復(fù)方五味子貼膜治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍近期效果觀察

李釗，苑明茹

（南陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，河南南陽473000）

復(fù)方五味子貼膜治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍近期效果觀察

李釗，苑明茹

（南陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，河南南陽473000）

目的明確專利藥復(fù)方五味子貼膜的療效并探討其作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。方法本實驗選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者92例，隨機(jī)分為兩組，治療組46例，對照組46例。治療組采用復(fù)方五味子貼膜，對照組采用復(fù)方氯己定貼膜，在治療3 d與治療6 d時分別觀察患者的疼痛指數(shù)、愈合時間和臨床癥狀。結(jié)果治療組46例，顯效35例，有效6例，無效5例，總有效率89.13%；對照組46例，顯效20例，有效15例，無效11例，總有效率76.09%；兩組總有效率有顯著性差異（P＜0.05）；治療組平均潰瘍期與對照組相比有顯著性差異（P＜0.05），疼痛指數(shù)與對照組相比無顯著性差異（P＞0.05）。結(jié)論復(fù)方五味子貼膜在緩解復(fù)發(fā)性口腔潰瘍臨床癥狀、縮短愈合時間方面具有獨特療效，在緩解患者疼痛感覺方面與復(fù)方氯己定貼膜無顯著性差異。復(fù)方五味子貼膜治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的機(jī)理可能與其對抗?jié)凁つぞ植垦装Y、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、促進(jìn)黏膜修復(fù)有關(guān)。

復(fù)方五味子貼膜；復(fù)發(fā)性口腔潰瘍；復(fù)方氯己定貼膜；平均潰瘍期；疼痛指數(shù)

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（Recurrent oral ulcer，ROU）又稱復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍（Recurrent Aphthous Ulcer，RAU），是一種常見的口腔黏膜病，以周期性復(fù)發(fā)和燒灼樣疼痛為主要特點。其組織病理學(xué)表現(xiàn)為非特異性炎癥，早期呈急性炎癥，上皮層細(xì)胞水腫變性，繼之局限性壞死，并有纖維素滲出、炎癥浸潤等表現(xiàn)。據(jù)文獻(xiàn)報道，該病在普通人群中患病率高達(dá)15%以上[1]，特定人群的患病率可達(dá)60%[2]。復(fù)發(fā)性口腔潰瘍屬于中醫(yī)“口疳”“口瘡”“口糜”“口破”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的發(fā)病與飲食不節(jié)、內(nèi)傷七情、情志不舒、勞倦內(nèi)傷、外感淫邪、思慮過度等有關(guān)。

由于病因不明，對于本病只能是對癥治療，可分為局部治療與全身治療。局部治療主要是緩解疼痛、促進(jìn)潰瘍愈合、消除潰瘍局部感染因素；全身治療主要是降低潰瘍發(fā)作頻率、延長潰瘍間歇期、促進(jìn)潰瘍愈合。局部治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物、止痛藥物、化腐生肌藥物等。局部用藥雖然可以緩解疼痛、縮短病程、促進(jìn)愈合，但在降低潰瘍發(fā)作頻率、延長間歇期、減輕發(fā)作嚴(yán)重程度方面無明確效果。當(dāng)潰瘍嚴(yán)重、局部治療無效時可結(jié)合全身用藥，藥物包括皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑、免疫增強劑等。但全身用藥，若周期過長，會給機(jī)體帶來嚴(yán)重的副作用。

中醫(yī)對于本病的治療多以虛實論之，歸于心脾積熱與陰虛火旺二證，治以清心瀉火，滋陰降火。楊永進(jìn)教授認(rèn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的成因與濕困脾胃、心火上炎關(guān)系密切，治以清心解毒、燥濕斂瘡、生肌止痛之法，選用由復(fù)方五味子含漱液（金銀花、連翹、白及、烏梅、五味子）所制的貼膜治療該病。本課題先期動物實驗中對該方劑進(jìn)行的相關(guān)研究已證實其對復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的藥理作用肯定，無毒副作用。

1 實驗材料與方法

1.1 一般資料

本研究共觀察ROU患者92例，其中治療組46例，對照組46例。病例均來自2008年7月至2010年3月在北京市第二炮兵總醫(yī)院口腔科就診的患者，男性45例，女性47例，年齡14～62歲，平均33.78歲；病史2～4年41例，5～9年32例，≥10年19例，均為輕型?；颊呋厩闆r見表1、表2。

表1 兩組患者基本資料（n）

表2 兩組患者病史情況（n）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2001年出版的《中醫(yī)病證診療標(biāo)準(zhǔn)與方劑選用》和高等醫(yī)藥院校教材，將復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定為：反復(fù)發(fā)作的口腔黏膜潰瘍，有兩年以上的口腔潰瘍反復(fù)發(fā)作史且一年內(nèi)至少有3～5次以上發(fā)作；自覺癥狀：患處局部有燒灼痛，遇刺激加劇，影響飲食與說話；口腔檢查：在口腔黏膜上有一個或數(shù)個圓形、橢圓形潰瘍，周圍黏膜充血紅腫，表面覆有淡黃色假膜，直徑3～5mm，潰瘍表淺，即紅、黃、凹、痛。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

有自主能力，簽署知情同意書；年齡14～62歲，性別不限；潰瘍發(fā)作時間不超過48小時；有潰瘍復(fù)發(fā)史且5天以上才能緩解；一個月內(nèi)未服用任何治療口腔潰瘍的藥物；本次發(fā)病未經(jīng)任何治療；有疼痛辨別能力；根據(jù)臨床癥狀、體征與實驗室檢查，確診為輕度復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（潰目少于5個，潰瘍直徑小于5mm）。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

重型RAU、白塞??；有全身性疾病背景：貧血、惡性腫瘤、消化性潰瘍、克隆病、急性感染性疾病、自身免疫性疾病等；24小時內(nèi)使用鎮(zhèn)痛藥，一個月內(nèi)使用過抗生素，3個月內(nèi)使用過皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑；3個月內(nèi)吸煙、飲酒；哺乳期、妊娠期及有妊娠傾向的女性；過敏體質(zhì)或多種藥物過敏者；3個月內(nèi)參加過其他藥物臨床實驗者；牙齒重度磨損者；自發(fā)性牙本質(zhì)敏感者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

治療中發(fā)現(xiàn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者；未按實驗方案規(guī)定實施者；實驗過程中因出現(xiàn)與服用本藥無關(guān)的疾病而影響對療效的觀察者；觀察項目不完全，不能評價療效者。

1.6 脫落病例

依從性差未按時復(fù)診者；盲法實驗中被破盲者；主動要求退出實驗者；出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)或特殊生理變化不宜繼續(xù)接受實驗者。

就連著名的寶石切割大師阿伯特·拉姆齊（Albert Ramsay）都曾對19世紀(jì)末到訪印度的經(jīng)歷有以下描述：

脫落與剔除病例總數(shù)不超過總病例數(shù)的20%。

1.7 分組與用藥

以在北京市第二炮兵總醫(yī)院口腔科門診就診、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者作為研究對象，共92例。按照隨機(jī)原則分為兩組，其中實驗組46例，對照組46例。實驗組采用復(fù)方五味子貼膜治療（北京市第二炮兵總醫(yī)院中藥房提供），對照組采用復(fù)方氯己定貼膜治療（江蘇辰牌藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20081145）。所有受試患者原則上不再使用其他藥物，對于病情需要的患者可以給予全身用藥，但要求實驗組與對照組必須在嚴(yán)格等同的條件下（性別、年齡、病情等）進(jìn)行。

1.8 觀察指標(biāo)及檢測方法

平均潰瘍期：評價時段各潰瘍持續(xù)時間總和除以潰瘍總數(shù)；疼痛指數(shù)（P）：采用視覺類比量表（visual analogy scale，VAS）記錄潰瘍患者每天的疼痛指數(shù)，即以10 cm的直線測量疼痛程度，直線的0端表示“無痛”，10 cm端表示“最劇烈的疼痛”，患者根據(jù)疼痛程度，在直線的對應(yīng)位置做記錄。為減小誤差，可采用如下方法：首先向患者解釋VAS代表的意義以及使用方法，然后用牙周探針的尖端側(cè)面輕觸潰瘍面中心，指示患者在VAS量表線上標(biāo)出這一刻的疼痛程度。注意不要讓患者看到之前的VAS計分，以免影響判斷。在研究開始前統(tǒng)一研究者使用牙周探針對潰瘍的輕觸力量，注意使用前后消毒牙周探針。

1.9 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中華口腔醫(yī)學(xué)會口腔黏膜病專業(yè)委員會局部治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍療效評價試行標(biāo)準(zhǔn)（DP）分級法，確定評價指標(biāo)分級：D1：平均潰瘍期縮短；D0：平均潰瘍期無改變；P1：疼痛指數(shù)減?。籔0：疼痛指數(shù)無改變。評價標(biāo)準(zhǔn)：顯效：D1P1；有效：D1P0或D0P1；無效：D0P0。

按要求設(shè)計表格，詳細(xì)記錄，認(rèn)真書寫患者門診病例，注意觀察不良反應(yīng)或未預(yù)料的毒副作用。

1.11 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 13.0分析軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用Radit檢驗，計量資料采用t檢驗，數(shù)據(jù)以（±s）表示。

2 實驗結(jié)果

2.1 兩組療效比較（見表3、圖1）

表3 兩組療效比較[n（%）]

圖1 兩組療效比較

表3顯示，治療組顯效35例，有效6例，無效5例，總有效率89.13%；對照組顯效20例，有效15例，無效11例，總有效率76.09%。兩組療效經(jīng)Ridit統(tǒng)計分析，有顯著性差異（P＜0.05），治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 兩組平均潰瘍期比較（見表4）

表4 兩組平均潰瘍期比較（±s，d）

表4 兩組平均潰瘍期比較（±s，d）

注：*表示與對照組比較，P＜0.05

4.15±0.27* 6.12±0.16組別平均潰瘍期治療組對照組n 46 46

2.3 兩組疼痛指數(shù)比較（見表5）

表5 兩組疼痛指數(shù)比較（±s）

表5 兩組疼痛指數(shù)比較（±s）

注：*表示與對照組治療3天比較，P＞0.05；**表示與對照組治療6天比較，P＞0.05

8.48±0.43 5.98±0.35* 3.05±0.27** 8.45±0.41 6.09±0.33 3.10±0.31組別疼痛指數(shù)治療組對照組評價時間治療前治療3天治療6天治療前治療3天治療6天n 46 46

3 討論

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的成因與濕困脾胃、心火上炎關(guān)系密切，施以清心解毒、燥濕斂瘡、生肌止痛之法。我們將辨證與辨病相結(jié)合，研制了一種中藥制劑貼膜，其由金銀花、五味子、烏梅、連翹、白及組成。本貼膜可清熱解毒，斂瘡生肌。藥用金銀花入肺、心、胃經(jīng)，清熱解毒、疏散風(fēng)熱，是以為君藥；以斂肺滋腎、生津斂汗、澀精止瀉、寧心安神的五味子，斂肺止咳、澀腸止瀉、生津止渴的烏梅為臣藥；連翹清熱解毒、消癰散結(jié)，乃“瘡家圣藥”，為佐藥；使藥白及具有補肺、止血、生肌斂瘡之效。諸藥合用，既可清熱解毒生津，又能生肌斂瘡止痛。

白及：味苦、甘而澀，性微寒，性寒能收引凝聚，味澀能收斂固攝。白及含有揮發(fā)油、芪類、聯(lián)芐類、菲類、聯(lián)菲類等多種化學(xué)成分，具有收斂、消腫、生肌之功效。李秉琦[3]采用皮膚器官培養(yǎng)法（浮游法）培養(yǎng)SD小鼠皮片，比較觀察了含不同濃度白及的培養(yǎng)基對角質(zhì)形成細(xì)胞游走的影響及培養(yǎng)時間與游走長度的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：白及濃度為2×10－2mg/m l及2×10－3mg/m l時，角質(zhì)形成細(xì)胞游走比對照組顯著增快和增長。白及組更早顯示細(xì)胞游走跡象，較對照組早4 h，且促進(jìn)細(xì)胞游走作用顯著優(yōu)于對照組，證明白及有明顯的促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞游走作用，這種促游走作用可能對促進(jìn)創(chuàng)傷早期愈合有重要影響。

烏梅：有報道稱[4]，烏梅及其制劑在體外對大腸桿菌、傷寒桿菌、溶血性鏈球菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌均有抑制作用。此外，烏梅還有很強的抗組織氧化作用。張爾賢等[5]的研究證實烏梅對氧自由基有很強的清除能力，并在垂直凝膠電泳中表現(xiàn)出抑制氮藍(lán)四唑光化還原的能力。

五味子：具有收斂固澀、益氣生津的功效。在潰瘍發(fā)作過程中，氧自由基（O2－）通過脂質(zhì)過氧化損傷、破壞細(xì)胞膜等，最終使組織器官發(fā)生病理改變；同時，氧自由基又是具有更大毒性的羥自由基和過氧化氫的前體，所以對機(jī)體危害較大。藥理實驗表明[6]，五味子的主要成分木質(zhì)素有很強的抗氧化作用，不但可以高效清除羥自由基（－OH）和超氧陰離子自由基（O2－），還可以有效保護(hù)細(xì)胞膜免受自由基損傷。林童俊[7]的研究亦證明木質(zhì)素具有較強的抗氧化作用，可抑制氧自由基和羥自由基產(chǎn)生，比維生素E的作用更強。陳曉光等[8]認(rèn)為，五味子水提取液具有抗氧化作用，其有效成分為五味子酚。

金銀花：現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明[8]，金銀花含有豐富的木犀草素、肌醇、皂甙、鞣酸等有效成分，因其含有大量還原基團(tuán)，所以對多種口腔致病菌有抑制作用。孫廷波[9]的研究證實：金銀花水提取液對引起齲病的變形鏈球菌、放線粘桿菌、引起牙周病的產(chǎn)黑色素類桿菌、牙齦炎桿菌及伴放線嗜血菌均顯示出較強的抗菌活性。金銀花中的兩種主要成分忍冬苷、綠原酸屬于酚酸類化合物，酚酸是一類典型的具有清除自由基作用的化合物。利用HO－CTMAB－魯米諾發(fā)光體系研究證明，金銀花水提取液在體外對H202有直接消除作用，且呈線性量效關(guān)系，但在體內(nèi)是否也有或間接發(fā)揮作用，尚待進(jìn)一步研究證實[10]。此外，金銀花還有較強的抗炎作用，其抗炎作用的有效成分尚不清楚，但從黃褐毛忍冬花中提取到的黃褐毛忍冬總皂甙（Ful）具有顯著抗炎活性。Song Jin[11]報道了Loniceroside A和Lonicerin兩種單體的抗炎止痛作用。動物實驗表明，金銀花水提取液能顯著提升白細(xì)胞的吞噬功能，從而促進(jìn)潰瘍愈合。

連翹：研究證實，連翹果實煎劑中的咖啡酰糖苷類成分連翹酯苷、suspensaside、B－Hydroxyacteoside和forsythosideB對金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、溶血性鏈球菌（甲型、乙型）均有明顯的抑制作用[12]。芮菁等[13]研究證實，連翹能促進(jìn)機(jī)體炎性屏障形成。

復(fù)方五味子貼膜作為一種專利藥，其治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的效果是肯定的，可廣泛應(yīng)用于臨床。

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1671－1246（2015）01－0144－04