• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    讓基因沉默的人
    ——訪諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主克雷格·梅洛

    2015-12-21 02:04:35張曉
    國(guó)際人才交流 2015年3期
    關(guān)鍵詞:梅洛核酸博士

    文/張曉

    讓基因沉默的人
    ——訪諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主克雷格·梅洛

    文/張曉

    2006年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主克雷格·梅洛(vivi 攝影)

    未來的某一天,我們可能會(huì)有專門針對(duì)自己的個(gè)人化藥物,這一片藥丸是某一個(gè)人專用的,醫(yī)生不再是給同類病人用同類的藥物。

    這聽起來,是天方夜譚嗎?

    不,這是2006年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主克雷格·梅洛(Craig Mello)對(duì)生物醫(yī)藥行業(yè)的預(yù)判。他被稱為“讓基因沉默的人”,個(gè)人化藥物正是他基于基因研究的合理預(yù)判,至少理論上他看到了這種可能。個(gè)人化藥物也將是從基因組學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(Precision Medicine)發(fā)展的未來。

    基因?yàn)槭裁闯聊耍?/h2>

    人類基因組大約有2萬多個(gè)基因,攜帶了遺傳信息,但絕大部分基因的功能我們并不清楚。

    1998年,安德魯·法爾(Andrew Fire)和克雷格·梅洛在線蟲中首次揭示了RNAi現(xiàn)象,即RNA干擾。這是由雙鏈RNA(核糖核酸)誘發(fā)的基因沉默現(xiàn)象,簡(jiǎn)單地說就是這個(gè)基因沒有表達(dá)出來,被沉默了。

    “這是一種自然界自身存在的機(jī)制,隨后,植物、動(dòng)物也被發(fā)現(xiàn)存在這種基因沉默的現(xiàn)象,比如小雙鏈RNA(small interfering RNA,siRNA)被發(fā)現(xiàn)能在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中引發(fā)‘基因沉默’。” 梅洛博士說。

    RNAi操作簡(jiǎn)單、實(shí)驗(yàn)效果優(yōu)異,全世界研究者都使用這種方法在細(xì)胞和動(dòng)物模型中沉默特定基因,從而研究具體某個(gè)基因的功能。他們也因此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)而共同獲得2006年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

    但在1998年在《自然》發(fā)表論文時(shí),梅洛并沒有認(rèn)識(shí)到這個(gè)發(fā)現(xiàn)對(duì)整個(gè)生物學(xué)的意義,“我們只是覺得還不錯(cuò)。但能不能應(yīng)用于其他系統(tǒng),我們根本不知道。后來當(dāng)我們第一次按照‘沉默’效應(yīng)的要求克隆了一個(gè)基因時(shí),才發(fā)現(xiàn)那個(gè)基因也存在于人體細(xì)胞。那時(shí)我才開始真正感覺到這項(xiàng)工作的重要性。”

    “人類基因組非常復(fù)雜,要想了解每一部分的功能,我們就需要像RNAi這樣的工具。RNAi在科學(xué)研究上的意義其實(shí)遠(yuǎn)比其在臨床上的影響要大得多,因?yàn)樗軒椭覀儼l(fā)現(xiàn)人類基因的功能?!?RNAi技術(shù)已成為生物實(shí)驗(yàn)室常規(guī)研究工具,用于研究基因功能、信號(hào)傳導(dǎo)和藥靶確認(rèn)等。

    治療癌癥的可能

    雖然梅洛一直強(qiáng)調(diào)RNAi對(duì)科學(xué)研究的影響要大得多,但對(duì)于普通大眾來說,更令人振奮的是它于治療的潛力,比如治療癌癥。

    通過RNAi消除有害基因、致病基因的作用,就可能為治療開辟新的途徑?!把芯考膊。┌Y是一個(gè)很好的例子。癌癥太復(fù)雜了,有很多種類。有些癌癥是由病毒導(dǎo)致的,比如肝癌。RNAi確實(shí)應(yīng)該能夠治愈這種病毒導(dǎo)致的特定類型的癌癥?!?/p>

    但藥物研發(fā)的過程,卻充滿了艱辛。

    據(jù)悉,十多年來,RNAi治療手段通往臨床應(yīng)用的路途如過山車一般充滿波折。2005年左右,RNAi進(jìn)入了一個(gè)“非理性繁榮”階段。數(shù)家大型制藥公司相繼投入數(shù)十億美元,開始將一些已有的技術(shù)研發(fā)轉(zhuǎn)向RNAi治療,尤其是那些遺傳靶點(diǎn)確鑿但沒有藥物的疾病。2010年后,輝瑞、雅培、默克等相繼停止或退出了RNAi治療領(lǐng)域。

    梅洛博士介紹說:“剛開始的時(shí)候,人們對(duì)這一領(lǐng)域抱有很大的熱情,但我們更需要足夠的耐心和堅(jiān)持。通常,一個(gè)科學(xué)發(fā)現(xiàn)要想真正被應(yīng)用到治療中去,要花費(fèi)很長(zhǎng)時(shí)間。我們現(xiàn)在做的研究可能還要七八年才能成為治療方案,從實(shí)驗(yàn)室到產(chǎn)業(yè)化需要很長(zhǎng)的時(shí)間,但那是我們必須付出的等待。或許10或20年的投資都不一定有什么回報(bào),但如果現(xiàn)在不投資研究,那技術(shù)就會(huì)停滯不前。我們必須要有足夠的耐心?!?/p>

    “但最近,RNAi在臨床上應(yīng)用有很多令人欣喜的進(jìn)展。一種RNAi藥物正在臨床III期研究中,到目前為止,很安全,很有效,很有可能在接下來的2到3年內(nèi)成為市場(chǎng)上首屈一指的RNAi療法?!睋?jù)了解,美國(guó)已有二十多個(gè)基于RNAi技術(shù)的藥物進(jìn)入了臨床實(shí)驗(yàn),大家正在期待第一種藥物正式上市。

    給藥系統(tǒng)是生物醫(yī)藥界公認(rèn)的開發(fā)藥物的瓶頸問題,也就是如何把藥物直接送到病灶部位。“對(duì)于任何一種藥物來說,傳遞都很困難。每一種疾病都有攻擊身體部位的對(duì)象,人們吃藥的時(shí)候,藥物卻會(huì)影響全身,有的部位受益,有的部位則被損害。因此,傳遞藥物很有挑戰(zhàn)性。于是人們想出了一些辦法,有一些針對(duì)肝臟的藥物比較有目標(biāo)性,比較簡(jiǎn)單,效果很好。具體到RNAi療法,核酸結(jié)構(gòu)的 siRNA分子必須借助合適的給藥載體介導(dǎo),才能進(jìn)入靶組織細(xì)胞內(nèi)沉默疾病相關(guān)基因。輸送藥物對(duì)于RNA治療來說一直都是相當(dāng)困難的一步,將來也還會(huì)很困難?!?/p>

    據(jù)梅洛博士介紹,RNAi機(jī)制在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域也應(yīng)用很廣泛?!鞍ㄖ参?、動(dòng)物在內(nèi)的有機(jī)體都有RNAi機(jī)制,農(nóng)作物、昆蟲都存在這種現(xiàn)象。我們能夠利用這項(xiàng)技術(shù)改進(jìn)食物的質(zhì)量,增加營(yíng)養(yǎng)等。我們也可以設(shè)計(jì)RNA來消滅害蟲,這種方式很安全,不會(huì)像殺蟲劑那樣傷害到人類。美國(guó)孟山都公司也在應(yīng)用RNAi相關(guān)技術(shù)來改良農(nóng)作物。”

    廣州銳博生物

    2006年,就是獲得諾獎(jiǎng)的那一年,梅洛博士開始了與張必良博士的合作,在廣州,在張必良博士創(chuàng)辦的廣州市銳博生物科技有限公司,這是國(guó)內(nèi)第一家研發(fā)核酸藥物的生物技術(shù)公司。

    張必良博士之前在美國(guó)麻省理工大學(xué)任教,主要從事siRNA的設(shè)計(jì)與合成工作。梅洛博士說:“我和張必良博士在獲諾獎(jiǎng)之前就認(rèn)識(shí)了,我們是大學(xué)里的同事,在美國(guó)一起工作了很久。我很了解他,也一直都在關(guān)注他在中國(guó)的工作進(jìn)展。當(dāng)有機(jī)會(huì)來了的時(shí)候,我很開心能和他一起來中國(guó)工作。之前我還帶領(lǐng)過中國(guó)的科學(xué)家們,他們很聰明,我感到很幸運(yùn)能和他們一起工作。所以能有機(jī)會(huì)來中國(guó)工作,我很開心很興奮?!?011年,以梅洛博士為帶頭人的銳博生物“基因沉默技術(shù)與治療研發(fā)團(tuán)隊(duì)”入選廣東省引進(jìn)的第二批創(chuàng)新科研團(tuán)隊(duì)。

    目前,銳博生物正在利用這項(xiàng)技術(shù)研發(fā)肝病和腫瘤的核酸藥物,一種骨關(guān)節(jié)炎的siRNA藥物正在進(jìn)行規(guī)?;姆侨遂`長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn),有望于2016年進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。由銳博生物團(tuán)隊(duì)和南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院課題組共同研發(fā)一種腫瘤靶向的新型siRNA給藥系統(tǒng),研究成果被國(guó)際權(quán)威核酸研究雜志Nucleic Acids Research接受發(fā)表。銳博生物利用這一腫瘤靶向的給藥技術(shù)正在開發(fā)多個(gè)腫瘤治療的核酸藥物。

    “我們?cè)趶V州組成了一個(gè)國(guó)際化的科研隊(duì)伍來研究RNA治療方法。同時(shí),為了中國(guó)科學(xué)家了解核酸生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的世界前沿,加強(qiáng)中國(guó)與國(guó)際的交流合作,促進(jìn)中國(guó)核酸生物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,我們主辦了‘廣州核酸國(guó)際論壇(CNAF)’,反響很好,很成功。去年11月的第二屆論壇,我們邀請(qǐng)到了核酸領(lǐng)域的國(guó)際頂級(jí)專家,獲得巨大成功,大家很受啟發(fā),也讓國(guó)際同行都了解到廣州是一個(gè)充滿了機(jī)會(huì)的地方?!?/p>

    基因組文庫(kù) “個(gè)人”的藥物

    采訪間,梅洛博士多次強(qiáng)調(diào)中國(guó)機(jī)會(huì)。他不僅希望自己抓住中國(guó)機(jī)會(huì),也希望中國(guó)能抓住這個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域的機(jī)會(huì),尤其是功能基因組研究的機(jī)會(huì)。因?yàn)檫@將是一場(chǎng)醫(yī)療界的革命,可能會(huì)產(chǎn)生很多新型藥物。

    2011年,以梅洛博士為帶頭人的銳博生物“基因沉默技術(shù)與治療研發(fā)團(tuán)隊(duì)”入選廣東省引進(jìn)的第二批創(chuàng)新科研團(tuán)隊(duì)

    研究基因功能,中國(guó)有天然的優(yōu)勢(shì)。“中國(guó)是世界上人口最多的國(guó)家,有一位學(xué)者曾提過,如果我們系統(tǒng)地探究中國(guó)的人口基因信息,就很容易對(duì)所有人進(jìn)行研究,這對(duì)治療、研究、提升醫(yī)療保健的質(zhì)量都很有用?!?/p>

    “而且基因組研究?jī)H僅剛開始,我們還需要研究基因與整個(gè)生理學(xué)的關(guān)系,這需要數(shù)年時(shí)間。讓我驚訝的是,其他的國(guó)家的政府,比如美國(guó)、歐洲各國(guó)政府,并沒有意識(shí)到我們所面臨的巨大機(jī)會(huì)。幸運(yùn)的是中國(guó)正在逐漸加大對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)的研究投入,但還需要投入更快、更多?!?/p>

    目前,銳博生物構(gòu)建了亞洲第一個(gè)人類全基因組siRNA文庫(kù),覆蓋2萬多個(gè)基因,進(jìn)行基因功能的篩選。篩選出基因功能,意義何在呢?

    梅洛博士說:“比如你有一本書,如果你了解這本書,就要從頭開始,把每一個(gè)字母排成一行一行這樣讀下去,這就是我們現(xiàn)在對(duì)人DNA所做的事情:基因序列,從人身上提取DNA,弄清每個(gè)‘字母’在其DNA中的含義,通過‘讀書’明白每個(gè)個(gè)體的基因差異,然后排序,揭秘DNA中的信息?!?/p>

    “當(dāng)然,每個(gè)人都是一本不一樣的‘書’,這就是個(gè)人化藥物的基礎(chǔ)。了解個(gè)人的基因信息,并與其他人進(jìn)行對(duì)比;將病人的與健康人的進(jìn)行對(duì)比,找到不同,就能明白致病的基因原因。就可以因人而異,針對(duì)個(gè)體基因研發(fā)‘個(gè)人’的藥物,這是很多生物醫(yī)藥公司都很感興趣的領(lǐng)域?!?/p>

    銳博生物的研發(fā)核心梅洛博士(中)、張必良博士(左)和丹米其·薩瑪斯基博士(右)

    一顆好奇心

    生于1960年的梅洛是被恐龍骨引入科學(xué)世界的。梅洛的父親是一名古生物學(xué)家,梅洛童年時(shí)經(jīng)常跟著父親在美國(guó)西部尋找化石。

    高中時(shí)代,梅洛的興趣逐漸轉(zhuǎn)移到了基因工程方面。“高中的時(shí)候,我讀到過關(guān)于克隆人類胰島素基因的文章,利用細(xì)菌人工合成胰島素,這一成果為全球數(shù)百萬糖尿病患者帶來了福音。科學(xué)研究能夠真正地對(duì)人類健康產(chǎn)生影響,這個(gè)想法激起了我的興趣?!泵仿宀┦炕貞浾f。

    “科學(xué)就像是冒險(xiǎn),我們永遠(yuǎn)說不準(zhǔn)下一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)會(huì)是在什么領(lǐng)域,我們無法預(yù)測(cè)。這就是科學(xué)的美妙之一?!?/p>

    對(duì)于如何提高年輕人對(duì)生命科學(xué)的興趣,如何創(chuàng)新,梅洛認(rèn)為保持一顆好奇心很重要。

    但科研環(huán)境同樣重要,要給學(xué)生機(jī)會(huì)讓他們創(chuàng)新?!昂芏嘀袊?guó)學(xué)生出國(guó)而不在國(guó)內(nèi)深造,原因就是中國(guó)太強(qiáng)調(diào)翻譯、運(yùn)用,那扼殺了創(chuàng)造力。比如我們研究細(xì)菌,很多人覺得過時(shí)了,覺得微不足道。細(xì)菌這種生物雖然很簡(jiǎn)單,但能‘教’給我們很多知識(shí),能幫助我們了解蛋白質(zhì),甚至治療糖尿病等等,我們從中發(fā)現(xiàn)了與人類基因相關(guān)的部分。要想創(chuàng)新,就得給人們機(jī)會(huì)去充分挖掘自己的創(chuàng)造力、好奇心,不要一味投資讓人們?nèi)フ抑斡┌Y的方法,而是要給人們機(jī)會(huì)去滿足自己的好奇心,讓人們跟著興趣走,去探索細(xì)胞怎么工作,大腦怎么工作,不要過分強(qiáng)調(diào)應(yīng)用研究。如果中國(guó)想要得到諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),就需要投資基礎(chǔ)科學(xué),讓學(xué)生更具創(chuàng)造力?!?/p>

    “如果只是一味地翻譯已經(jīng)研究出來的東西,那就會(huì)錯(cuò)失發(fā)現(xiàn)新大陸的機(jī)會(huì)。比如CRISPR,這是一種令人興奮的基因組編輯技術(shù),利用這種技術(shù)永久改變DNA,能夠永久性地修正一些自然情況下出現(xiàn)的錯(cuò)誤,改變動(dòng)植物的基因,對(duì)農(nóng)業(yè)來講很重要。這一研究最初開始于對(duì)細(xì)菌的研究,研究細(xì)菌如何抵抗病毒。如果只是想研究人類的藥物之類的,那就永遠(yuǎn)不可能去研究細(xì)菌如何抵抗病毒這樣新奇古怪的事物?!?/p>

    梅洛說:“中國(guó)學(xué)生和其他各國(guó)學(xué)生一樣具有創(chuàng)造力,因?yàn)樵诨驅(qū)用嫔衔覀兌际窍嗨频?,我們甚至是兄弟姐妹?00-200代以前,我們擁有共同的祖先,他們住在非洲。5萬年前人類走出非洲。非洲的基因差異比世界其他地方都多,因?yàn)槟抢锸侨祟惖钠鹪吹亍H祟愖畲蟮牟顒e不是在基因上,而是在文化上。我們的文化、語(yǔ)言發(fā)展得太快了,以至于我們認(rèn)為我們是不同的,但其實(shí)我們是相同的,科學(xué)家都明白這一點(diǎn),尤其是生物醫(yī)藥學(xué)家,我們是一大家人?!?/p>

    猜你喜歡
    梅洛核酸博士
    Une Fran?aise à Xiamen :Melody et sa glace au tofu
    測(cè)核酸
    含混還是明證:梅洛-龐蒂論確定性
    全員核酸
    第一次做核酸檢測(cè)
    制冷博士來幫忙
    核酸檢測(cè)
    神奇博士感冒了
    《意義與視覺:梅洛- 龐蒂美學(xué)及其他》簡(jiǎn)評(píng)
    博士蚊
    日韩 亚洲 欧美在线| 午夜精品国产一区二区电影 | h日本视频在线播放| 国产极品天堂在线| 亚洲最大成人av| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 熟女av电影| 内射极品少妇av片p| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 18禁动态无遮挡网站| 午夜老司机福利剧场| 91在线精品国自产拍蜜月| 69人妻影院| 亚洲欧洲日产国产| 国产黄a三级三级三级人| 亚洲国产欧美在线一区| 97超视频在线观看视频| 五月玫瑰六月丁香| 国产男人的电影天堂91| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 一级毛片久久久久久久久女| 丰满少妇做爰视频| 水蜜桃什么品种好| av黄色大香蕉| 国产午夜福利久久久久久| 国产黄a三级三级三级人| 天天躁日日操中文字幕| 成人亚洲精品av一区二区| kizo精华| 亚洲av国产av综合av卡| 午夜免费鲁丝| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产精品久久久久久久久免| 色综合色国产| 久久久久久伊人网av| 亚洲高清免费不卡视频| 亚洲图色成人| 女人久久www免费人成看片| 精品人妻视频免费看| 嫩草影院精品99| 国产 精品1| 国产淫语在线视频| 亚洲精品视频女| 97在线视频观看| 欧美xxxx性猛交bbbb| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 亚洲欧美精品自产自拍| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 国产亚洲av嫩草精品影院| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 人体艺术视频欧美日本| 九色成人免费人妻av| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产成人精品一,二区| 免费观看av网站的网址| 精品久久久久久久久av| 性色av一级| 久久亚洲国产成人精品v| av在线观看视频网站免费| 日韩强制内射视频| 91精品国产九色| 99re6热这里在线精品视频| 蜜臀久久99精品久久宅男| 丰满乱子伦码专区| 免费看日本二区| 在线精品无人区一区二区三 | 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 国产成人91sexporn| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 久久精品国产a三级三级三级| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 国产毛片在线视频| 亚洲丝袜综合中文字幕| 美女被艹到高潮喷水动态| 看黄色毛片网站| 日韩成人伦理影院| 91狼人影院| 黄色日韩在线| 天堂中文最新版在线下载 | 天堂中文最新版在线下载 | 久久99蜜桃精品久久| 国产乱人视频| 街头女战士在线观看网站| 神马国产精品三级电影在线观看| 久久国产乱子免费精品| 日本午夜av视频| 草草在线视频免费看| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 97在线视频观看| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 一级二级三级毛片免费看| 超碰av人人做人人爽久久| 午夜福利视频精品| 国内精品宾馆在线| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲成人一二三区av| 国产91av在线免费观看| 免费av观看视频| 免费少妇av软件| 欧美高清成人免费视频www| 欧美激情国产日韩精品一区| 另类亚洲欧美激情| 尾随美女入室| 五月开心婷婷网| 色网站视频免费| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产极品天堂在线| 国产伦理片在线播放av一区| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 18+在线观看网站| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 欧美 日韩 精品 国产| 成人漫画全彩无遮挡| 91久久精品国产一区二区三区| 26uuu在线亚洲综合色| 成人漫画全彩无遮挡| 一级二级三级毛片免费看| 国产高清有码在线观看视频| 午夜福利视频精品| 午夜激情福利司机影院| 国产 精品1| 亚洲国产色片| 亚洲欧美清纯卡通| 少妇 在线观看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产69精品久久久久777片| 国产大屁股一区二区在线视频| 国产大屁股一区二区在线视频| 免费看不卡的av| 九草在线视频观看| 国产极品天堂在线| 亚洲av在线观看美女高潮| 久久久久九九精品影院| 男人和女人高潮做爰伦理| 久久久久国产精品人妻一区二区| 又爽又黄无遮挡网站| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产精品国产av在线观看| 久久亚洲国产成人精品v| 九九在线视频观看精品| 男人舔奶头视频| 最近最新中文字幕免费大全7| 最后的刺客免费高清国语| 日韩一区二区三区影片| 日韩视频在线欧美| 岛国毛片在线播放| 国产永久视频网站| 日韩伦理黄色片| 国国产精品蜜臀av免费| 卡戴珊不雅视频在线播放| 99久久精品国产国产毛片| 午夜精品国产一区二区电影 | 色网站视频免费| freevideosex欧美| 一边亲一边摸免费视频| 超碰av人人做人人爽久久| 边亲边吃奶的免费视频| 一区二区av电影网| 国产av国产精品国产| 久久精品国产亚洲网站| 日韩欧美一区视频在线观看 | 国产淫片久久久久久久久| videos熟女内射| 成年版毛片免费区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 嫩草影院精品99| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产免费又黄又爽又色| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲av成人精品一二三区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲精品日本国产第一区| 香蕉精品网在线| 男人添女人高潮全过程视频| 九草在线视频观看| 亚洲精品,欧美精品| 最近最新中文字幕免费大全7| 青青草视频在线视频观看| 婷婷色综合www| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产色爽女视频免费观看| 麻豆成人av视频| 成人毛片60女人毛片免费| 久久国产乱子免费精品| 一边亲一边摸免费视频| 一级毛片我不卡| 观看免费一级毛片| av在线蜜桃| av在线天堂中文字幕| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 色哟哟·www| 麻豆乱淫一区二区| 国产午夜精品一二区理论片| 中文天堂在线官网| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | 国产爽快片一区二区三区| 中文在线观看免费www的网站| 白带黄色成豆腐渣| 一区二区三区精品91| 最近中文字幕高清免费大全6| 亚洲精品成人av观看孕妇| 熟妇人妻不卡中文字幕| 男女无遮挡免费网站观看| 欧美+日韩+精品| 1000部很黄的大片| 国产精品久久久久久久电影| 国产黄频视频在线观看| 777米奇影视久久| 美女内射精品一级片tv| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 亚洲人成网站在线观看播放| 边亲边吃奶的免费视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| av在线天堂中文字幕| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 久久久精品免费免费高清| 日韩一本色道免费dvd| 听说在线观看完整版免费高清| 熟妇人妻不卡中文字幕| 街头女战士在线观看网站| 最近手机中文字幕大全| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 久久久国产一区二区| 国产一级毛片在线| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲av一区综合| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲成人av在线免费| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲欧洲日产国产| 国产精品一区www在线观看| 波多野结衣巨乳人妻| 成人毛片60女人毛片免费| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲精品日本国产第一区| 亚洲美女搞黄在线观看| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产高潮美女av| 精品一区二区免费观看| 久久久久久久精品精品| 水蜜桃什么品种好| 欧美97在线视频| 精品熟女少妇av免费看| 99热国产这里只有精品6| 偷拍熟女少妇极品色| 国产中年淑女户外野战色| 黄色欧美视频在线观看| 亚洲精品视频女| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲综合精品二区| 亚洲精华国产精华液的使用体验| av又黄又爽大尺度在线免费看| 特大巨黑吊av在线直播| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 禁无遮挡网站| 久久女婷五月综合色啪小说 | 在线免费观看不下载黄p国产| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| av一本久久久久| 在线观看人妻少妇| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 久久久久性生活片| 久久热精品热| 精品一区二区三区视频在线| 你懂的网址亚洲精品在线观看| av在线播放精品| 可以在线观看毛片的网站| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 插阴视频在线观看视频| 国产高清不卡午夜福利| 毛片一级片免费看久久久久| 精品少妇黑人巨大在线播放| 中国国产av一级| 国产成人精品一,二区| 国产精品偷伦视频观看了| 最近手机中文字幕大全| 亚洲经典国产精华液单| 亚洲av一区综合| 免费人成在线观看视频色| 国产精品av视频在线免费观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | av线在线观看网站| 最新中文字幕久久久久| 亚洲精品中文字幕在线视频 | av专区在线播放| 精品一区二区免费观看| 日本三级黄在线观看| 黄片无遮挡物在线观看| 国产精品一二三区在线看| 午夜福利网站1000一区二区三区| 最近手机中文字幕大全| 九九在线视频观看精品| 国模一区二区三区四区视频| 黄色日韩在线| 亚洲精品久久午夜乱码| 色5月婷婷丁香| 国产精品三级大全| 日韩电影二区| 九色成人免费人妻av| 国产 一区 欧美 日韩| 成人国产麻豆网| 国产精品伦人一区二区| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 日韩亚洲欧美综合| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 欧美zozozo另类| 久久亚洲国产成人精品v| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 真实男女啪啪啪动态图| 99久久中文字幕三级久久日本| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产亚洲一区二区精品| 久久99精品国语久久久| 亚洲精品第二区| 亚洲精品aⅴ在线观看| 亚洲国产最新在线播放| 99精国产麻豆久久婷婷| 一区二区三区乱码不卡18| 成年版毛片免费区| 日本爱情动作片www.在线观看| 赤兔流量卡办理| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 18禁动态无遮挡网站| 国产精品偷伦视频观看了| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲精品aⅴ在线观看| 久久国内精品自在自线图片| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 午夜福利高清视频| 一区二区三区四区激情视频| 免费看av在线观看网站| 视频中文字幕在线观看| 晚上一个人看的免费电影| 一个人看视频在线观看www免费| 国产一区二区在线观看日韩| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产日韩欧美亚洲二区| 在线看a的网站| 黑人高潮一二区| 简卡轻食公司| 中文资源天堂在线| 国产真实伦视频高清在线观看| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产综合懂色| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| av女优亚洲男人天堂| 高清视频免费观看一区二区| 亚洲国产精品专区欧美| 日韩一区二区三区影片| 国产精品.久久久| 视频中文字幕在线观看| 免费看光身美女| 欧美一区二区亚洲| 在线精品无人区一区二区三 | 性色avwww在线观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产成人免费无遮挡视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 亚洲av免费在线观看| 久久精品久久久久久久性| 国产黄频视频在线观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 久久久久久九九精品二区国产| 精品少妇久久久久久888优播| 熟女av电影| 国产男女内射视频| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 久久久久性生活片| 久久国产乱子免费精品| 亚洲久久久久久中文字幕| 又大又黄又爽视频免费| 亚洲不卡免费看| 男女下面进入的视频免费午夜| 香蕉精品网在线| 亚洲精品成人久久久久久| 嘟嘟电影网在线观看| 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲国产成人一精品久久久| 99久久精品热视频| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 色吧在线观看| 欧美一级a爱片免费观看看| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 男人添女人高潮全过程视频| 欧美另类一区| 熟女av电影| 超碰av人人做人人爽久久| 99re6热这里在线精品视频| 精品少妇久久久久久888优播| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 国产精品人妻久久久久久| 日韩制服骚丝袜av| 麻豆成人午夜福利视频| 特级一级黄色大片| 色吧在线观看| 晚上一个人看的免费电影| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 最后的刺客免费高清国语| 国产成人freesex在线| 晚上一个人看的免费电影| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲va在线va天堂va国产| 久久久久久久久久成人| 精品久久久久久久久av| 精品人妻一区二区三区麻豆| 丝袜喷水一区| 久久精品人妻少妇| 久久国内精品自在自线图片| 黄色一级大片看看| 激情 狠狠 欧美| 中文字幕久久专区| 亚洲av成人精品一二三区| 天堂俺去俺来也www色官网| 欧美三级亚洲精品| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产在线男女| 国产黄a三级三级三级人| 午夜精品一区二区三区免费看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 免费黄频网站在线观看国产| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国产老妇伦熟女老妇高清| 免费av不卡在线播放| 久久久久久久精品精品| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 99热网站在线观看| 大香蕉97超碰在线| 九草在线视频观看| 精品久久国产蜜桃| 亚洲精品一区蜜桃| 亚洲成人精品中文字幕电影| 久久久色成人| 老司机影院毛片| 校园人妻丝袜中文字幕| 欧美潮喷喷水| 99久久中文字幕三级久久日本| 国产精品伦人一区二区| 午夜日本视频在线| 毛片女人毛片| 夫妻性生交免费视频一级片| 听说在线观看完整版免费高清| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 国产 一区 欧美 日韩| 久久久国产一区二区| 人人妻人人看人人澡| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 久久午夜福利片| 寂寞人妻少妇视频99o| 午夜爱爱视频在线播放| 婷婷色麻豆天堂久久| 女人被狂操c到高潮| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 在线观看人妻少妇| 综合色av麻豆| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 久久午夜福利片| 亚洲第一区二区三区不卡| 欧美xxxx性猛交bbbb| 成人黄色视频免费在线看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 各种免费的搞黄视频| 亚洲国产成人一精品久久久| 日日啪夜夜撸| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 国产老妇女一区| 日韩成人av中文字幕在线观看| 国产精品99久久久久久久久| 男女国产视频网站| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产亚洲91精品色在线| tube8黄色片| 亚洲av男天堂| 日本三级黄在线观看| av播播在线观看一区| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲第一区二区三区不卡| 毛片一级片免费看久久久久| 内射极品少妇av片p| 亚洲精品国产成人久久av| 男女无遮挡免费网站观看| 777米奇影视久久| 真实男女啪啪啪动态图| 精品午夜福利在线看| 免费人成在线观看视频色| 亚洲精品乱久久久久久| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲精品乱久久久久久| 黄色欧美视频在线观看| 一级片'在线观看视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 欧美另类一区| 高清视频免费观看一区二区| 国国产精品蜜臀av免费| 免费人成在线观看视频色| 丰满乱子伦码专区| kizo精华| 舔av片在线| 免费av观看视频| 久久ye,这里只有精品| 亚洲欧美成人精品一区二区| 青春草亚洲视频在线观看| 在线播放无遮挡| 91久久精品国产一区二区三区| 精品视频人人做人人爽| 久久久国产一区二区| 国产免费又黄又爽又色| 在线观看三级黄色| tube8黄色片| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | 精品国产三级普通话版| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 亚洲国产欧美人成| 日韩电影二区| av一本久久久久| 国产探花在线观看一区二区| 日日撸夜夜添| 精品人妻一区二区三区麻豆| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 国产成人一区二区在线| 亚洲av一区综合| 十八禁网站网址无遮挡 | av福利片在线观看| 激情五月婷婷亚洲| 联通29元200g的流量卡| 中国三级夫妇交换| av黄色大香蕉| 五月玫瑰六月丁香| 中文字幕久久专区| 高清av免费在线| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 波野结衣二区三区在线| 嫩草影院精品99| 中文资源天堂在线| 舔av片在线| 伦精品一区二区三区| 久久久久久久精品精品| 亚洲欧美成人精品一区二区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 秋霞伦理黄片| 搡老乐熟女国产| 国产午夜精品一二区理论片| 综合色av麻豆| 久久久欧美国产精品| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 午夜免费观看性视频| 国产男女内射视频| 日韩在线高清观看一区二区三区| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 午夜激情福利司机影院| 国产精品福利在线免费观看| 精品人妻熟女av久视频| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 亚洲精品日本国产第一区| 国产免费一级a男人的天堂| 黄色视频在线播放观看不卡| 交换朋友夫妻互换小说| 少妇人妻精品综合一区二区| 一区二区三区精品91| 中文字幕制服av| 日日撸夜夜添| 在线观看一区二区三区激情| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 午夜视频国产福利| 中国国产av一级| 国产欧美亚洲国产| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产有黄有色有爽视频| 老司机影院成人| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 国产精品99久久99久久久不卡 | www.av在线官网国产| 国精品久久久久久国模美| 国产黄片美女视频| 日本欧美国产在线视频| 国产爱豆传媒在线观看| 麻豆乱淫一区二区| 深夜a级毛片| 在线观看人妻少妇| 久久精品综合一区二区三区| 国产一区二区三区综合在线观看 | 欧美精品国产亚洲| 一级毛片aaaaaa免费看小| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产毛片在线视频| av国产久精品久网站免费入址| 制服丝袜香蕉在线| 秋霞在线观看毛片| 亚洲成人中文字幕在线播放| 极品少妇高潮喷水抽搐| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 熟女av电影| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | 国产精品久久久久久久电影| 熟女人妻精品中文字幕| 日本色播在线视频| 久久精品国产a三级三级三级| 777米奇影视久久| 免费看不卡的av|