三陰性乳腺癌3.0 T磁共振的診斷價值

王琪，常曉丹

大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科，大連116001

三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)被定義為雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人表皮生長因子(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2，又稱為CerbB-2)均表達(dá)缺失的乳腺癌[1]，TNBC約占乳腺癌總數(shù)的10%～17%，好發(fā)于絕經(jīng)前女性，具有惡性程度高，侵襲性強，轉(zhuǎn)移早，易復(fù)發(fā)，預(yù)后較其它亞型乳腺癌差[2-3]，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等特點[2，4]，易在治療后1～3年內(nèi)復(fù)發(fā)，5年內(nèi)死亡率達(dá)70%。TNBC在乳腺檢查期間，部分TNBC不易被乳腺X線攝影或者超聲檢查檢出[5]。MRI作為一種無創(chuàng)性檢查手段，在乳腺病變的檢出和診斷中顯示出無可比擬的優(yōu)越性。本研究探討三陰性乳腺癌MRI動態(tài)增強及DWI的影像學(xué)表現(xiàn)特點，為臨床術(shù)前評估提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院2012年8月至2014年6月間術(shù)前接受MRI檢查并經(jīng)手術(shù)及病理證實的251例乳腺癌患者納入本研究，其中三陰性乳腺癌70例，ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌181例。患者均為女性，平均年齡49歲，檢查前均未做新輔助化療及內(nèi)分泌治療。

1.2 檢查設(shè)備及方法

1.2.1 磁共振設(shè)備

采用西門子(Siemens)3.0 T Magnetom Verio超導(dǎo)MRI掃描儀，16通道乳腺專用相控陣表面線圈。患者取俯臥位于檢查床，雙乳自然懸垂。

1.2.2 掃描序列及參數(shù)

(1)橫軸面快速反轉(zhuǎn)恢復(fù)抑脂T2WI序列：TR4000 ms，TE70 ms，層厚5 mm，層間距0.5 mm，F(xiàn)OV 340 mm×340 mm，NEX為1。(2)橫軸面3D快速小角度激發(fā)梯度回波成像(FLASH-3D)T1WI序列：TR 6 ms，TE 2.3 ms，層間距0.2 mm，F(xiàn)OV 340 mm×340 mm，反轉(zhuǎn)角10°，NEX為1。(3)橫軸面單次激發(fā)自旋回波-擴散加權(quán)成像序列(EPI-DWI)：TR 8300 ms，TE 85 ms，層厚4 mm，層間距2 mm，F(xiàn)OV 360 mm×147 mm，NEX為3，采用脂肪抑制技術(shù)，擴散敏感系數(shù)b=800 s/mm2。(4)乳腺DCE-MRI應(yīng)用針對乳腺優(yōu)化并行采集三維擾相快速梯度回波序列橫軸面掃描，參數(shù)：TR 4.5 ms，TE 1.6 ms，層厚1 mm，F(xiàn)OV 340 mm×340 mm，反轉(zhuǎn)角10°，NEX為1。對比劑注射前進行一期掃描，間歇25 s應(yīng)用高壓注射器以3.0 ml/s的流率靜脈內(nèi)團注Gd-DTPA對比劑20 ml，用同量、等速的生理鹽水沖管。動態(tài)增強共采集5期圖像，每個時相約77 s。

1.3 圖像處理及分析

術(shù)前接受乳腺磁共振檢查的三陰性乳腺癌和ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌患者通過兩名專業(yè)放射科副主任醫(yī)師盲法對圖像進行分析和診斷，應(yīng)用乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)進行隨機獨立分析，差異由第3位主任醫(yī)師解決。

1.3.1 表觀擴散系數(shù)(ADC)值測量

表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)：取b=800 s/mm2的DWI圖像信號最高處選取3個感興趣區(qū)(regions of interest，ROI)，ROI避開腫瘤壞死、囊變、出血區(qū)及正常腺體組織，大小范圍在10～20 mm2，獲得3個ADC值，取平均值。

1.3.2 時間-信號強度曲線(TIC)

根據(jù)kuhl[6]報道將TIC曲線分為Ⅰ持續(xù)上升型、Ⅱ平臺型、Ⅲ流出型3型。

1.3.3 MRI形態(tài)學(xué)表現(xiàn)

參照MRI乳腺BI-RADS標(biāo)準(zhǔn)，病灶形態(tài)分為腫塊型、非腫塊型；病灶數(shù)目分為單灶、多灶/多中心；病灶形狀分為類圓形、分葉狀、不規(guī)則形；邊緣分為光滑、毛刺、不規(guī)則；強化方式分為均勻、不均勻、環(huán)形；腫瘤內(nèi)T2WI信號強度分為高、中等/低。

1.4 病理學(xué)分析

通常使用WHO推薦的、改良的半定量組織學(xué)分級法進行計分并確定組織學(xué)分級，Ⅰ級分化好，Ⅲ級差分化。術(shù)中清掃的淋巴結(jié)通過常規(guī) HE染色評估淋巴結(jié)鏡檢結(jié)果分為：無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。

對腫瘤術(shù)后標(biāo)本進行免疫組織化學(xué)染色，均運用SP法染色，檢查ER、PR、HER-2表達(dá)水平。隨機選擇5個高倍視野，計數(shù)500個以上細(xì)胞，以細(xì)胞核著色判斷為陽性，根據(jù)陽性細(xì)胞數(shù)及細(xì)胞染色強度進行半定量。ER、PR陽性表達(dá)于細(xì)胞核上，呈棕色顆粒，以25%以上的癌細(xì)胞核有明確染色為陽性。Her-2陽性表達(dá)于細(xì)胞膜，以25%以上的癌細(xì)胞膜有明確染色為陽性。ER、PR、HER-2均為陰性定義為TNBC組；ER和PR陽性、HER-2陰性定義為ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。年齡、腫瘤大小等計量資料采用獨立樣本t檢驗；腫瘤形態(tài)、邊緣、強化方式等計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理表現(xiàn)

本研究對象包括三陰性乳腺癌70例和ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌181例，兩組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.244)。三陰性乳腺癌腫瘤較大，平均大小約為1.7 cm(0.2～9 cm)；ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌平均大小約為1.4 cm(0.1～11 cm)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)。TNBC組織學(xué)分級較高，70例TNBC中62例為Ⅲ級，約占89%；181例ER(+)/PR(+)/HER-2(-)中僅有67例，約占37% ，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。 70例TNBC中39例為單灶，約占56%，多灶或多中心31例，約占44%；而181例ER(+)/PR(+)/HER-2(-)中76例為單灶，約占42%，多灶或多中心105例，約占58%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.018)。TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)之間在腋窩淋巴結(jié)顯示無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.000)，見表1。

表1 TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌臨床及病理特征比較Tab. 1 Clinical characteristics of patients with TNBC and ER(+)/PR(+)/HER-2(-) breast cancers

本研究中兩組腫瘤病理類型大多數(shù)是非特殊型浸潤性導(dǎo)管癌(IDC)，在70例TNBC中，53例(76%)IDC，8例(11%)浸潤性小葉癌，2例(3%)髓樣癌，5例(7%)乳頭狀癌，2例(3%)導(dǎo)管原位癌；在181例ER(+)/PR(+)/HER-2(-)中，143例(79%)IDC，19例(10%)浸潤性小葉癌，9例(5%)粘液癌，6例(3%)乳頭狀癌，3例(2%)導(dǎo)管原位癌，1例(1%)小管癌，見表2。

表2 TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌病理學(xué)類型對比Tab.2 Pathology type with TNBC and ER(+)/PR(+)/HER-2(-) breast cancers

2.2 磁共振的表現(xiàn)

2.2.1 病灶形態(tài)類型

TNBC中57例(82%)腫瘤表現(xiàn)腫塊樣強化，13例(18%)表現(xiàn)為非腫塊樣強化；ER(+)/PR(+)/HER-2(-)中129例(71%)腫瘤表現(xiàn)腫塊樣強化，52例(29%)表現(xiàn)為非腫塊樣強化，TNBC更易表現(xiàn)為腫塊樣強化，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.026)。TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組之間腫瘤形狀分布顯著不同(P＜0.001)，TNBC腫瘤多見于分葉狀(61%)，而ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組腫瘤多見于不規(guī)則形(51%)。本研究發(fā)現(xiàn)TNBC較ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組腫瘤邊緣光滑，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)，見表3、表4。

表3 TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌腫塊MRI形態(tài)比較Tab.3 MR imaging morphological of patients with TNBC and ER(+)/PR(+)/HER-2(-) breast cancers

2.2.2 動態(tài)增強及DWI分析結(jié)果

在70例TNBC中40例(57%)病灶表現(xiàn)為環(huán)形強化，而在181例ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組中100例病灶表現(xiàn)為不均勻強化，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。TNBC組與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組TIC曲線差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.605)，見表4。

表4 腫塊型TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌MRI動態(tài)增強及DWI特點Tab.4 MR imaging features of TNBC and ER(+)/PR(+)/HER-2(-) tumors presenting with mass enhancement

DWI上TNBC的ADC值比ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組較高，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

2.2.3 T2WI上腫瘤內(nèi)信號強度

兩組病變中絕大多數(shù)沒有表現(xiàn)出T2WI上腫瘤內(nèi)高信號強度區(qū)域。TNBC中18例(25%)在T2WI上腫瘤內(nèi)高信號強度，而ER(+)/PR(+)/HER-2(-)中僅有10例(8%)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)，見表4。

2.2.4 三陰性乳腺癌(TNBC)與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌示例(圖1、圖2)

3 討論

目前，乳腺癌是一種異質(zhì)性惡性腫瘤，不同亞型的乳腺癌在腫瘤侵襲能力、生長速度，對內(nèi)分泌治療、化療及分子靶向治療的反應(yīng)都有差別。通過免疫組織化學(xué)，乳腺癌主要分3個亞型：三陰性、HER-2陽性和ER陽性。盡管TNBC已經(jīng)被廣泛的研究，但TNBC的磁共振成像特征報道較少[7]。本研究從病灶形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、血流動力學(xué)及DWI方面進行分析，探討3.0 T MRI對三陰性乳腺癌的診斷價值。

3.1 TNBC的臨床病理學(xué)特征

本研究中TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌年齡、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與文獻(xiàn)報道一致[8]。TNBC病理學(xué)類型以非特殊型浸潤性導(dǎo)管癌為主，及少數(shù)其它類型：浸潤性小葉癌、髓樣癌、乳頭狀癌等；本研究兩組病理類型均以浸潤性導(dǎo)管癌居多, 與文獻(xiàn)報道一致[9-10]。

有研究者[11]發(fā)現(xiàn), TNBC病灶較ER(+)或HER-2(+)乳腺癌病灶的病理組織學(xué)分級高，大部分TNBC組織學(xué)分級為Ⅲ級；本研究中TNBC組病灶的組織學(xué)分級絕大多數(shù)為Ⅲ級，占89%，與文獻(xiàn)相符。

3.2 TNBC的MRI特征

3.2.1 DCE-MRI

本研究表明，TNBC較ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌易表現(xiàn)為腫塊樣強化、單一病灶、邊緣光滑、環(huán)形強化、T2WI呈高信號。Uematu等[8]報道，95%的TNBC在MRI成像上呈腫塊樣強化；腫塊邊緣光滑通常用來預(yù)測良性病變，但TNBC并非如此。研究表明，56例TNBC中有39%的腫塊邊緣光滑，而在非三陰性乳腺癌中僅有14%的腫塊邊緣光滑。由此推測，腫塊邊緣光滑與TNBC顯著相關(guān)[12-13]。此研究中TNBC中57%病灶表現(xiàn)為環(huán)形強化，而ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌中僅占18%，與之前文獻(xiàn)報道一致。Uematu等[8]報道80%的TNBC為環(huán)狀強化，環(huán)狀強化又與邊緣光滑具有相關(guān)性。Teifke等[14]報道認(rèn)為環(huán)狀強化是較為準(zhǔn)確的預(yù)測ER狀態(tài)的指標(biāo)。而非三陰性乳腺癌多表現(xiàn)為不均勻強化[12]。胡靜等[15]報道90例乳腺癌，其中TNBC為23例，結(jié)果TNBC與非三陰性乳腺癌相比，TNBC在MRI成像上表現(xiàn)為邊緣光滑、環(huán)狀強化。所以環(huán)形強化可用于TNBC與其它亞型的乳腺癌鑒別診斷。另有研究表明，環(huán)形強化是惡性腫瘤特征性表現(xiàn)之一，提示患者對內(nèi)分泌治療不敏感，預(yù)后不良[16]。TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌T2WI高信號差別有統(tǒng)計學(xué)意義，與文獻(xiàn)報道一致[8]。T2WI腫瘤內(nèi)高信號與腫瘤內(nèi)壞死顯著相關(guān)，由此可見乳腺癌預(yù)后不良與腫瘤壞死呈顯著相關(guān)[17]。

圖1 女，46歲，右側(cè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌(Ⅱ)，腫塊長徑約為1.8 cm。A：橫斷面增強掃描示病灶明顯環(huán)形強化；B：時間-信號強度曲線為流出型；C：免疫組織化學(xué)染色顯示ER(-)、PR(-)、HER-2(-)圖2 女，61歲，右側(cè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌(Ⅱ)，腫塊長徑約為1.5 cm。A：橫斷面增強掃描示病灶明顯不均勻強化；B：時間-信號強度曲線為流出型；C：免疫組織化學(xué)染色顯示ER(+)、PR(+)、HER-2(-)Fig.1 Female, 46 years old.There was a mass in the quadrant of her right breast.The diameter of the tumor was approximately 1.8 cm.The pathological diagnosis was invasive ductal carcinoma (II).A: cross-sectional enhanced images showed that the lesion was rim enhancement.B: time-signal intensity curve was washout type.C: Immunohistochemical staining showed ER(-), PR(-), HER-2(-). Fig.2 Female, 61 years old.There was a mass in the upper outer and upper inner quadrant of her right breast.The diameter of the tumor was approximately 1.5 cm.The pathological diagnosis was invasive ductal carcinoma (II).A: cross-sectional enhanced images showed that the lesion was heterogeneous enhancement.B: Time-signal intensity curve was washout type.C: Immunohistochemical staining showed ER(+), PR(+), HER-2(-).

3.2.2 TIC曲線

本研究中TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌TIC曲線類型之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，均多呈Ⅲ型曲線，與文獻(xiàn)報道相似。近些年許多研究顯示TNBC與非三陰性乳腺癌的TIC曲線類型均為Ⅲ型曲線，呈現(xiàn)快進快出的強化方式[10]。由于TNBC較非三陰性乳腺癌的平均通過時間(MTT)短和流出速度率高，表明TNBC表現(xiàn)為快速明顯強化方式，屬于Ⅲ型曲線類型[18]。

3.2.3 DWI

TNBC組與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組乳腺癌的ADC值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，TNBC組的ADC值偏高。一項研究采用ADC值作為評估腫瘤內(nèi)部信號強度的定量指標(biāo)，將TNBC與HER-2(+)乳腺癌及ER(+)乳腺癌患者的腫瘤ADC值進行對比, TNBC的ADC值明顯高于HER-2(+)及ER(+)乳腺癌的ADC值[12]，本研究與文獻(xiàn)報道一致。然而胡靜等[15]研究發(fā)現(xiàn)TNBC在MRI上表現(xiàn)為更低的ADC值，TNBC組病灶A(yù)DC值較非三陰性乳腺癌組病灶偏低。研究表明，腫瘤ADC值越大，組織學(xué)分級越低，分化相對較好，DWI信號強度減低，ADC值相應(yīng)增高[15,19]。但是，在筆者的研究中TNBC具有較高的ADC值。一個可能解釋的差異在于，T2WI高或較高的腫瘤內(nèi)信號強度顯示與ADC值顯著相關(guān)性。TNBC腫瘤內(nèi)的壞死區(qū)域顯示腫瘤細(xì)胞構(gòu)成的減少與彌散增強信號丟失和DWI高的ADC值相關(guān)[19-20]，腫瘤壞死區(qū)域的細(xì)胞內(nèi)密度減低，使水分子更易擴散，則DWI信號強度減低，ADC值相應(yīng)增高。

TNBC組與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組的樣本量均與之前報道相比較多，但還有待擴大樣本的進一步研究證實。此外，僅與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)亞型乳腺癌進行對比，有待進一步與其它亞型對比研究。

總之，TNBC在MRI動態(tài)增強及DWI影像學(xué)表現(xiàn)具有一定特征性，單一病灶、邊緣光滑、環(huán)形強化、T2WI呈高信號均有助于與其它亞型乳腺癌區(qū)別，特別是與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)亞型乳腺癌鑒別提供依據(jù)，可術(shù)前評估患者預(yù)后并選擇適宜的治療方案，進而提高乳腺癌患者的生存質(zhì)量，降低死亡率。

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