腦白質(zhì)疏松癥患者靜息態(tài)功能磁共振成像的初步研究

鐘毅欣，趙建農(nóng)，周治明，石江勇，鐘維佳

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科，重慶 400010

腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis，LA)又名腦白質(zhì)病變，是由加拿大學(xué)者Hachinki等于1987年提出的影像學(xué)診斷術(shù)語，在CT上表現(xiàn)為雙側(cè)腦室旁等腦白質(zhì)區(qū)域片狀低密度影，在MRI上該區(qū)域則表現(xiàn)為T2及FLAIR高信號。LA的發(fā)病率隨年齡的增長而增加，在老年人中大約為50%～98%[1]，早期可無明顯癥狀，隨著LA進(jìn)展，主要以認(rèn)知功能障礙、下肢功能障礙、執(zhí)行功能低下及情緒人格改變?yōu)榕R床表現(xiàn)，并且其認(rèn)知功能障礙程度與LA嚴(yán)重程度相關(guān)[2]?；谘跛揭蕾嚨墓δ艽殴舱癯上?blood oxygenation level dependent-functional MRI，BOLD-fMRI)作為一種無創(chuàng)的評價(jià)腦功能情況的技術(shù)，其低頻振幅分析法(amplitude of lowfrequency fluctuation，ALFF)能夠反應(yīng)神經(jīng)元活動(dòng)改變情況，目前該方法應(yīng)用于LA的研究較少。本研究通過ALFF方法對比研究靜息狀態(tài)下輕度及重度LA患者與健康對照者(health control，HC)神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)改變情況。

1 材料與方法

1.1 一般資料

搜集2014年1月至2015年1月于我院接受頭顱MR檢查的患者。所有研究對象均告知試驗(yàn)內(nèi)容并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)由兩名高年資影像醫(yī)師參照郭洪志診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]證實(shí)存在腦白質(zhì)病變；(2)年齡在50～80歲，未服用影響腦功能檢查的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病，如心臟疾病、肝臟疾病及腫瘤等；(2)非血管源性的腦白質(zhì)病變及腦出血、腦卒中、腦外傷等；(3)神經(jīng)心理性疾病及精神病，并根據(jù)美國精神病學(xué)會(huì)《精神障礙和統(tǒng)計(jì)手冊》第4版修訂版標(biāo)準(zhǔn)除癡呆外，根據(jù)漢密爾頓量表(HAMD)除抑郁癥外；(4)MR檢查禁忌者。按照Mantyla等[4]分級標(biāo)準(zhǔn)對LA進(jìn)行分組，即0級：MR未見異常信號；1級：雙側(cè)側(cè)腦室前角、體部、后角周圍散在局限斑點(diǎn)狀高信號；2級：雙側(cè)側(cè)腦室周圍局灶性、部分融合片狀高信號；3級：病變呈大片狀分布，雙側(cè)側(cè)腦室周圍均受累。本研究將1級歸為輕度LA組，收集到19例(男8例)入組，2～3級歸為重度LA組，收集到21例(男10例)入組。

另選取本院同期年齡在50～80歲的19例正常對照(HC，男性9例)，影像學(xué)檢查均無明顯異常，且既往無全身系統(tǒng)性疾病、無神經(jīng)心理及精神性疾病，簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分＞26分，蒙特利爾認(rèn)知量表北京版(MoCA)評分＞26分，漢密爾頓量表(HAMD)＜7分。

1.2 神經(jīng)心理學(xué)測試

所有研究對象均采用HAMD、MMSE及MoCA進(jìn)行評分，主要用于評價(jià)受試者精神狀態(tài)、認(rèn)知功能、執(zhí)行功能、記憶力、計(jì)算能力等方面的水平。

1.3 MR檢查

采用Philip Achieva 3.0 T掃描儀及頭部8通道敏感線圈進(jìn)行掃描。掃描前囑受試者頭部盡量保持不動(dòng)并閉眼安靜休息。首先行常規(guī)MR掃描：T1WI、T2WI及FLAIR軸位掃描。結(jié)構(gòu)像采用全腦T1WI-3D，掃描參數(shù)：TR 7.5 ms，TE 3.7 ms，F(xiàn)OV 240×240，層間距0 mm，層數(shù)150，矩陣232×227。BOLD-fMRI以連續(xù)軸位掃描獲得全腦數(shù)據(jù)，掃描參數(shù)：TR 2000 ms，TE 30 ms，F(xiàn)OV 240×240，翻轉(zhuǎn)角90°，層厚4 mm，層間距0 mm，層數(shù)34，矩陣64×64，掃描時(shí)間6 min 6 s。

1.4 數(shù)據(jù)處理

將采集到的所有受試者的DICOM數(shù)據(jù)整理后使用矩陣實(shí)驗(yàn)室(MATLAB7.10.0)、Resting State fMRI Data Analysis Toolkit 1.8(REST1.8，http//www.restfmri.net)及Data Processing Assistant for Resting State fMRI Advanced Edition(DPARSFA，http//www.restfmri.net)等軟件進(jìn)行圖像的預(yù)處理、統(tǒng)計(jì)分析及結(jié)果查看。預(yù)處理包括DICOM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換、去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)(排除患者適應(yīng)掃描及機(jī)器啟動(dòng)不穩(wěn)定的情況)、排除頭動(dòng)超過1 mm及旋轉(zhuǎn)超過1°的研究對象并對數(shù)據(jù)行頭動(dòng)校正、利用T1WI-3D結(jié)構(gòu)像進(jìn)行圖像分割配準(zhǔn)、數(shù)據(jù)平滑(FWHM=8 mm)、去線性漂移(糾正因機(jī)器溫度上升或受試者環(huán)境適應(yīng)引起的生理基線偏移)。最后將得到的數(shù)據(jù)通過帶通濾波卷積處理，計(jì)算每個(gè)體素在0.01～0.08 Hz低頻震蕩信號幅值，即得到ALFF圖。再將ALFF圖像與全腦平均ALFF相除得到標(biāo)準(zhǔn)化后的ALFF圖像，即mALFF圖像。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料結(jié)果

輕度LA組、重度LA組及HC組在性別、年齡、受教育年限、MMSE神經(jīng)心理學(xué)量表結(jié)果及吸煙、飲酒、糖尿病、頸動(dòng)脈狹窄、高血壓、脂代謝紊亂等病史無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而MoCA測試結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 ALFF統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

3組間的差異集中在雙側(cè)距狀裂周圍皮層、右側(cè)額中回、右側(cè)頂下緣角回、右扣帶旁回、左側(cè)楔前葉(圖1)。重度LA組與輕度LA組比較在左側(cè)楔前葉、右側(cè)角回的ALFF降低，未見ALFF增高的腦區(qū)(圖2，表2)；重度LA組與HC組比較在左側(cè)楔前葉、右側(cè)額中回、右側(cè)角回ALFF降低(圖3，表3)。輕度LA組與HC組相比，未見有明顯差異。3組人群MoCA、MMSE神經(jīng)心理學(xué)量表測試結(jié)果與存在差異腦區(qū)的ALFF值之間未見顯著相關(guān)。

表1 輕度LA組、重度LA組及HC組一般資料比較Tab.1 Basic characteristics in mild LA,severe LA and HC

表2 重度LA組與輕度LA組ALFF改變的腦區(qū)對比分析ALFF改變的腦區(qū)Tab.2 The ALFF results of intergroup comparison between severe LA group and mild LA group

表3 重度LA組與HC組ALFF改變的腦區(qū)對比分析Tab.3 The ALFF results of intergroup comparison between severe LA group and HC group

3 討論

3.1 LA簡述

LA是由各種因素引起的側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)改變的征象，除了常規(guī)MR檢查序列可以發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室周圍信號改變外，2006年Brickman等[5]通過磁共振動(dòng)脈自旋標(biāo)記灌注成像發(fā)現(xiàn)LA區(qū)域腦血流量較皮質(zhì)及正常白質(zhì)明顯減少，另有研究者發(fā)現(xiàn)LA區(qū)域的DTI及MRS的參數(shù)改變[6-7]。目前LA的發(fā)病機(jī)制尚有爭議，已有的研究認(rèn)為LA是種小血管疾病，其病理改變主要由小血管管壁硬化、纖維素樣壞死及髓鞘脫失、星形細(xì)胞腫脹破壞、軸突變性壞死引起[8]。LA的發(fā)生與頸動(dòng)脈狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓及年齡相關(guān)，其中后兩者是引起LA的確定性因素。已有的研究發(fā)現(xiàn)LA與卒中、抑郁、認(rèn)知功能下降、血管源性癡呆顯著相關(guān)，并且隨著LA程度加重呈顯著正相關(guān)[9]。本研究結(jié)果表明LA患者在BOLD-fMRI上有神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的改變，并且3組間MoCA神經(jīng)心理學(xué)量表測試結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測LA患者掌管認(rèn)知功能的腦區(qū)已有受損。

3.2 ALFF結(jié)果分析

低頻振幅分?jǐn)?shù)通過選取范圍在0.01～0.08 Hz平均震蕩幅值，能較好地去除靜脈竇內(nèi)血液及腦脊液對信號的干擾，反映神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)情況。2007年，Zang等[10]采用ALFF方法，觀察到注意力缺陷多動(dòng)障礙兒童的多個(gè)相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)異常，說明該方法能應(yīng)用于大腦神經(jīng)功能障礙的評價(jià)，從而開啟了基于ALFF的腦功能研究。

本研究通過對比輕度LA組、重度LA組及HC組ALFF值，發(fā)現(xiàn)重度LA組較HC組在左側(cè)楔前葉、右側(cè)額中回、右側(cè)角回存在明顯降低，說明重度LA患者在靜息態(tài)下神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)存在異常。重度LA組與輕度LA組比較也發(fā)現(xiàn)在左側(cè)楔前葉及其鄰近的后扣帶皮層ALFF值降低。作為掌管人類基本認(rèn)知功能的重要腦區(qū)，楔前葉深埋于頂葉后內(nèi)側(cè)皮層，主要參與自我意識的認(rèn)知加工、視覺空間信息整合及情景記憶檢索，而左側(cè)楔前葉在記憶來源的提取，即前后事物關(guān)聯(lián)的重建顯得尤為活躍[11]。既往研究者在對有輕度認(rèn)知功能障礙的LA患者的研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)病變體積的增加與情景記憶障礙呈正比[12]。本研究中，掌管情景記憶、視覺空間信息整合等認(rèn)知功能的楔前葉神經(jīng)元活動(dòng)異常，并且重度LA組與HC組左側(cè)楔前葉的ALFF值較重度LA組與輕度LA組間的差異更為明顯。推測在除癡呆外的LA中，隨著腦白質(zhì)病變程度加重，其腦功能神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)已有減弱。

圖1 方差分析比較重度LA組、輕度LA組、HC組3組間有差異的腦區(qū) A：右側(cè)距狀裂周圍皮層；B：左側(cè)距狀溝周圍皮層；C：右側(cè)額中回；D：右側(cè)頂下緣角回；E：右扣帶旁回；F：左側(cè)楔前葉 圖2 重度LA組與輕度LA組對比圖 A：重度LA組左側(cè)楔前葉ALFF下降；B：重度LA組右側(cè)角回ALFF下降Fig.1 ANOVA test results of the ALFF among the severe LA group,the mild LA group and the HC group.A:Right calcarine; B:Left calcarine; C:Right frontal middle gyrus; D:Right inferior parietal lobule; E:Right cingulum medial gyrus; F:Left precuneus.Fig.2 The ALFF changes between the severe LA group and the mild LA group.A:Compared with the mild LA group,the severe LA group showed deceased ALFF in left precuneus; B:The severe LA group showed deceased ALFF in right angular gyrus.

圖3 重度LA組與HC組對比圖 A：重度LA組左側(cè)楔前葉ALFF下降；B：重度LA組右側(cè)額中回下降；C：重度LA組右側(cè)角回ALFF下降Fig.3 The ALFF changes between the severe LA group and the HC group.A:Compared with the HC group,the severe LA group showed deceased ALFF in left precuneus; B:The severe LA group showed deceased ALFF in right frontal middle gyrus; C:The severe LA group showed deceased ALFF in right angular gyrus.

此外，在兩兩比較中，除了左側(cè)楔前葉，右側(cè)角回也被發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元活動(dòng)異常。角回作為布洛卡區(qū)的一部分，是人類視覺語言中樞，其位于頂下小葉的后部，具有語義加工處理、文字閱讀理解、空間認(rèn)知、注意力及數(shù)字加工等重要作用，其中右側(cè)角回在視覺輸入、注意力等認(rèn)知功能中有著重要地位[13]，角回的損傷可致患者閱讀理解的能力下降。有學(xué)者在對有輕度認(rèn)知障礙的LA患者DTI的研究中發(fā)現(xiàn)，其右側(cè)角回的ADC值較正常對照組明顯升高，F(xiàn)A值明顯降低[14]。本研究中重度LA患者右側(cè)角回的ALFF值低于HC組，說明該腦區(qū)靜息態(tài)神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)減弱，可能影響其語言理解及注意力等認(rèn)知功能。

與輕度LA組比較發(fā)現(xiàn)，重度LA組主要在左側(cè)楔前葉及右側(cè)角回ALFF有降低，而與HC組對比，重度LA組在右側(cè)額中回ALFF也有降低。額葉是大腦的高級注意中樞，最新的研究認(rèn)為右側(cè)額中回能控制并將外源性注意力轉(zhuǎn)化為內(nèi)源性注意力[15]。Zi等[16]對比LA患者與正常人的皮層厚度，發(fā)現(xiàn)LA患者額中回皮層厚度降低，推測額中回皮層厚度的改變與其認(rèn)知功能障礙有關(guān)。另外，額中回及前所述角回、楔前葉均是腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)的構(gòu)成腦區(qū)之一，是靜息狀態(tài)下人腦相對活躍的腦區(qū)，具有情景記憶處理、軀體感覺、社會(huì)行為認(rèn)知等功能，該區(qū)域的損傷可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[17]。本研究中重度LA組在楔前葉、角回及額中回ALFF值降低，說明這些區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)下降并且DMN的功能可能受到損傷。

既往LA的相關(guān)研究認(rèn)為，其病變主要累及側(cè)腦室周圍的白質(zhì)區(qū)域，而與記憶、行為、情感等認(rèn)知相關(guān)的白質(zhì)纖維束通過側(cè)腦室周的白質(zhì)形成邊緣環(huán)路，當(dāng)LA發(fā)生時(shí)，這些邊緣環(huán)路受到破壞會(huì)引起相應(yīng)認(rèn)知功能減退，尤其是額葉下皮質(zhì)區(qū)域受損與執(zhí)行功能減退有關(guān)[18]。本研究中雖是選取的無明顯癡呆的LA患者，但其神經(jīng)元異?；顒?dòng)的腦區(qū)主要集中于頂葉與額葉，這也是MR平掃發(fā)現(xiàn)的腦白質(zhì)異常的區(qū)域，推測LA認(rèn)知功能減退可能與相應(yīng)腦區(qū)腦功能損傷有關(guān)。

總之，本研究通過ALFF方法研究發(fā)現(xiàn)LA患者多個(gè)腦區(qū)ALFF降低，提示LA患者相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)異常，推測在未出現(xiàn)明顯癡呆癥狀的LA患者已有認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

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