臨床診療限制型心肌病的研究進展

黃紅綜述，計曉娟審校

綜述

臨床診療限制型心肌病的研究進展

黃紅綜述，計曉娟審校

限制型心肌病的臨床癥狀無明顯特異性，且易與縮窄性心包炎誤診，其臨床診斷比較困難。由于限制型心肌病的預后較差，目前的根治手術為心臟移植，故其早期診斷及早期干預治療對于防治心力衰竭的發(fā)生及進展尤為重要。本文就限制型心肌病的臨床診斷、基因診斷及治療和預后的研究進展進行綜述。

限制型心肌病；病因學；臨床診斷；治療

限制型心肌?。╮estrictive cardiomyopathy，RCM）是心肌間質纖維增生所致心肌僵硬度升高，導致限制性舒張功能障礙，以單側或雙側心室充盈受限和舒張容量減少，最終導致心力衰竭的心肌病[1,2]。雖然RCM的發(fā)病率較低，約占心肌疾病的4.5%，但其預后較差，且常難以與縮窄性心包炎（constrictive pericarditis，CP）鑒別，從而影響治療方案及對預后的判斷。本文就RCM的臨床診療進展進行簡要綜述。

1 臨床診斷

據文獻報道，RCM的發(fā)病與地域、種族、性別等因素相關，多發(fā)生于熱帶和溫帶地區(qū)，但未見大規(guī)模統(tǒng)計數據[3-5]。我國上海、云南和廣西等各地均有散發(fā)的病例報道。大多數RCM患者發(fā)病年齡較早，男女比例2:1～3:1。目前臨床診斷RCM主要根據病史詢問、體格檢查及輔助檢查，包括血液檢查、心電圖、X線胸片、超聲心動圖、核磁共振成像、心肌活檢、心導管檢查等方法。

1.1 臨床表現

RCM臨床表現差異大，以舒張功能障礙為主，收縮功能正常或接近正常，病程晚期收縮功能可能降低。患者終末期出現右心功能衰竭為主，主要表現為體循環(huán)淤血,如頸靜脈怒張、肝臟腫大、腹水、下肢水腫、靜脈壓升高等；部分可出現左心功能衰竭，表現為呼吸困難、咯血及肺底細濕啰音等；也有可能出現低心排出量癥狀，伴有暈厥，甚至出現血栓栓塞或猝死等。其他的非特異性表現包括乏力、氣促、活動耐量減退、體格發(fā)育緩慢等[6]。

1.2 診斷及鑒別診斷

RCM臨床診斷為排他性診斷[7]，需除外肥厚型心肌病[8]、瓣膜性心臟病、心包疾病和先天性心臟病等，主要與CP相鑒別。CP指各種心包炎的最終結局，引起心包粘連增厚，纖維組織增生，致心包纖維化、鈣化形成縮窄，繼而出現心包增厚和僵硬，心臟活動受限，影響心臟舒張期充盈和容量，從而引起相應的循環(huán)系統(tǒng)癥狀。雖然RCM和CP均表現為舒張功能障礙性心臟疾病，臨床癥狀極其相似，但是兩種疾病的治療方案和預后卻有很大差異[9]，因此準確診斷對于指導臨床治療有重要的意義。表1為復習文獻后總結出的RCM和CP的臨床鑒別診斷要點。

表1 限制型心肌病和縮窄性心包炎的臨床鑒別診斷要點

雖然RCM與CP可從不同的方面進行鑒別，影像學檢查方法也在不斷更新，但臨床上因兩種疾病無特異性的鑒別點，且臨床表現和血液動力學改變極為相似，因此無創(chuàng)性檢查常不能完全鑒別這兩種疾病[15]，這對RCM的臨床診療提出了巨大的挑戰(zhàn)。

據國內外文獻報道[15,16]，RCM可被誤診為左心室心肌致密化不全、擴張型心肌病、病毒性心肌炎、CP等，其中CP與RCM在臨床上最難以鑒別。誤診病例多因勞力性心悸、氣促、肝脾腫大等心功能衰竭癥狀入院。CP患兒誤診為RCM者,多表現為心功能衰竭癥狀，予以利尿、強心等對癥支持治療效果不佳，最終需通過心臟計算機斷層攝影術（CT）、超聲心動圖等一系列影像學檢查鑒別有無心包病變。CP患兒經過心包剝脫術治療后，多數在癥狀改善后出院。有文獻報道，有病例因影像學鑒別困難未能有效鑒別RCM與CP，但臨床診斷為CP而行手術，術中卻明確診斷為RCM，最后死于術后并發(fā)癥[16,17]。由此可見，RCM與CP的臨床鑒別比較困難，嚴重時可因錯過治療時機而影響預后，此時可考慮基因診斷或心肌細胞活檢。

2 病因診斷

2008年，歐洲心臟病學會提出，當臨床難以明確診斷心肌病時，應注重心肌病的病因診斷，針對病因進行探索性治療[2]。RCM按照病因分類，分為特發(fā)性RCM和繼發(fā)性RCM。

2.1 特發(fā)性限制型心肌病病因

特發(fā)性RCM多見于兒童，且目前大量文獻提示基因突變?yōu)槠渲饕∫騕18]，表2為目前已知的RCM相關突變基因。

表2 限制型心肌病心肌蛋白基因突變報告位點

目前國內、外的研究熱點為心肌蛋白相關基因突變，研究大致有三類。

肌鈣蛋白I（TNNI）的基因錯義突變：Yumoto 等[25]研究TNNI3基因突變可致心肌細胞Ca2+的敏感度改變，心肌收縮力增強和舒張功能受損。國內外研究者發(fā)現，RCM患者TNNI3突變位點所致結果包括TNNI3-8 Asp190His、Arg192 His、TNNI3-7 Lys178Glu、Arg145Trp、Ala171Thr、Leu144Gln，均為單基因突變位點。2013年發(fā)表的3例限制型心肌病患兒遺傳分析結果顯示，其中2個病例分別發(fā)現了TNNI3基因突變位點，分別為Arg204 His和Arg192 His，研究表明這樣的基因突變可引起心肌纖維對Ca2+的敏感度增加，造成心肌收縮力增強和纖維舒張功能受損[23]。

肌鈣蛋白T（TNNT）的基因缺失突變：國內學者楊世偉等[23]對1例限制型心肌病患兒排除繼發(fā)性心肌病后，行遺傳基因分析發(fā)現，TNNT2基因第9外顯子新發(fā)雙缺失突變（c.297-302 AATGAG deletion），造成第100.101號相鄰編碼氨基酸的缺失（p.Asn100 Glu101 del）。該研究顯示，Asn100單個缺失可造成心肌細胞Ca2+的敏感度增加，心肌收縮力增強和纖維舒張功能受損，Glu101單個缺失可造成心肌細胞Ca2+的敏感度降低，而p.Asnl00-Glu10l del雙缺失的整體效應表現為：心肌細胞Ca2+的敏感度增加，心肌收縮力增強和舒張功能受損。Pinto[24,26]發(fā)現，TNNT2基因突變可影響心肌Ca2+的敏感度。

結蛋白基因雜合突變：結蛋白為存在于心肌、骨骼肌、平滑肌中的中間絲蛋白。結蛋白相關研究提示，結蛋白基因突變可致各種心肌病。有文獻報道，臨床上確診RCM者檢測出結蛋白外顯子基因突變，而該突變可導致結蛋白Glu413Lys[20]。

基因突變的臨床意義：由于表觀遺傳學作用，編碼心肌相關蛋白的基因突變可致不同種類的原發(fā)性心肌病，包括MYH7、MYBPC3、TNNT2突變；MYH7、MYBPC3突變可見于RCM，也可見于肥厚型心肌病。但上述基因突變位點均未在其他疾病中發(fā)現。

由于心肌病發(fā)病率較低，尚缺乏大規(guī)模、多中心臨床數據證實基因突變位點與臨床疾病的直接關系。對于RCM的診斷，依舊需要結合臨床診斷，基因診斷可以提供病因學資料。

2.2 繼發(fā)性限制型心肌病病因

繼發(fā)性RCM多繼發(fā)于全身系統(tǒng)疾病，如浸潤性或貯積性疾?。ǖ矸蹣幼僛8]、結節(jié)病、血色病） 累及心?。恍膬饶だw維化、嗜酸細胞性心內膜炎、心內膜纖維彈力增生癥累及心內膜；放射線損害，蒽環(huán)類抗腫瘤藥物累及心肌和心內膜同時受損[2]等。

3 預后

在所有類型心肌病中，RCM預后最差，50%的患者在確診后2年左右死亡。有研究顯示,烏干達死于心力衰竭的患者中，14%左右被診斷為心內膜心肌纖維化[28]。在熱帶及溫熱帶，RCM的死亡率可達15%～20%。澳大利亞有報告稱，所有心肌病中RCM占2.5%[3]；另外有資料顯示，中國上海RCM發(fā)病率約4.7%，隨訪6個月時死亡率約31.3%[29]；鄭州相關調查顯示，當地RCM發(fā)病率為10.8%，死亡率達37.5%[30]；Matsumori等[31]報道，RCM發(fā)病率為0.2/100 000，年死亡率約為10%，其中1/3死因為猝死或心律失常。

4 治療

目前為止，RCM的治療方法主要為對癥治療，包括藥物治療、手術治療，目的是改善心功能。目前RCM病因研究也是研究重點之一，考慮到基因突變?yōu)橹饕∫颍蛑委熁驅⒊蔀楦蜶CM的新方向[32]。

藥物治療：RCM藥物治療的原則是改善心室的順應性、增加心室的充盈和改善舒張功能，但療效均不滿意。藥物治療包括利尿劑、血管擴張劑、鈣拮抗劑、心肌營養(yǎng)藥物等綜合治療[6]。利尿劑和血管擴張劑可緩解癥狀，但應注意小劑量使用，避免降低心室充盈而影響心排出量；鈣拮抗劑對改善心室順應性可能有效；舒張功能損害明顯者，在發(fā)生快速心房顫動時可應用洋地黃制劑改善心室充盈；有附壁血栓和（或）已發(fā)生血栓栓塞者應加用抗凝及抗血小板藥物。

起搏器治療：因RCM可致循環(huán)衰竭及心律失常等表現，

對于有明顯心肌缺血及暈厥的患者，可考慮置入埋藏式心臟復律除顫器，對猝死高危患者有利。

外科手術：（1）心內膜剝脫術：當內科治療療效不佳時，提示心內膜纖維化嚴重病變時，則可選擇心內膜剝離術，若累及心臟瓣膜病變，則手術內容包含切除附壁血栓和纖維化的心內膜，置換二尖瓣與三尖瓣。（2）心臟移植：在克服倫理學及心臟排異等難關后，對于RCM患者，心臟移植被視為最為有效的根治術，且已有手術成功的病例[33]。

基因治療：雖然RCM與多種基因突變有關，但目前尚少見基因治療的相關報道。不過，針對心肌病的基因治療已經開始進行有益的探索[34]，這將是未來RCM治療的研究熱點。

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2015-02-09）

（編輯：朱柳媛）

國家自然科學基金項目（81301300）；重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院疑難專項研究（hjyn2013-7）

400014 重慶市，重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 心臟中心 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 兒科學重慶市重點實驗室重慶市兒童發(fā)育重大疾病治療與預防國際科技總基地

黃紅 碩士研究生 主要研究方向為兒童心血管疾病診療 Email：hongh1029@163.com 通訊作者:計曉娟 Email：jixiaojuan2003@163.com

R54

A

1000-3614（2015）06-0594-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.06.021