晚期平滑肌肉瘤的二線(xiàn)化療

孫元玨 姚陽(yáng)

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200233

軟組織肉瘤（soft-tissue sarcomas，STS）約占全部惡性腫瘤的0.7%。平滑肌肉瘤是一種具有侵襲性的STS，典型的LMS來(lái)自于子宮、胃腸道或軟組織小血管壁的平滑肌細(xì)胞，占所有STS的5%～10%[1]。大多數(shù)的LMS都獨(dú)立出現(xiàn)，與相關(guān)的良性腫瘤無(wú)關(guān)。根據(jù)預(yù)后情況和治療目的將LMS分成三類(lèi)，分別是軀體LMS、皮膚LMS和血管LMS[2]。LMS最常發(fā)生于腹膜后，也是最常見(jiàn)腹膜后惡性腫瘤[3]，其次是外周軟組織（最常見(jiàn)于下肢，尤其是股部）或大血管壁（主要是中等或大靜脈）。LMS常見(jiàn)于中老年患者，以40～60歲人群多見(jiàn)，年輕人也可發(fā)生，兒童罕見(jiàn)。女性發(fā)病明顯多于男性，大約2/3的腹膜后和3/4的腔靜脈LMS發(fā)生于女性，周?chē)浗M織和大血管的LMS則多見(jiàn)于男性。

LMS最重要的預(yù)后因素是腫瘤發(fā)生的部位和大小。LMS可發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，罕見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移可以出現(xiàn)在術(shù)后數(shù)年至十幾年后，腹膜后LMS最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是肝和肺，非腹膜后LMS主要轉(zhuǎn)移至肺。發(fā)生于腹膜后及瘤塊較大切除困難或無(wú)法完全切除的LMS，易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；大血管LMS患者通常預(yù)后不佳。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)任何明顯的致病因素和致病因子。

1 治療原則及方案

LMS應(yīng)予多學(xué)科綜合治療，規(guī)范化與個(gè)體化治療相結(jié)合。當(dāng)前，圍繞LMS治療的核心問(wèn)題仍是各學(xué)科間如何配合更為合理的問(wèn)題。這樣既能徹底切除原發(fā)腫瘤，降低局部復(fù)發(fā)率、提高保肢率，還能有效應(yīng)對(duì)腫瘤局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而進(jìn)一步提高患者的總生存率和生活質(zhì)量。

LMS的綜合治療以手術(shù)為主，術(shù)后局部復(fù)發(fā)腫瘤、孤立轉(zhuǎn)移瘤或即使多發(fā)但能夠一次性或分次切除的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤仍應(yīng)推薦積極手術(shù)治療，能否再次切除局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤與總生存期密切相關(guān)。如果存在手術(shù)指征，但患者無(wú)法耐受或拒絕手術(shù)，也可采取放療、立體定向放射外科治療、超聲聚焦刀、射頻消融術(shù)或冷凍治療、血管栓塞術(shù)等其他無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)的局部治療手段。對(duì)于晚期尤其是轉(zhuǎn)移性L(fǎng)MS患者，全身治療必須貫穿始終，特別是對(duì)于無(wú)法進(jìn)行局部治療的患者，內(nèi)科治療的意義更為突出，甚至可能是唯一的治療手段，但能否明顯改善患者的生存率，目前仍無(wú)定論。

當(dāng)前最重要的內(nèi)科治療手段包括系統(tǒng)化療和分子靶向治療。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）軟組織肉瘤臨床實(shí)踐指南第2版（2014年）推薦多柔比星（adriamucin/doxrubicin，ADM/DOX）、表 柔 比 星（epirubicin，EPI）、聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星（peylated liposomal doxorubicin，PLD）、吉西他濱（gemcitabine，GEM)、異環(huán)磷酰胺（ifosfamide，IFO）、替莫唑胺（temozolomide，TMZ）、達(dá)卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）、長(zhǎng)春瑞濱（vinorelbine，VNR）、帕唑帕尼（pazopanib）單藥及 AD（ADM+DTIC）、AIM（ADM+IFO+Mesna）、MAID（Mesna+ADM+IFO+DTIC）、IFO+EPI+Mesna、GEM+TXT、GEM+VNR、GEM+DTIC聯(lián)合化療方案治療普通型STS。上述藥物和方案在治療晚期LMS時(shí)都可以選用，但ADM±IFO（AI）仍是公認(rèn)的一線(xiàn)化療方案，AI方案亦可作為二線(xiàn)治療的方案和選擇。

2 二線(xiàn)化療研究進(jìn)展

2.1 達(dá)卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）

DTIC又名達(dá)卡巴嗪、抗黑瘤素，是治療惡性黑色素瘤最重要的藥物，也是臨床治療STS的主要化療藥物之一。美國(guó)德克薩斯大學(xué)M.D.Anderson癌癥中心[4]曾報(bào)道，DTIC單藥治療STS有效率（response rate，RR）為15%，LMS對(duì)其較敏感，RR約為20%。Femberg等[5]認(rèn)為DTIC是治療LMS最有效的藥物。2011年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）大會(huì)上，Bitz等[6]的報(bào)告表明，ADM+DTIC一線(xiàn)治療22例局部晚期或轉(zhuǎn)移性L(fǎng)MS患者，達(dá)部分緩解（partial response，PR）的患者占57%、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）者達(dá)43%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）為 14 個(gè)月。當(dāng)前，DTIC在STS化療中的應(yīng)用主要是單藥或與GEM聯(lián)合作為L(zhǎng)MS（尤其是非消化道LMS）在AI一線(xiàn)化療失敗后的二線(xiàn)治療藥物。

2.2 吉西他濱（gemcitabine，GEM）

早先的很多臨床研究并不認(rèn)為GEM是一種治療STS的有效藥物，之后隨著研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)GEM單藥或與TXT、DTIC聯(lián)合治療STS（尤其是LMS）非常有效。Look等[7]報(bào)道，GEM單藥二線(xiàn)治療子宮LMS患者的RR為20.5%、SD者占15.9%。意大利羅馬Regina Elena癌癥研究所將GEM單藥以10 mg/（m2·min）恒速滴注100 min以上，每周1次，連續(xù)3周，每4周為一個(gè)周期，治療14例局部晚期無(wú)法手術(shù)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的復(fù)治STS患者，其中LMS患者7例，惡性周?chē)窠?jīng)鞘膜瘤 （malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）患者 3例，滑膜肉瘤（synovial sarcoma，SS）、惡性纖維組織細(xì)胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH）、子宮基質(zhì)細(xì)胞肉瘤、未分化肉瘤患者各1例。結(jié)果顯示，1例子宮LMS患者的PR持續(xù)6.5個(gè)月，3例（2例LMS，1例MPNST）穩(wěn)定，mPFS和中位總生存期（median overall survival，mOS）分別為3.1個(gè)月和11.8個(gè)月，再次提示GEM治療LMS有效[8]。

除了單藥治療LMS初見(jiàn)成效外，GEM與其他藥物的聯(lián)合化療療效也值得肯定。Ⅰ、Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，GEM聯(lián)合DTIC復(fù)治晚期LMS的疾病控制率（disease-control rate，DCR）為 57%[9]。Hensley等[10]報(bào)道，GEM聯(lián)合TXT治療20例ADM、IFO一線(xiàn)化療失敗的LMS患者，其中子宮LMS患者18例、胃腸道LMS患者2例，3例完全緩解（complete response，CR）、5例PR、6例疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），RR為40% ；GEM聯(lián)合ADM治療34例不可切除LMS患者的RR為53%。

既然GEM單藥或聯(lián)合TXT治療LMS的療效都較為肯定，那么，聯(lián)合化療是否優(yōu)于GEM單藥治療呢？2007年ASCO大會(huì)上報(bào)道了一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究[11]，治療晚期或復(fù)發(fā)的STS，GEM聯(lián)合TXT組有73例患者，GEM組有49例患者，RR分別為16%和8%，mPFS分別為6.2個(gè)月和3.0個(gè)月，mOS分別為17.9個(gè)月和11.5個(gè)月，無(wú)論療效或生存時(shí)間，聯(lián)合組均優(yōu)于單藥組。但是，聯(lián)合化療卻增加了不良反應(yīng)。2008年ASCO大會(huì)上，法國(guó)肉瘤協(xié)作組報(bào)告了一項(xiàng)多中心Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果提示二線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性L(fǎng)MS，無(wú)論是RR還是PFS、OS，GEM聯(lián)合TXT治療均優(yōu)于GEM單藥治療，建議采用GEM聯(lián)合TXT（GT）方案治療LMS，以取代不良反應(yīng)更明顯的AI方案[12]。

2.3 替莫唑胺（temozolomide，TMZ）

TMZ是一種新型的口服烷化劑，主要用于治療腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和惡性黑色素瘤?；仡櫺苑治鋈?xiàng)TMZ治療STS的Ⅱ期臨床研究[13-15]，筆者發(fā)現(xiàn)TMZ對(duì)晚期復(fù)治的STS，尤其是無(wú)法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的LMS，無(wú)論是否為婦科LMS，均有較高的活性，而且使用方便。2005年ASCO大會(huì)上，西班牙肉瘤研究組報(bào)告了兩項(xiàng)研究，其中一項(xiàng)研究是用TMZ治療25例復(fù)治的婦科LMS，CR 2例、PR 6例、SD 1例，RR為32%，平均有效期11.4個(gè)月，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（median time to progression，mTTP）為 2.8個(gè)月，mOS 為 15.4個(gè)月[15]。另一項(xiàng)Ⅱ期研究將TMZ聯(lián)合沙利度胺（thalidomide）治療23例無(wú)法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的LMS患者，結(jié)果1例PR且持續(xù)了23個(gè)月，5例SD并持續(xù)4個(gè)月以上，提示TMZ是聯(lián)合化療方案中有效的藥物[16]。上述研究樣本量均不多，隨訪(fǎng)期不長(zhǎng)，如后續(xù)的研究進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，TMZ有望成為治療LMS有效的后續(xù)化療用藥之一。

2.4 曲貝替定（ecteinascidin-743，ET-743，NSC 684766，trabectedin）

曲貝替定是一種從地中海海鞘中提取的四氫喹啉類(lèi)生物堿的半合成產(chǎn)品。它結(jié)合到DNA鏈的小溝上，從而干擾DNA的轉(zhuǎn)錄，通過(guò)依賴(lài)p53凋亡程序?qū)⒓?xì)胞周期阻滯在G2/M期，具體作用機(jī)制還不清楚，可能與組織蛋白酶的乙?；嘘P(guān)，其能抑制核苷酸外切修復(fù)系統(tǒng)，促進(jìn)凋亡，抑制細(xì)胞增殖，還能選擇性地抑制MDR1的轉(zhuǎn)錄，抗癌活性比目前臨床常用的抗癌藥物高出1～3個(gè)數(shù)量級(jí)。Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，曲貝替定最大耐受劑量為1.8 mg/m2，劑量限制性毒性包括中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、可逆性谷丙轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高、惡心、嘔吐及疲勞等，除對(duì)卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌有效外，對(duì)骨與軟組織肉瘤也有明顯效果。

曲貝替定一線(xiàn)治療晚期STS患者的1年DCR約為20%，二線(xiàn)治療時(shí)患者的RR為3.7%～17%、疾病控制超過(guò)6個(gè)月、1年DCR約為15%。歐洲癌癥研究與治療組織-軟組織與骨肉瘤協(xié)作組（European Organization for Research and Treatment of Cancer-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group，EORTC-STBSG）規(guī)定單藥具有抗腫瘤活性的判斷標(biāo)準(zhǔn)是：在Ⅱ期臨床研究中，3個(gè)月PFS率至少達(dá)到39%及6個(gè)月PFS率至少達(dá)到14%，曲貝替定3個(gè)月PFS率為44.7%，6個(gè)月PFS率為24.1%～29.0%，已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)EORTC-STBSG的標(biāo)準(zhǔn)，因此，曲貝替定是一個(gè)對(duì)STS有積極治療活性的藥物。ADM和IFO單藥治療進(jìn)展期STS的mOS分別為12個(gè)月和10.2個(gè)月，大多數(shù)藥物單藥治療AI方案化療失敗的STS患者的mOS為8.1個(gè)月，而曲貝替定可達(dá)到12.1個(gè)月，證明曲貝替定與ADM和IFO無(wú)交叉耐藥，是ADM和IFO治療STS失敗后理想的二線(xiàn)用藥，但究竟治療哪些病理類(lèi)型的STS更有優(yōu)勢(shì)呢？

回顧性分析近年國(guó)外部分Ⅱ期臨床研究的結(jié)果，筆者發(fā)現(xiàn)曲貝替定對(duì)不少病理類(lèi)型的STS均有效，治療未分化肉瘤有獲得CR的病例，治療SS、MFH、腺泡狀軟組織肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS）、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、肌源性肉瘤、纖維肉瘤均有獲得PR的病例，但在各種病理類(lèi)型的STS中，療效比較突出的主要是用于LPS和LMS。

Ⅰ期臨床研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)曲貝替定改善STS病情和總生存期較好，部分Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，曲貝替定治療以ADM和IFO為基礎(chǔ)化療方案失敗的晚期STS，患者的RR為8%，SD為30%～40%，DCR近40%，部分病例的疾病穩(wěn)定狀態(tài)甚至超過(guò)3年。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)[17]，采用曲貝替定3周方案（1.5 mg/m2，持續(xù)24 h靜脈輸入，每3周為一個(gè)周期）或每周方案（0.58 mg/m2，持續(xù)3 h靜脈輸入，每周1次，每4周為一個(gè)周期）治療STS中的LPS患者和LMS患者，可見(jiàn)有效和穩(wěn)定的病例，3周方案比每周方案能減少27%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，mTTP分別為3.7個(gè)月和2.3個(gè)月，mPFS分別為3.3個(gè)月和2.3個(gè)月，mOS分別為13.8個(gè)月和11.8個(gè)月。2010年ASCO大會(huì)上，Samuels等[18]報(bào)道了一項(xiàng)2005～2009年在美國(guó)、加拿大和以色列三個(gè)國(guó)家25個(gè)癌癥中心就醫(yī)的1404例AI方案化療失敗的進(jìn)展期STS患者的研究?；颊叩闹饕±眍?lèi)型為L(zhǎng)MS（35%）和LPS（15%），均接受曲貝替定單藥治療，其中504例可評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示，CR 1例（＜1%），PR 36例（7%），SD 166例（33%），PD 229例（45%），最主要的不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少和谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高。

2001年和2004年，歐洲藥物評(píng)審組織（The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products，EMEA）和美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）分別批準(zhǔn)曲貝替定作為治療STS的孤兒藥。2007年，曲貝替定被EMEA正式批準(zhǔn)用于治療蒽環(huán)類(lèi)藥物和IFO治療失敗或不適合這些藥物治療的晚期STS患者，主要用于治療LPS和LMS，尤其是黏液樣/圓細(xì)胞型LPS[19]。

2.5 依沙替康（exatecan mesilate，DX-8951f）

2007年歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明，采用依沙替康治療39例一、二線(xiàn)化療失敗的STS患者（16例LMS，23例其他肉瘤），劑量為0.5 mg/m2（＞30 min），d1～5，每21天為一個(gè)周期，結(jié)果顯示RR分別為60%和53%，3個(gè)月PFS率分別為56%和26%，提示該藥對(duì)復(fù)治的STS尤其是LMS療效滿(mǎn)意[20]。

2.6 苯達(dá)莫司汀（bendamustine）

苯達(dá)莫司汀是攜帶一個(gè)嘌呤樣苯并咪唑環(huán)的氮芥衍生物，兼具烷化劑和嘌呤類(lèi)似物（抗代謝藥）的雙重作用機(jī)制，可通過(guò)幾種不同途徑導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而且對(duì)靜止期和分裂期的細(xì)胞均有效。采用苯達(dá)莫司汀100 mg/m2靜脈持續(xù)滴注2天，每4周為一個(gè)周期，治療蒽環(huán)類(lèi)藥物和IFO化療失敗的晚期STS患者，結(jié)果PR為3%、SD為31%，其中40%的SD患者為L(zhǎng)MS，3個(gè)月、6個(gè)月PFS率分別為35.3%和23.5%。由此可見(jiàn)，該藥對(duì)難治性STS尤其是LMS有一定療效，可有效控制疾病進(jìn)展[21]。

2.7 艾日布林（eribulin，E7389，NSC-707389）

艾日布林是軟海綿素B經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化后得到的一個(gè)大環(huán)酮類(lèi)似物，它是一種新型的微管動(dòng)力抑制劑，可抑制微管蛋白的聚合。2010年ASCO大會(huì)上，EORTC報(bào)道[22]了一項(xiàng)艾日布林治療進(jìn)展期STS的Ⅱ期臨床研究，艾日布林劑量為1.4 mg/m2，d1、8，3周為一個(gè)周期，治療39例LMS、38例LPS、19例SS和32例其他肉瘤患者，結(jié)果顯示3個(gè)月PFS率分別為32%（12/37例）、45%（15/33例）、21%（4/19例）和19%（5/26例），mPFS分別為3個(gè)月、3個(gè)月、3個(gè)月和2個(gè)月，mOS分別為20個(gè)月、10個(gè)月、11個(gè)月和6個(gè)月，1年OR分別為70%、48%、36%和30%，提示該藥治療STS耐受性良好且對(duì)各種病理類(lèi)型的STS均有效，值得深入研究。2011年一項(xiàng)包括4個(gè)獨(dú)立組織學(xué)亞型的Ⅱ期研究結(jié)果表明，約一半的LPS患者在艾日布林治療12周時(shí)可有臨床獲益，3/4的患者在6個(gè)月時(shí)仍存活；約1/3的LMS患者在治療12周時(shí)疾病無(wú)進(jìn)展，86%的患者在6個(gè)月時(shí)仍存活。艾日布林耐受性良好，但易發(fā)生血液學(xué)不良反應(yīng)，尤其是中性粒細(xì)胞減少，其不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間短，呈可逆性，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥；非血液學(xué)不良反應(yīng)較輕，主要癥狀是乏力、黏膜炎和感覺(jué)神經(jīng)毒性等[23]。

3 展望

LMS是一種可以發(fā)生在任何部位的高度侵襲性肉瘤，盡管目前化療和分子靶向治療都有了很大的進(jìn)步，但晚期LMS仍然是極為難治的，幾乎不能治愈。ADM±IFO仍是內(nèi)科公認(rèn)的一線(xiàn)治療晚期LMS的標(biāo)準(zhǔn)方案，EMEA推薦曲貝替定用于一線(xiàn)治療失敗的LMS患者的二線(xiàn)化療，但該藥目前尚未在中國(guó)大陸上市。因此，單藥化療可以選用GEM、DTIC和TMZ，聯(lián)合化療可以選用GEM聯(lián)合TXT、GEM聯(lián)合DTIC等方案。對(duì)于二線(xiàn)化療失敗、有化療禁忌或拒絕化療者，可以嘗試使用帕唑帕尼、舒尼替尼和索拉非尼等分子靶向藥物，也可推薦其參與新藥臨床試驗(yàn)。

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