43例食管鱗癌累及野放療聯(lián)合化療的療效分析

李孝鵬，梁 山，白光平，李定安

(安徽省第二人民醫(yī)院1.放療科;2.普外科，安徽合肥 230041)

我國為食管癌高發(fā)國家，發(fā)病率及死亡率均居中國惡性腫瘤第4位［1］，食管癌發(fā)病隱匿，診斷時多為中晚期，同期放化療成為主要的根治性手段。食管癌放療靶區(qū)存在爭議，主要分歧在于淋巴結(jié)引流區(qū)是否行預(yù)防性照射。有研究［2］顯示累及野放射治療能提高放射治療耐受性，靶外復(fù)發(fā)不超過8%，靶內(nèi)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主要治療失敗原因，累及野照射是合理的。為此，收集并分析我科2011年7月—2014年12月43例接受累及野放射治療的食管鱗癌患者資料，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)首次接受抗腫瘤治療;(2)年齡≤80歲，ECOG評分≤3分;(3)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(4)血常規(guī)、肝腎功能檢查正?；蛘呋菊?，無嚴(yán)重內(nèi)科疾病;(5)病案及隨訪資料完整。

1.2 臨床資料 男性37例，女性6例;年齡范圍45～73歲，平均年齡為60.5歲;ECOG評分:0分7例、1分17例、2分14例、3分5例;腫瘤部位:胸上段9例、胸中段27例、胸下段7例;病灶長度:≥5 cm 25例、＜5 cm 18例;分化程度:高分化6例、中分化14例、低分化23例;TNM分期:Ⅱ期15例、Ⅲ 期28例。

1.3 治療方法 靶區(qū)定義:GTV為食管鋇餐、超聲內(nèi)鏡、胃鏡及胸部CT發(fā)現(xiàn)的食管腫瘤(GTVg)和縱膈轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(GTVn)，縱膈轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)氣管食管溝處淋巴結(jié)最短徑＞0.5 cm;(2)其他部位淋巴結(jié)最短徑≥1.0 cm;(3)淋巴結(jié)長徑≥1.5 cm CTVg:GTVg上下外放3 cm，前后左右各 0.5 cm，CTVn:GTVg四周均放 0.8 cm，PTV:CTVg和CTVn周圍外放0.5～1 cm，解剖屏障處適當(dāng)修改靶區(qū)。照射技術(shù):采用三維適行或調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，以PTV靶區(qū)中心為劑量歸一點(diǎn)，DT60Gy/30Fx/5～6W。化療方案:“順鉑+氟尿嘧啶”方案11例，“奧沙利鉑+替吉奧”方案8例，多西他賽/紫杉醇+順鉑21例，替吉奧單藥方案3例。

1.4 分期標(biāo)準(zhǔn)及毒副反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 全部病例以國際抗癌聯(lián)盟(UICC)食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(2010)第7版進(jìn)行分期，毒副反應(yīng)按NCI毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)3.0進(jìn)行評價［3］。

1.5 隨訪 放療后每3個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括:(1)病史及體格檢查;(2)血常規(guī)、血生化檢查;(3)心電圖;(4)食管鋇餐或胃鏡檢查;(5)腹部彩超;(6)胸部增強(qiáng)CT掃描。末次隨訪時間:2014年12月31日，死亡24例，存活19例。

1.6 統(tǒng)計方法 所有數(shù)據(jù)用SPSS14.0軟件分析處理，生存分析采用Kaplan-Meier法，行Log-Rank檢驗，COX回歸用于分析生存與臨床特征關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 治療副反應(yīng) 急性放射反應(yīng)主要表現(xiàn)為放射性食管炎及骨髓抑制。I、Ⅱ級放射性食管炎發(fā)生率分別為60.5%(26/43)、16.3%(7/43)，無Ⅲ、Ⅳ級放射性食管炎發(fā)生。骨髓抑制方面:對血紅蛋白、血小板的影響不大，主要影響白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，且主要為Ⅱ度骨髓抑制，分別為53.5%(23/43)、46.5%(20/43)，Ⅲ、Ⅳ級白細(xì)胞、粒細(xì)胞降低分別為11.6%(5/43)、4.7%(2/43)，惡心、嘔吐均為I、Ⅱ級，未見食管穿孔和食管大出血發(fā)生。至末次隨訪時間，無放射性食管狹窄、放射性脊髓炎和有癥狀的肺纖維化發(fā)生。見表1。

表1 放療期間副反應(yīng)

2.2 復(fù)發(fā)模式 中位隨訪時間為27個月，復(fù)發(fā)23例，主要復(fù)發(fā)模式為靶內(nèi)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，分別為65.2%(15/23)和39.1%(9/23)，其中單純靶內(nèi)復(fù)發(fā)為 56.5%(13/23)，單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為26.1%(6/23)，單純靶外復(fù)發(fā)僅4.3%(1/23)，見表2。

表2 復(fù)發(fā)模式

2.3 預(yù)后因素分析 COX回歸模型多因素分析顯示，腫瘤TNM分期是獨(dú)立預(yù)后因素。見表3。

表3 總生存與臨床特征關(guān)系

2.4 生存分析 1、2年生存率分別為84.6%，46.2%，生存曲線見圖1。

3 討論

同期放化療是初治食管癌的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，食管癌放療劑量、靶區(qū)設(shè)置等方面目前存在爭議。歐美、日本及中國仍提倡行食管癌淋巴結(jié)預(yù)防性照射，其理論依據(jù):(1)食管壁的黏膜層、黏膜下層及肌層淋巴管交織成網(wǎng)，易發(fā)生跳躍性轉(zhuǎn)移［4］;(2)三野食管癌根治術(shù)能提高食管癌生存率。目前仍無食管癌累及野照射及預(yù)防性淋巴結(jié)照射的隨機(jī)對照研究。RTOG8501［5］試驗確定了同期放化療在食管癌治療中的地位，該研究均采用預(yù)防性淋巴結(jié)照射方法，頸段及上中胸段病變照射范圍為:鎖骨上窩至胃食管連接部;下胸段病變不照射鎖骨上淋巴結(jié)，也稱為全縱膈、全食管和鎖骨上淋巴結(jié)預(yù)防性照射技術(shù)，照射劑量為50 Gy/25 Fx，化療方案為“順鉑+氟尿嘧啶”。同期放化療2年生存率36%，局部腫瘤未控及野內(nèi)復(fù)發(fā)占46%，是治療失敗最主要模式。只有68%的患者能夠順利完成治療，2%的患者因為治療副反應(yīng)導(dǎo)致死亡。RTOG9405［6］研究比較了不同放射劑量同期放化療療效，確定了50.4 Gy放療聯(lián)合“順鉑+氟尿嘧啶”方案化療在食管癌治療中的地位，目前為NCCN指南所推薦，靶區(qū)范圍包括影像學(xué)上可見的原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，原發(fā)病灶上下外放5 cm，前后左右外放2 cm，頸段食管癌行鎖骨上淋巴結(jié)預(yù)防性照射，胸段食管癌采用累及野照射。2年生存率40%，腫瘤未控或野內(nèi)復(fù)發(fā)為55%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移9%，94%的患者完成了治療計劃。上述研究表明:縮小照射靶區(qū)，可提高患者治療耐受性，不降低患者生存率，治療失敗均為局部未控或靶內(nèi)復(fù)發(fā)。Zhao等［2］的研究顯示:后程加速超分割放射治療，放療劑量68.4 Gy，累及野照射。GTV為可見腫瘤，CTV是GTV上、下外放3 cm，左、右、前、后不外放，PTV為CTV外放1 cm。3年生存率41%，3年局部控制率62%;44%在照射靶內(nèi)復(fù)發(fā)，46%為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，8%為靶區(qū)外區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。日本的一項研究［7］顯示:食管癌行淋巴結(jié)預(yù)防性照射，不能降低靶內(nèi)及區(qū)域復(fù)發(fā)，提高患者生存率，反而增加治療副反應(yīng)。山東省腫瘤醫(yī)院的研究［8］顯示:食管癌累及野放射治療聯(lián)合“順鉑+氟尿嘧啶”方案化療，中位放療劑量為60 Gy，中位隨訪時間52.6個月，76例患者疾病進(jìn)展，靶內(nèi)復(fù)發(fā)為53.75%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為41.25%，靶區(qū)外復(fù)發(fā)為30%，其中單純野外復(fù)發(fā)12.5%。靶內(nèi)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是累及野放射治療主要失敗模式，累及野放射治療對于局部進(jìn)展期食管癌是合理的。綜上所述，縮小照射靶區(qū)，提高靶區(qū)照射劑量，提高腫瘤局部控制率，降低靶內(nèi)復(fù)發(fā)，有可能提高患者生存率。本研究顯示:患者1、2年生存率為84.6%，46.2%，復(fù)發(fā)模式主要為靶內(nèi)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，分別為65.2%(15/23)和 39.1%(9/23)，其中單純靶內(nèi)復(fù)發(fā)為56.5%(13/23)，單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為 26.1%(6/23)，單純靶外復(fù)發(fā)僅4.3%(1/23)，研究結(jié)果與國內(nèi)外試驗相仿。放化療期間主要副反應(yīng)為放射性食管炎及骨髓抑制，無Ⅲ級放射性食管炎發(fā)生，Ⅲ級骨髓抑制為11.6%(5/43)、Ⅳ級副反應(yīng)分別只有4.7%(2/43)，治療耐受性好，進(jìn)一步明確了累及野放射治療食管癌的可行性。

本研究顯示，在食管癌放療預(yù)后判斷方面，腫瘤TNM分期為獨(dú)立預(yù)后因素。Liu等［9］的食管癌放療后10年隨訪結(jié)果顯示:腫瘤TNM分期及部位是長期生存的獨(dú)立預(yù)后因素，臨床分期越早，預(yù)后越好，頸段及上胸段預(yù)后好。阿衣古麗·哈熱等［10］的研究顯示:臨床分期、治療前進(jìn)食情況、照射劑量是影響患者生存的獨(dú)立因素。一項食管鱗癌術(shù)前放化療研究［11］表明:T、N分期、淋巴結(jié)、血管及淋巴結(jié)受侵犯，均為療效預(yù)后因子，多因素分析顯示:T、N分期為獨(dú)立預(yù)后因子。至今仍沒有大樣本研究提示生物標(biāo)志物能預(yù)測食管鱗狀細(xì)胞癌放療的長期預(yù)后［12－13］。

本研究不足之處:(1)樣本量小，非隨機(jī)對照研究;(2)隨訪時間較短，長期生存率不確定;(3)化療方案未統(tǒng)一。未來食管癌放射治療研究方向:(1)優(yōu)化治療方案，降低治療副反應(yīng)，尤其高齡食管癌患者中的研究，目前罕見報道;(2)明確累及野放療在老年食管癌中有無優(yōu)勢;(3)根據(jù)食管癌發(fā)病的生物學(xué)機(jī)制，選擇適當(dāng)?shù)陌邢蛑委?(4)探索食管癌生物學(xué)指標(biāo)，判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療。

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