)翻譯、運(yùn)用,那扼殺了創(chuàng)造力。比如我們研究細(xì)菌,很多人覺得過時(shí)了,覺得微不足道。細(xì)菌這種生物雖然很簡(jiǎn)單,但能‘教’給我們很多知識(shí),能幫助我們了解蛋白質(zhì),甚至治療糖尿病等等,我們從中發(fā)現(xiàn)了與人類基因相關(guān)的部分。要想創(chuàng)新,就得給人們機(jī)會(huì)去充分挖掘自己的創(chuàng)造力、好奇心,不要一味投資讓人們?nèi)フ抑斡┌Y的方法,而是要給人們機(jī)會(huì)去滿足自己的好奇心,讓人們跟著興趣走,去探索細(xì)胞怎么工作,大腦怎么工作,不要過分強(qiáng)調(diào)應(yīng)用研究。如果中國(guó)想要得到諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),就需要投資基礎(chǔ)科學(xué),讓學(xué)生更具創(chuàng)造力?!?/p>

    “如果只是一味地翻譯已經(jīng)研究出來的東西,那就會(huì)錯(cuò)失發(fā)現(xiàn)新大陸的機(jī)會(huì)。比如CRISPR,這是一種令人興奮的基因組編輯技術(shù),利用這種技術(shù)永久改變DNA,能夠永久性地修正一些自然情況下出現(xiàn)的錯(cuò)誤,改變動(dòng)植物的基因,對(duì)農(nóng)業(yè)來講很重要。這一研究最初開始于對(duì)細(xì)菌的研究,研究細(xì)菌如何抵抗病毒。如果只是想研究人類的藥物之類的,那就永遠(yuǎn)不可能去研究細(xì)菌如何抵抗病毒這樣新奇古怪的事物?!?/p>

    梅洛說:“中國(guó)學(xué)生和其他各國(guó)學(xué)生一樣具有創(chuàng)造力,因?yàn)樵诨驅(qū)用嫔衔覀兌际窍嗨频?,我們甚至是兄弟姐妹?00-200代以前,我們擁有共同的祖先,他們住在非洲。5萬年前人類走出非洲。非洲的基因差異比世界其他地方都多,因?yàn)槟抢锸侨祟惖钠鹪吹亍H祟愖畲蟮牟顒e不是在基因上,而是在文化上。我們的文化、語(yǔ)言發(fā)展得太快了,以至于我們認(rèn)為我們是不同的,但其實(shí)我們是相同的,科學(xué)家都明白這一點(diǎn),尤其是生物醫(yī)藥學(xué)家,我們是一大家人?!?/p>

    猜你喜歡
    梅洛核酸博士
    Une Fran?aise à Xiamen :Melody et sa glace au tofu
    測(cè)核酸
    含混還是明證:梅洛-龐蒂論確定性
    全員核酸
    第一次做核酸檢測(cè)
    制冷博士來幫忙
    核酸檢測(cè)
    神奇博士感冒了
    《意義與視覺:梅洛- 龐蒂美學(xué)及其他》簡(jiǎn)評(píng)
    博士蚊
    天堂中文最新版在线下载| 免费黄网站久久成人精品| 日本色播在线视频| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 欧美变态另类bdsm刘玥| 妹子高潮喷水视频| 久久久精品区二区三区| 欧美最新免费一区二区三区| 丝袜喷水一区| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲国产欧美网| 国产精品三级大全| 99香蕉大伊视频| 成年人午夜在线观看视频| 精品福利永久在线观看| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 黄频高清免费视频| 老司机亚洲免费影院| 高清黄色对白视频在线免费看| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 亚洲精品乱久久久久久| 久久狼人影院| 精品一区二区三区av网在线观看 | 亚洲欧美色中文字幕在线| 亚洲av综合色区一区| 亚洲精品第二区| 亚洲欧美一区二区三区久久| 9色porny在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 视频在线观看一区二区三区| 十八禁网站网址无遮挡| av在线app专区| 老司机靠b影院| 国产精品熟女久久久久浪| 91老司机精品| 亚洲综合色网址| 欧美精品一区二区免费开放| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产伦理片在线播放av一区| 精品亚洲成a人片在线观看| 久久久精品区二区三区| 老司机亚洲免费影院| 久久韩国三级中文字幕| av天堂久久9| 成人国产av品久久久| 精品一区二区三卡| 乱人伦中国视频| 免费日韩欧美在线观看| 黄片播放在线免费| 啦啦啦在线观看免费高清www| 精品国产乱码久久久久久小说| 日韩一本色道免费dvd| 国产av精品麻豆| 国产伦理片在线播放av一区| 天天影视国产精品| 999久久久国产精品视频| 午夜激情av网站| 午夜91福利影院| 免费观看性生交大片5| 伦理电影免费视频| 国产成人91sexporn| 久久久久精品久久久久真实原创| 亚洲七黄色美女视频| 日本黄色日本黄色录像| 蜜桃在线观看..| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲综合精品二区| 国产精品三级大全| 又大又黄又爽视频免费| 老汉色av国产亚洲站长工具| av电影中文网址| 最近最新中文字幕免费大全7| 91aial.com中文字幕在线观看| 日韩人妻精品一区2区三区| 国产一区二区三区综合在线观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲三区欧美一区| 欧美精品亚洲一区二区| 午夜91福利影院| 久久99热这里只频精品6学生| 日韩av免费高清视频| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 久久精品亚洲av国产电影网| 满18在线观看网站| 亚洲成人av在线免费| 欧美日本中文国产一区发布| 国产不卡av网站在线观看| 少妇精品久久久久久久| 国产一级毛片在线| 秋霞在线观看毛片| 午夜福利影视在线免费观看| 一区二区三区四区激情视频| 欧美另类一区| 精品久久久久久电影网| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 国产老妇伦熟女老妇高清| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲色图综合在线观看| 天堂8中文在线网| 午夜久久久在线观看| 多毛熟女@视频| www.精华液| 一本久久精品| netflix在线观看网站| 久久97久久精品| 久久 成人 亚洲| 久久99热这里只频精品6学生| 9色porny在线观看| 一级毛片电影观看| 欧美中文综合在线视频| 亚洲精品乱久久久久久| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 国产精品亚洲av一区麻豆 | videos熟女内射| 99久久人妻综合| 高清在线视频一区二区三区| 伊人久久国产一区二区| 国产精品久久久av美女十八| av在线app专区| 新久久久久国产一级毛片| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 免费看av在线观看网站| 妹子高潮喷水视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 999精品在线视频| 免费看av在线观看网站| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 国产爽快片一区二区三区| 久久久久久人妻| 九九爱精品视频在线观看| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 欧美成人精品欧美一级黄| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产在线一区二区三区精| 国产日韩欧美亚洲二区| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲专区中文字幕在线 | 制服丝袜香蕉在线| 欧美在线一区亚洲| 欧美日韩成人在线一区二区| 看非洲黑人一级黄片| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 日韩制服骚丝袜av| 色吧在线观看| 国产成人啪精品午夜网站| 丰满迷人的少妇在线观看| 精品少妇内射三级| 亚洲欧美清纯卡通| 9热在线视频观看99| 亚洲欧美激情在线| 丰满饥渴人妻一区二区三| 黄色 视频免费看| 熟妇人妻不卡中文字幕| tube8黄色片| 精品少妇黑人巨大在线播放| 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 男女边摸边吃奶| 91国产中文字幕| 在线观看免费午夜福利视频| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 岛国毛片在线播放| 久久女婷五月综合色啪小说| 久久精品国产亚洲av高清一级| 日韩av不卡免费在线播放| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 99热国产这里只有精品6| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产精品久久久久成人av| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 晚上一个人看的免费电影| 免费黄频网站在线观看国产| h视频一区二区三区| 蜜桃在线观看..| 女人久久www免费人成看片| 亚洲成人av在线免费| 日韩人妻精品一区2区三区| 中文欧美无线码| 国产一区二区在线观看av| 亚洲av福利一区| 伦理电影免费视频| 黄色怎么调成土黄色| 亚洲国产最新在线播放| 欧美人与性动交α欧美软件| 国产精品99久久99久久久不卡 | 欧美激情高清一区二区三区 | 9色porny在线观看| 男男h啪啪无遮挡| 老司机亚洲免费影院| 久久久精品区二区三区| 国产乱人偷精品视频| 欧美在线黄色| 国产精品二区激情视频| 90打野战视频偷拍视频| 久久国产精品大桥未久av| 午夜免费观看性视频| 欧美激情 高清一区二区三区| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 搡老乐熟女国产| 两个人看的免费小视频| 欧美久久黑人一区二区| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产 精品1| 精品人妻在线不人妻| 免费观看av网站的网址| 精品国产一区二区久久| 国产激情久久老熟女| 亚洲国产欧美网| www日本在线高清视频| 最近的中文字幕免费完整| 丝袜脚勾引网站| 欧美 日韩 精品 国产| 午夜福利视频在线观看免费| a级片在线免费高清观看视频| 亚洲精品美女久久av网站| 黄频高清免费视频| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲欧洲国产日韩| 夫妻午夜视频| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产老妇伦熟女老妇高清| 纯流量卡能插随身wifi吗| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 熟女av电影| 在线天堂最新版资源| 日韩一本色道免费dvd| 人人妻人人澡人人看| 国产精品欧美亚洲77777| 国产av国产精品国产| 曰老女人黄片| 男人舔女人的私密视频| 久久av网站| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 亚洲情色 制服丝袜| 欧美日韩av久久| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 久久久久精品人妻al黑| 国产精品偷伦视频观看了| www.熟女人妻精品国产| 亚洲综合精品二区| 亚洲国产精品国产精品| 国产在线免费精品| 波多野结衣一区麻豆| 久久影院123| 亚洲国产精品成人久久小说| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 99久久综合免费| 蜜桃国产av成人99| avwww免费| 精品免费久久久久久久清纯 | tube8黄色片| 国产一区二区激情短视频 | 国产精品久久久久久精品电影小说| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 黄色视频不卡| 久久久亚洲精品成人影院| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 精品第一国产精品| a 毛片基地| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲精品美女久久av网站| 日韩大码丰满熟妇| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 午夜福利视频精品| 国产亚洲av高清不卡| 精品一区二区三卡| 丝袜美腿诱惑在线| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 久久午夜综合久久蜜桃| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 久久精品国产a三级三级三级| 午夜福利,免费看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| xxx大片免费视频| 毛片一级片免费看久久久久| 老汉色∧v一级毛片| 五月开心婷婷网| 日韩伦理黄色片| 高清欧美精品videossex| 人妻 亚洲 视频| 成人手机av| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲国产欧美网| 免费黄频网站在线观看国产| av有码第一页| 成人国产麻豆网| 一二三四中文在线观看免费高清| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 欧美亚洲日本最大视频资源| kizo精华| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 国产一区亚洲一区在线观看| 亚洲欧美一区二区三区久久| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 国产精品二区激情视频| 亚洲av国产av综合av卡| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲欧美一区二区三区久久| 亚洲专区中文字幕在线 | 亚洲综合色网址| 亚洲国产最新在线播放| 美女视频免费永久观看网站| 18禁国产床啪视频网站| av.在线天堂| 性少妇av在线| 老司机影院成人| 午夜福利一区二区在线看| 亚洲精品,欧美精品| 国产成人免费无遮挡视频| 国产精品蜜桃在线观看| 成人免费观看视频高清| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 日本av手机在线免费观看| 欧美亚洲日本最大视频资源| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产精品一国产av| 91精品国产国语对白视频| 啦啦啦啦在线视频资源| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产精品偷伦视频观看了| 天堂8中文在线网| 亚洲专区中文字幕在线 | 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 亚洲欧美激情在线| 欧美人与善性xxx| 黄片无遮挡物在线观看| 欧美精品av麻豆av| 99久国产av精品国产电影| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产免费福利视频在线观看| 日韩av免费高清视频| 热99国产精品久久久久久7| 亚洲成人免费av在线播放| 国产免费福利视频在线观看| 女人精品久久久久毛片| 超碰成人久久| 成年动漫av网址| 亚洲精品自拍成人| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 韩国精品一区二区三区| 叶爱在线成人免费视频播放| 日韩大片免费观看网站| 美国免费a级毛片| 国产在线一区二区三区精| 国产免费福利视频在线观看| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 日日爽夜夜爽网站| 18禁观看日本| 国产日韩欧美视频二区| videos熟女内射| 免费观看人在逋| 十分钟在线观看高清视频www| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产又色又爽无遮挡免| 国产精品国产三级专区第一集| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产日韩欧美视频二区| 尾随美女入室| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产人伦9x9x在线观看| 麻豆乱淫一区二区| 宅男免费午夜| 中文欧美无线码| 看免费av毛片| 久久久久久人妻| 波野结衣二区三区在线| av片东京热男人的天堂| 欧美人与性动交α欧美软件| 午夜影院在线不卡| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 在线观看三级黄色| 欧美日韩精品网址| 赤兔流量卡办理| 只有这里有精品99| 午夜免费鲁丝| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 波多野结衣av一区二区av| 亚洲欧美精品自产自拍| 色婷婷av一区二区三区视频| 亚洲欧美一区二区三区久久| 极品少妇高潮喷水抽搐| 99国产综合亚洲精品| 成年女人毛片免费观看观看9 | 少妇精品久久久久久久| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲四区av| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 日韩一区二区三区影片| kizo精华| 一区在线观看完整版| 嫩草影院入口| 丝袜喷水一区| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产乱来视频区| 国产精品一区二区在线观看99| av片东京热男人的天堂| 亚洲一区中文字幕在线| 另类亚洲欧美激情| 亚洲精品,欧美精品| 国产1区2区3区精品| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 午夜福利网站1000一区二区三区| 欧美精品av麻豆av| 18禁动态无遮挡网站| 99精国产麻豆久久婷婷| 啦啦啦在线观看免费高清www| 精品少妇一区二区三区视频日本电影 | 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 午夜日韩欧美国产| 天天影视国产精品| 视频在线观看一区二区三区| 精品少妇久久久久久888优播| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产精品欧美亚洲77777| 亚洲成人一二三区av| 久久久国产精品麻豆| 午夜激情久久久久久久| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 黄片小视频在线播放| av免费观看日本| 日韩免费高清中文字幕av| 国产一区二区三区综合在线观看| 国产精品 欧美亚洲| www.自偷自拍.com| 一级毛片电影观看| 国产成人欧美| 天堂中文最新版在线下载| 男女国产视频网站| 亚洲精品国产区一区二| 老司机影院毛片| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产一级毛片在线| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| www.熟女人妻精品国产| 午夜精品国产一区二区电影| 免费观看av网站的网址| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 自线自在国产av| 亚洲av欧美aⅴ国产| 黄色怎么调成土黄色| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 美女午夜性视频免费| 哪个播放器可以免费观看大片| av电影中文网址| 午夜福利,免费看| 成人国产av品久久久| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 亚洲精品日本国产第一区| 午夜福利免费观看在线| 男女边吃奶边做爰视频| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 国产精品.久久久| √禁漫天堂资源中文www| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 男女免费视频国产| 久久精品久久精品一区二区三区| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 亚洲,欧美,日韩| 中国三级夫妇交换| 亚洲成人一二三区av| 精品免费久久久久久久清纯 | 蜜桃在线观看..| 亚洲伊人久久精品综合| 一级黄片播放器| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 精品一区在线观看国产| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 国产一区有黄有色的免费视频| 欧美日韩成人在线一区二区| 日韩欧美精品免费久久| 熟女av电影| 在线观看三级黄色| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲,一卡二卡三卡| 日韩精品免费视频一区二区三区| 日韩伦理黄色片| 免费黄色在线免费观看| 精品酒店卫生间| 一级毛片电影观看| 国产乱人偷精品视频| 91国产中文字幕| 国产老妇伦熟女老妇高清| 黄频高清免费视频| 高清不卡的av网站| avwww免费| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 久久久国产一区二区| 国产色婷婷99| 最新在线观看一区二区三区 | 亚洲精品成人av观看孕妇| 制服丝袜香蕉在线| 一级毛片我不卡| 国产一区二区三区综合在线观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 丁香六月欧美| 熟女av电影| 夫妻午夜视频| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产国语露脸激情在线看| 精品少妇一区二区三区视频日本电影 | 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 又大又黄又爽视频免费| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲第一区二区三区不卡| 国精品久久久久久国模美| 国产精品国产av在线观看| 国产成人欧美在线观看 | 少妇人妻 视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲精品aⅴ在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 午夜福利,免费看| 国产精品 欧美亚洲| 久久久国产欧美日韩av| bbb黄色大片| 999久久久国产精品视频| 少妇被粗大猛烈的视频| 悠悠久久av| 波多野结衣一区麻豆| 国产精品久久久久久精品古装| 只有这里有精品99| 亚洲熟女毛片儿| 最新的欧美精品一区二区| 黄色视频在线播放观看不卡| 永久免费av网站大全| 老司机影院成人| 天堂中文最新版在线下载| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 午夜福利影视在线免费观看| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 国产成人精品在线电影| 大片免费播放器 马上看| 夫妻性生交免费视频一级片| av在线播放精品| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 欧美激情 高清一区二区三区| 在线天堂中文资源库| 欧美国产精品一级二级三级| 久久狼人影院| av网站在线播放免费| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产男人的电影天堂91| 天天影视国产精品| 精品久久蜜臀av无| 国产日韩欧美在线精品| 大码成人一级视频| 国产精品久久久av美女十八| 亚洲成国产人片在线观看| 波多野结衣av一区二区av| 一级片'在线观看视频| 国产亚洲精品第一综合不卡| av又黄又爽大尺度在线免费看| 日韩视频在线欧美| xxx大片免费视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲少妇的诱惑av| 亚洲免费av在线视频| 亚洲成人免费av在线播放| 成人国语在线视频| 亚洲欧美色中文字幕在线| 在线观看三级黄色| 美女中出高潮动态图| 一级毛片电影观看| 蜜桃在线观看..| 天堂8中文在线网| 国产在线视频一区二区| 久久97久久精品| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 大片免费播放器 马上看| 成人亚洲欧美一区二区av| 精品国产国语对白av| 精品国产乱码久久久久久男人| 一本大道久久a久久精品| 国产熟女欧美一区二区| av电影中文网址| 51午夜福利影视在线观看| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 日韩人妻精品一区2区三区| 午夜激情av网站| 1024视频免费在线观看| 久久人人爽人人片av| 十八禁人妻一区二区| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 青草久久国产| 欧美 日韩 精品 国产| 国产极品粉嫩免费观看在线| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 久久这里只有精品19| av在线app专区| 亚洲成国产人片在线观看| 国产免费又黄又爽又色| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产av一区二区精品久久| 国产精品一区二区在线不卡| 午夜福利,免费看| 中文字幕av电影在线播放|