直腸癌DCE-MRI參數(shù)與病理特征的相關(guān)性研究

謝宗源，徐香玖，黃剛，周星，馬小梅，王治民，鐵萍，張慶

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750000

2.甘肅省人民醫(yī)院放射科，蘭州730000

3.甘肅中醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000

MRI作為診斷直腸癌的重要影像學(xué)檢查方法已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，主要用于觀測(cè)腫瘤的分期、周圍侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。隨著各種磁共振功能成像新技術(shù)的開發(fā)與臨床廣泛應(yīng)用，動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced,DCE-MRI)反映了磁共振對(duì)比劑進(jìn)入和排出腫瘤的血流動(dòng)力學(xué)過程，不僅能夠提供清晰的圖像，反映直腸癌的形態(tài)學(xué)特征，而且能夠通過圖像后處理得到各項(xiàng)參數(shù)：TIC，Ktrans、Ve、Kep值，是直腸癌一種既無創(chuàng)又有較高敏感性和特異性的檢查方法。DCE-MRI已在多種腫瘤性病變?cè)\斷中廣泛使用，例如對(duì)乳腺癌[1-3]和前列腺癌[4-5]的研究，取得了較好的效果。本研究探討直腸癌的DCE-MRI參數(shù)的特點(diǎn)及其與病理分化程度、Dukes分期的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集甘肅省人民醫(yī)院2014年1月-2014年10月經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為直腸癌的56例患者的MRI常規(guī)，DCE-MRI掃描圖像進(jìn)行回顧性分析。男36例，女20例，年齡40～83歲，平均(60.5±11.8)歲。56例直腸癌患者中，高分化腺癌13例，中分化腺癌32例，低分化腺癌11例；Dukes A期11例，B期28例，C期11例，D期6例。

1.2 MRI檢查方法

采用SIEMENS Skyra 3.0 T MR儀，18通道體表相控陣列線圈，常規(guī)T1WI軸位，T2WI軸位、矢狀位、冠狀位，DWI軸位掃描。DCE-MRI掃描：應(yīng)用T1 VIBE序列(FOV 260×260 mm，TR 5.08 ms，TE 1.77 ms，矩陣154×192，層厚3.5 mm，翻轉(zhuǎn)角度為15°，NEX 1)，對(duì)比劑選用Gd-DTPA(釓雙胺注射液，商品名歐乃影)，由高壓注射器自手背靜脈注射，速度3 mL/s，劑量0.1 mmol/kg；35個(gè)掃描時(shí)相不間斷掃描，單個(gè)時(shí)相掃描時(shí)間8 s，第3個(gè)時(shí)相掃描開始注入對(duì)比劑，掃描時(shí)間280 s。范圍包括整個(gè)腫瘤部分。對(duì)比劑注射后即刻用20 mL生理鹽水沖洗管道。DCE掃描后行T1軸位、矢狀位、冠狀位的常規(guī)增強(qiáng)掃描。

1.3 圖像分析及數(shù)據(jù)處理

所有的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)原始圖像均在M M W P version：VE40工作站上使用TISSUE 4D軟件(該設(shè)計(jì)采用藥代動(dòng)力學(xué)“兩室模型”[6])行動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像。由2名具直腸MRI工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師共同對(duì)增強(qiáng)后的圖像進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估之前2名醫(yī)生都被隱瞞病理學(xué)結(jié)果，兩者一致性用kappa檢驗(yàn)，定量參數(shù)的一致性均大于0.85，結(jié)果取2名醫(yī)生所測(cè)的平均值；TIC的類型由2名醫(yī)生共同評(píng)估，得出統(tǒng)一結(jié)論，做出診斷。設(shè)置感興趣區(qū)(ROI)面積約30 mm2，選取在病變明顯強(qiáng)化區(qū)，盡量避開肉眼可見大血管、液化、出血及囊變壞死區(qū)(參照T1WI、T2WI、DWI及常規(guī)增強(qiáng)掃描圖像)，圖1A～圖4A是DCE-MRI的原始圖像。①繪制時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(time-intensity curve,TIC)。TIC分為3種類型：Ⅰ型：緩慢上升型即流入型(圖1C)，早期無強(qiáng)化高峰，信號(hào)強(qiáng)度隨時(shí)間延長(zhǎng)緩慢增加；Ⅱ型：速升維持型即平臺(tái)型(圖2C)，為早期注藥3 min內(nèi)病變的信號(hào)強(qiáng)度達(dá)到最高峰，中晚期強(qiáng)度無明顯變化，注藥3～5 min內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度升高或降低幅度在10% 以內(nèi)；Ⅲ型：速升速降型即流出型(圖3 C、4C)，為早期注藥3 min內(nèi)病變的信號(hào)強(qiáng)度達(dá)到最高峰，中晚期信號(hào)強(qiáng)度明顯降低，注藥3～5 min內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度下降幅度超過10%。②獲得Ktrans、Ve、Kep偽彩圖(圖1 B、2 B、3 B、4B)并測(cè)量以下3個(gè)參數(shù)。容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant, Ktrans)為對(duì)比劑從血管(血漿)空間泄漏到細(xì)胞外血管外間隙(extravascular extracellular space, EES)的速率(單位：min－1)；EES容積比(leakage Space, Ve)為單位容積組織內(nèi)EES的容積；速率常數(shù)(rate constant, Kep)為對(duì)比劑從EES返回到血管(血漿)空間的速率(單位：min－1)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料數(shù)值用(±s)表示，在統(tǒng)計(jì)前先行方差齊性檢驗(yàn)(Levene檢驗(yàn))。應(yīng)用單因素方差分析對(duì)DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans、Ve、Kep值與直腸癌的分化程度、Dukes分期進(jìn)行相關(guān)性分析；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 直腸癌TIC類型分析

56例直腸癌患者,Ⅱ型曲線(圖2C)8例，占14.3%(8/56)，其中高分化腺癌5例，中分化腺癌3例；Dukes A期4例、B期3例、C期1例。Ⅲ型曲線(圖3C、4C)48例，占85.7%(48/56)，其中高分化腺癌8例，中分化腺癌29例，低分化腺癌11例；Dukes A期7例、B期25例、C期10例、D期6例。腫瘤周圍正常直腸壁Ⅰ型曲線為41例(圖1C)，Ⅱ型曲線15例。

2.2 直腸癌的病理分化程度、Dukes分期與DCE-MRI定量參數(shù)分析

圖1 腫瘤周圍正常直腸壁。A：第10期DCE-MRI圖像，腸壁略強(qiáng)化，選取強(qiáng)化最明顯區(qū)為ROI；B：Ktrans、Ve、Kep偽彩圖，正常腸管壁呈中等信號(hào)(黃色)，測(cè)量Ktrans=0.10/min、Ve=0.45、Kep=0.21/min；C：Ⅰ型 TIC 圖2 高分化管狀腺癌、Dukes B期患者。A：第10期DCE-MRI圖像，腫瘤明顯強(qiáng)化，選取強(qiáng)化最明顯區(qū)為ROI；B：Ktrans、Ve、Kep偽彩圖，腫瘤呈高信號(hào)(紅色)，測(cè)量Ktrans=0.22/min、Ve=0.74、Kep=0.30/min；C：Ⅱ型TIC 圖3 中分化粘液腺癌并廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Dukes D期患者。A：第10期DCE-MRI圖像，腫瘤明顯強(qiáng)化，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)為不均勻強(qiáng)化(箭頭)，選取腫瘤強(qiáng)化最明顯區(qū)為ROI；B：Ktrans、Ve、Kep偽彩圖，腫瘤呈高信號(hào)(紅色)，測(cè)量Ktrans=0.37/min、Ve=0.51、Kep=0.74/min；C：Ⅲ型TIC，達(dá)峰時(shí)間為1.1 min 圖4 低分化管狀腺癌、Dukes B期患者。A：第10期DCE-MRI圖像，腫瘤明顯強(qiáng)化，選取腫瘤強(qiáng)化最明顯區(qū)為ROI；B：Ktrans、Ve、Kep偽彩圖，腫瘤呈明顯高信號(hào)(紅色)，測(cè)量Ktrans=0.39/min、Ve=0.54、Kep=0.72/min；C：Ⅲ型TICFig.1 The normal rectal wall around the tumor.A: Number 10 of DCE-MRI map, rectal wall Slightly enhanced, select the most obvious enhanced area as ROI; B: Ktrans, Ve, Kep pseudo-color map, the normal rectal wall show moderately signal (yellow), measure Ktrans=0.10/min, Ve=0.45, Kep=0.21/min; C: Type one TIC. Fig.2 Well differentiated tubular adenocarcinoma, Dukes stage B patients.A: Number 10 of DCE-MRI map, tumor significantly enhanced, select the most obvious enhanced area as ROI; B: Ktrans, Ve, Kep pseudo-color map, tumor show high signal (red), measure Ktrans=0.22/min, Ve=0.74, Kep=0.30/min; C: Type two TIC. Fig.3 Moderately differentiated mucous adenocarcinoma and extensive lymph node metastasis,Dukes stage D patients.A: Number 10 of DCE-MRI map, tumor significantly enhanced, uneven enhancement of metastatic lymph nodes(arrow), select the most obvious enhanced area as ROI; B: Ktrans, Ve, Kep pseudo-color map, tumor show high signal(red), measure Ktrans=0.37/min, Ve=0.51, Kep=0.74/min;C: Type three TIC, the peak time of 1.1 minute. Fig.4 Poorly differentiated tubular adenocarcinoma, Dukes stage B patients.A: Number 10 of DCEMRI map, tumor significantly enhanced, select the most obvious enhanced area as ROI; B: Ktrans, Ve, Kep pseudo-color map, tumor show significantly high signal(red), measure Ktrans=0.39/min, Ve=0.54, Kep=0.72/min; C: Type three TIC.

直腸癌的分化程度與定量參數(shù)比較見表1，隨著腫瘤分化程度的減低，Ktrans值逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。組內(nèi)兩兩比較：高、中分化腺癌之間P=0.01，高、低分化腺癌之間P＜0.01，中、低分化腺癌之間P=0.02，Ktrans值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同病理分化程度直腸癌的Ve、 Kep值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

直腸癌的Dukes分期與定量參數(shù)比較見表2，隨著腫瘤Dukes分期程度的增加，Ktrans值逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。組內(nèi)兩兩比較：Dukes A、B期之間P=0.06，Dukes C、D期之間P=0.07，Ktrans值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；Dukes A、C期之間P＜0.01，Dukes A、D期之間P＜0.01，Dukes B、C期之間P＜0.01，Dukes B、D期之間P＜0.01，Ktrans值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同Dukes分期直腸癌的Ve、 Kep值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 直腸癌的分化程度與定量參數(shù)比較Tab.1 The degree of differentiation in rectal cancer compared with the quantitative parameters

表2 直腸癌的Dukes分期與定量參數(shù)比較Tab.2 Dukes stage in rectal cancer compared with quantitative parameters

3 討論

直腸癌的腫瘤血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的基礎(chǔ)，并且和腫瘤的病理分化程度、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血行轉(zhuǎn)移有關(guān)。DCE-MRI是在注射磁共振對(duì)比劑后多次連續(xù)掃描記錄病灶信號(hào)強(qiáng)度隨時(shí)間發(fā)生的變化，可反映病灶血供狀況，并間接反映病灶微血管分布情況[7]，具備了在分子水平上對(duì)腫瘤血管評(píng)估的能力，為觀察直腸腫瘤血管屬性提供了可能。MRI上病灶的強(qiáng)化是由對(duì)比劑縮短T1的效應(yīng)引起的，T1加權(quán)信號(hào)強(qiáng)度的變化可以反映對(duì)比劑濃度的變化，并可通過藥代動(dòng)力學(xué)模型量化[8]。本研究使用的DCE-MRI即所謂強(qiáng)化動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)法參數(shù)，分為兩類: 一類是評(píng)價(jià)增強(qiáng)曲線圖形方法TIC，是對(duì)比劑在病變組織內(nèi)分布變化的直觀描述；另一類為根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)模型對(duì)TIC進(jìn)行數(shù)學(xué)處理，得出定量參數(shù)Ktrans、Ve、Kep值。兩類均可用于評(píng)價(jià)組織、器官的血流灌注情況[9]。

TIC用視覺觀察強(qiáng)化曲線，以代替復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型或確定絕對(duì)強(qiáng)化的量或率。本研究48例呈Ⅲ型曲線，全部低分化腺癌及Dukes D期病例均為Ⅲ型曲線，表明這種曲線為高度惡性，轉(zhuǎn)移率高。8例呈Ⅱ型曲線，均為高、中分化腺癌，Dukes A期4例，Dukes B期3例，Dukes C期1例。腫瘤周圍正常直腸壁Ⅰ型曲線為41例，Ⅱ型曲線15例。48例直腸癌呈Ⅲ型曲線，是由于癌細(xì)胞能分泌腫瘤血管生成因子，作用于血管內(nèi)皮，使腫瘤生成更多的新生血管，對(duì)比劑集聚于血供密集區(qū)，使腫瘤增強(qiáng)后迅速、明顯的強(qiáng)化。由于腫瘤毛細(xì)血管管壁薄、基底膜不完整、內(nèi)皮細(xì)胞連接松散、間隙增大，從而導(dǎo)致通透性增高且腫瘤毛細(xì)血管存在動(dòng)靜脈瘺，因此腫瘤達(dá)峰值后對(duì)比劑很快地流出。腫瘤周圍正常直腸壁41例呈Ⅰ型曲線，為正常血供，血管壁有完整的基層及基底膜，對(duì)比劑從動(dòng)脈流入靜脈時(shí)緩慢地進(jìn)入間質(zhì)，經(jīng)靜脈流出的量少，因此局部信號(hào)呈緩慢持續(xù)上升，無明顯峰值或達(dá)峰后形成較短峰值后緩慢持續(xù)走形或略下降。8例直腸癌及15例腫瘤周圍正常直腸壁呈Ⅱ型曲線，對(duì)比劑濃度達(dá)峰值后，在微血管內(nèi)、外組織間隙達(dá)到平衡，持續(xù)在峰值平臺(tái)水平，這與關(guān)于直腸癌的研究II 型曲線在良惡性病變中多有重疊[10]相符。目前關(guān)于直腸癌TIC曲線的應(yīng)用報(bào)道較少，本研究曲線類型與直腸癌的惡性程度具有一定的相關(guān)性和相關(guān)學(xué)者對(duì)直腸癌的報(bào)道[10]相符，Ⅰ型曲線多提示正常腸壁結(jié)構(gòu)及良性病變，Ⅱ型曲線可以是良性病變也可以是惡性病變，Ⅲ型曲線多提示惡性病變。

定量分析采用“兩室模型”，第一室定義為血管(血漿)稱中央室，第二室定義為EES稱周邊室，血管內(nèi)對(duì)比劑依靠濃度梯度在兩室間轉(zhuǎn)移[5]，可以測(cè)得血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)Ktrans、Ve、 Kep值。Ktrans值代表對(duì)比劑從血管內(nèi)向血管外間隙的通過率，反映組織血流量，為研究腫瘤血管生成提供重要信息[11]。本研究結(jié)果表明Ktrans值隨著腫瘤病理分化程度的減低、Dukes分期程度的增加而升高，說明惡性程度越高的直腸癌血管越不成熟，血管的完整性存在不同程度破壞或缺陷，血管通透性增大，容易引起血管對(duì)比劑分子的外漏，Ktrans值升高。這與Kim等[12]對(duì)直腸癌DCEMRI的研究中用Ktrans值評(píng)估腫瘤的惡性程度指標(biāo)的研究結(jié)果是一致的。Ve值為單位容積組織內(nèi)EES的容積，Ve值的研究受到越來越多的關(guān)注，可以用來評(píng)價(jià)腫瘤的治療效果[3]，隨著腫瘤惡性程度的增高，不成熟的血管越多，血管壁不完整，對(duì)比劑分子從血管內(nèi)泄漏到血管外的量增多、占EES的比值增大，Ve值增大。本研究Ve值隨著腫瘤分化程度的減低、Dukes分期程度的增加但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因可能與腫瘤血供復(fù)雜、分布不均勻，周圍水腫明顯，病變發(fā)展過程中EES環(huán)境復(fù)雜多變等情況有關(guān)。Kep值代表滲漏到EES的對(duì)比劑分子流返回到血管內(nèi)的的速率。本研究Kep值隨著腫瘤分化程度的減低、Dukes分期程度的增加但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從理論上講腫瘤惡性程度越高，腫瘤細(xì)胞對(duì)血管的刺激性越強(qiáng)，會(huì)導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)的異常，微血管管壁破壞嚴(yán)重，通透性明顯增高，對(duì)比劑從EES回流入血管內(nèi)的能力強(qiáng)，惡性程度高的直腸癌Kep值高于惡性程度低的直腸癌Kep值。但是Kep值與Ktrans、Ve值存在關(guān)系，Kep=Ktrans/Ve，Kep值受到Ktrans、Ve值的影響，受血流在時(shí)間和空間上不平衡分布等綜合因素的影響。本研究Ktrans值對(duì)病理分化程度、Dukes分期具有一定的相關(guān)性；關(guān)于Ve、Kep值與腫瘤惡性程度的相關(guān)性尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

本研究DCE-MRI使用了T1 VIBE序列具有對(duì)腫瘤體積掃描范圍大，具有較薄的層厚(3.5 mm)，掃描時(shí)間快、單個(gè)時(shí)相掃描時(shí)間僅8 s，具有較高的空間分辨率，同時(shí)兼顧了時(shí)間分辨率。將直腸癌TIC明確分型，并對(duì)DCE-MRI參數(shù)的特點(diǎn)及與病理分化程度、Dukes分期的關(guān)系進(jìn)行了分析，目的在于幫助判斷腫瘤惡性程度及分級(jí)，探索DCEMRI參數(shù)與病理特征的關(guān)系。

DCE-MRI能夠較全面地顯示對(duì)比劑進(jìn)入和排出腫瘤的血流動(dòng)力學(xué)過程，DCE-MRI參數(shù)TIC及Ktrans值與病理分化程度、Dukes分期間有一定相關(guān)性，TIC形態(tài)對(duì)于判斷直腸癌的惡性程度有幫助，Ktrans值在常規(guī)MRI的基礎(chǔ)上可提供的微循環(huán)信息，可能用于無創(chuàng)性預(yù)測(cè)腫瘤的惡性程度。

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