神經節(jié)苷酯對奧沙利鉑化療后神經損傷預防作用研究

李明春 劉 祎 崔賽賽

奧沙利鉑(oxaliplatin)是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類廣譜抗癌藥，是一種突破性的、獨特的鉑類化合物，其療效更好，毒性更低，藥學特性得到了改善，擴大了抗癌譜，并且與順鉑和卡鉑無交叉耐藥。奧沙利鉑單藥治療初治大腸癌的療效可達22%，與5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸鈣(CF)方案的療效接近。奧沙利鉑與5-FU 和CF 聯(lián)合方案的療效可達30%～40%，已成為大腸癌胃腸道輔助化療的標準方案和復發(fā)轉移性大腸癌的一線化療方案［1］，但奧沙利鉑存在明顯的神經毒性并與積累量明顯相關，因此限制了其在臨床上的應用。神經節(jié)苷酯(ganglioside，GM1)是一類含唾液酸的糖鞘脂，既往就已發(fā)現(xiàn)外源性施加神經節(jié)苷脂可以促進神經系統(tǒng)的再生和突觸的形成并在中樞及外周神經系統(tǒng)病變中有較好的治療作用［2］。本研究主要探討GM1 是否對奧沙利鉑引起的神經損傷有預防作用。

1.材料與方法

1.1 材料 選擇我院2012 年1 月至2013 年12 月在我院使用含奧沙利鉑方案進行輔助化療以及標準治療的胃癌及結腸癌患者70 例，入選患者符合2010 年NCCN(National Comprehensive Cancer Network))標準，排除標準:①估計生存時間小于6 個月;②觀察期間由于出現(xiàn)神經炎意外嚴重并發(fā)癥;③觀察期間失訪或意外死亡的患者;④由于頸椎糖尿病等疾病引起的神經性病變。研究方案經醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 分組與用藥 將所入選患者隨機分為研究組與對照組。研究組與對照組化療方案均選擇FOLFOX 方案:奧沙利鉑:第1 天100mg/m2靜滴(2 小時)、第1～5 天四氫葉酸:200mg/m2靜滴、第1～5 天5-氟尿嘧啶:500mg/m2靜滴，患者術后3～4 周門診復查評估病情后可行第1 次化療。若無特殊明顯不適，此后按此方案規(guī)律化療，每4 周重復1 次，共化療6 次?；熎陂g出現(xiàn)骨髓抑制及胃腸道反應給予常規(guī)支持抗感染治療，并囑咐患者避免接觸冷物體。研究組在每次化療開始給予GM1100mg 兌250ml 生理鹽水靜滴，持續(xù)10天［3］;對照組僅給予生理鹽水250ml 靜滴。

1.3 急慢性神經炎診斷及分級 奧沙利鉑靜滴后24 小時內出現(xiàn)神經感覺異常為急性毒性;24 小時后出現(xiàn)神經感覺異常為慢性毒性反應。神經炎分級標準采用NCI-CTC2.0［4］，具體如下:Ⅰ級:腱反射消失或感覺異常，但不影響功能;Ⅱ級:腱反射消失或感覺異常并影響功能，但不影響日?；顒?Ⅲ級:感覺消失或異常影響日常活動;Ⅳ級:永久性感覺消失造成功能障礙。

1.4 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計軟件采用SPSS18.0，計量資料采用t 檢驗。率的檢驗使用χ2檢驗，P ＜0.05 為有統(tǒng)計學意義。

2.結果

2.1 入選患者一般資料 入選患者總共140 例，其中研究組78 例，平均年齡為65 ±7.2 歲;對照組62 例，平均年齡為67 ±8.9 歲，差異無統(tǒng)計學差異。研究組奧沙利鉑累計劑量為980 ±93mg，對照組累計劑量為940 ±69mg，差異無統(tǒng)計學意義。急性神經損傷表現(xiàn)為咽部感覺異常、四肢末端感覺異常、異常出汗等，慢性神經損傷表現(xiàn)為四肢感覺運動異常及精神障礙等。具體見表1。

表1 奧沙利鉑急慢性神經損傷發(fā)病率(%)

2.2 神經節(jié)苷酯對奧沙利鉑急性神經損傷程度的作用 研究組與對照組急性神經損傷總發(fā)病率分別為83.2%(65/78)與93.5% (58/62)，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.379，P=0.066)。兩組中急性神經損傷大多數(shù)為I 級，研究組與對照組分別為60%與56.8%，Ⅱ級與Ⅲ級兩組分別為41.5%，7.7%與26.2%，13.8%。兩組均無Ⅳ級神經損傷，具體見(表2)，兩組差別無統(tǒng)計學差異(χ2=1.219，P=0.543)。

表2 GM1 對奧沙利鉑急性神經損傷程度影響對照(例)

2.3 神經節(jié)苷酯對奧沙利鉑急性神經損傷程度的作用 兩組患者慢性神經損傷總發(fā)病率為研究組與對照組分別為34.6%(27/78)與50.7%(37/62)，差異有明顯統(tǒng)計學意義(χ2=8.743，P=0.003)。兩組中Ⅰ～Ⅳ級神經損傷研究組分別為 33.3%，51.9%，11.1%，3.7% 與 10.8%，45.9%，29.7%，13.5%，兩組統(tǒng)計學差異明顯(χ2=8.086，P=0.044)。

表2 GM1 對奧沙利鉑慢性神經損傷程度影響對照(例)

3.討論

在臨床研究中，奧沙利鉑顯示出了對各種不同實體腫瘤的廣泛抗癌譜，已被廣泛應用于結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌等的治療，尤其是在結直腸癌中，無論在臨床前期試驗模型中還是在臨床試驗中都表現(xiàn)出了顯著的治療效果。與其他常見化療藥物不同的是，奧沙利鉑骨髓抑制反應較輕，而神經毒性卻較其他鉑類藥物明顯而嚴重［5］。奧沙利鉑導致的神經病變主要表現(xiàn)為兩種形式:一種是在用藥后較快出現(xiàn)的短暫急性神經癥狀，發(fā)生率較高，文獻報道在85%～95%左右［6］。目前比較公認的觀點認為奧沙利鉑的急性神經毒性是一種急性離子通道病變，它的臨床表現(xiàn)和異常電生理表現(xiàn)與同電位門控離子通道功能紊亂性疾病很相似，一般通過延長給藥時間及使用鈉離子阻滯藥物，如卡馬西平進行一定的預防作用［7］，但效果極其有限。另一種是多周期用藥后出現(xiàn)的劑量累積性的慢性毒性反應。臨床研究中，當累積劑量在780～850mg/m2時，只有15%的患者出現(xiàn)了有功能障礙的慢性神經毒性反應(例如Ⅲ度神經毒性)，而當累積劑量增加至l170mg/m2之時，這一比例增加到了50%。目前顯示對奧沙利鉑慢性毒性有治療作用的藥物僅有谷胱甘肽，但效果極其有限［8］。

GM1 亦稱單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂，主要位于髓鞘、神經元細胞膜和軸突，所以在腦內含量豐富，外周神經如坐骨神經、股神經中也含有GM1［9］。在中樞、外周神經受損后，外源性GM1 聚集到受損區(qū)域，整合到細胞漿膜上，通過胞吞作用成為細胞的組成成分或與膜蛋白相互作用而發(fā)揮藥效［10］。目前研究表明:GM1 是大多數(shù)神經元生存所必須的，實驗證實其可能與神經營養(yǎng)因子相互作用或激活與營養(yǎng)因子相同的信號傳導通路(Trk 受體)［11］。在病理過程如缺血、缺氧中常伴有腦內GM1 含量的下降和神經細胞的受損，補充一定量的GM1 可防止損傷造成的神經元凋亡，增強突觸的可塑性，改善學習記憶［12］:如GM1 可以明顯減少海馬切除、皮層損傷、衰老和坐骨神經遠端切除后引起的膽堿能神經元的丟失［13］。另外GM1 能夠引起Ca2+內流，增加細胞內Ca2+濃度，以促進突觸的發(fā)生和神經遞質、神經營養(yǎng)因子釋放等作用。因此GM1 有可能對奧沙利鉑神經損傷有一定保護作用。

本研究中，研究組與對照組急性神經損傷總發(fā)病率83.2%(65/78)與93.5%(58/62)，與既往資料差別不大，兩組并未發(fā)現(xiàn)明顯統(tǒng)計學差異，兩組中急性神經損傷大多數(shù)為Ⅰ級，研究組與對照組分別為60%與56.8%，Ⅱ級與Ⅲ級兩組分別為41.5%，7.7%與26.2%，13.8%。兩組均無Ⅳ級神經損傷，也未見統(tǒng)計學差異，表明GM1 可能對奧沙利鉑導致的急性神經毒性無明顯保護作用。對于慢性毒性方面，兩組患者慢性神經損傷總發(fā)病率為研究組與對照組分別為34.6%(27/78)與50.7%(37/62)，差異有明顯統(tǒng)計學意義。兩組中Ⅰ～Ⅳ級神經損傷研究組分別為33.3%，51.9%，11.1%，3.7%與10.8%，45.9%，29.7%，13.5%，亦表現(xiàn)出明顯統(tǒng)計學差異。

奧沙利鉑神經毒性方面藥物研究目前仍較少，本研究表明GM1 可能對奧沙利鉑慢性神經毒性有一定預防作用，但對急性損傷似乎并沒有作用。由于相關研究仍較少，最佳給藥劑量甚至更為客觀的藥理作用機制需要進一步研究。

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