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    專業(yè)組臨床試驗項目管理體系構(gòu)建*

    2015-12-10 09:53:38羅來敏程曉華楊小娟陳欽開
    醫(yī)藥導(dǎo)報 2015年7期
    關(guān)鍵詞:專業(yè)組臨床試驗受試者

    羅來敏,程曉華,楊小娟,陳欽開

    (南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院1.腎內(nèi)科;2.GCP中心,南昌 330006)

    藥物臨床試驗是指任何在人體(患者或健康志愿者)進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性研究,以證實或發(fā)現(xiàn)試驗藥物的臨床、藥理和(或)其他藥效學(xué)方面作用、不良反應(yīng)和(或)吸收、分布、代謝及排泄,目的是確定試驗藥物的安全性和有效性[1]。我院國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)是1986年衛(wèi)生部首批確定的臨床藥理基地之一,已從最初的消化專業(yè)拓展為I期臨床試驗研究室和15個臨床專業(yè)。特別是最近10年來,隨著國內(nèi)藥物臨床試驗的發(fā)展,我院各專業(yè)藥物臨床試驗工作得到蓬勃發(fā)展,作為我院國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的臨床專業(yè)之一,近年來,腎病專業(yè)完成了包括國際多中心臨床試驗項目在內(nèi)的10余項藥物臨床試驗,緊密結(jié)合專業(yè)特點,通過不斷學(xué)習(xí)和完善逐步構(gòu)建了一套符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(good clinical practice,GCP)要求且可操作性強(qiáng)的管理制度,并在實踐過程中不斷完善和更新。筆者結(jié)合多年來的理論和實踐,概述專業(yè)組臨床試驗質(zhì)量體系構(gòu)建的心得與體會。

    1 充分理解開展藥物臨床試驗對學(xué)科建設(shè)的意義

    認(rèn)識開展藥物臨床試驗的重要意義是做好這項工作的首要條件。對于各專業(yè)來說,日常臨床和科研工作十分繁重,只有充分認(rèn)識到這項工作的重要意義才能激勵大家積極主動地參與其中。藥物臨床試驗從國家層面來說是保證臨床用藥安全、促進(jìn)新藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要措施。對于參與臨床試驗的各臨床專業(yè)和研究者來說,也有著重要的意義。藥物臨床試驗特別是國際多中心臨床試驗的申辦方和具體組織實施的合同研究組織(contract research organization,CRO),通常是國際知名的大型醫(yī)藥企業(yè)和CRO公司,他們代表了世界新的藥物研究方向、先進(jìn)的研究方法和完善的管理制度,有著和國際接軌的理念。他們對GCP制度的理解、研究細(xì)節(jié)的把握、數(shù)據(jù)真實性的執(zhí)著以及對受試者權(quán)益的保護(hù)與尊重讓專業(yè)組成員受益匪淺。參與過程中,專業(yè)組成員了解到國際新的藥物治療方法和進(jìn)展,學(xué)習(xí)到科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、完善的研究設(shè)計方法,領(lǐng)會了客觀、真實、準(zhǔn)確的科研精神,并且有和國外同行甚至本專業(yè)國際知名專家交流的機(jī)會。這些使專業(yè)組成員開闊了眼界,擴(kuò)展了思維。利用這些學(xué)到的知識和理念,經(jīng)過自身的轉(zhuǎn)化,就能提高本專業(yè)的研究水平和組織管理能力,縮短與世界先進(jìn)水平的差距,提高學(xué)科建設(shè)高度。

    2 注重對專業(yè)組軟硬件設(shè)備的投入

    要構(gòu)建一個合格的藥物臨床試驗專業(yè),思想觀念和規(guī)范制度的準(zhǔn)備必不可少,這是軟件配備的核心,切忌在準(zhǔn)備不充分的情況下盲目開展試驗,否則對受試者和申辦方都是不負(fù)責(zé)任的行為,也會影響本專業(yè)的聲譽(yù)。軟件準(zhǔn)備方面,首先是學(xué)習(xí)和掌握GCP規(guī)范,對所有參加試驗的人員均進(jìn)行GCP培訓(xùn),這種培訓(xùn)不應(yīng)該是一次性,需要定期、分階段進(jìn)行,務(wù)必使每個人都充分理解GCP的規(guī)定和要求,并貫徹到試驗全過程[2]。GCP的基石是《赫爾辛基宣言》,它規(guī)定了在人體進(jìn)行研究的基本原則和依據(jù),其最重要原則就是“在醫(yī)學(xué)研究中,醫(yī)生有責(zé)任保護(hù)受試者的生命、健康、尊嚴(yán)、完整性、自我決定權(quán)、隱私,以及為受試者的個人信息保密”[3],這種思想應(yīng)該深入每個研究人員腦中并貫徹試驗始終,這個原則應(yīng)該凌駕于其他任何原則之上。要做到這點不能僅僅停留在口頭上,需要切實貫徹在試驗整個流程,這需要反復(fù)、著重灌輸這個觀念。其次,相關(guān)規(guī)范和制度的制定和實施也是重要的軟件準(zhǔn)備。要使不同的藥物臨床試驗都能按GCP的要求實施,僅依靠研究者個人的熱情遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,需要規(guī)范的制度來保證。筆者在機(jī)構(gòu)辦公室的幫助和指導(dǎo)下,結(jié)合自身專業(yè)特點制定了一系列規(guī)章制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operation procedure,SOP),特別是制定了有腎內(nèi)科專業(yè)特色的制度和SOP,如藥物臨床試驗受試者綠色通道制度,血液透析、腎活檢、腹膜透析、藥物分發(fā)和使用、藥物過量處理等SOP。這些制度和SOP能保證試驗質(zhì)量,統(tǒng)一試驗標(biāo)準(zhǔn),并能規(guī)避部分風(fēng)險,保證受試者安全。制度和SOP制定后嚴(yán)格執(zhí)行是關(guān)鍵,這也需要不斷培訓(xùn)和灌輸,定期檢查非常必要。在硬件配置上專業(yè)組準(zhǔn)備了專門的受試者接待室,以保護(hù)受試者隱私。試驗文件及藥品保管室配備了帶鎖的文件柜和藥柜,并有專門用于試驗的冰箱,試驗所需可上網(wǎng)電腦、傳真機(jī)、電話、離心機(jī)均有配置,同時在專業(yè)科室病房配有專門用于受試者救護(hù)的病床、心電監(jiān)護(hù)儀、除顫儀、呼吸機(jī)及搶救藥品等,以便出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件(serious adverse event,SAE)時能及時搶救。

    3 重視專業(yè)組研究團(tuán)隊建設(shè)

    制度、SOP和具體事務(wù)都需要人去完成,要保證有足夠的經(jīng)過GCP培訓(xùn)的研究人員投入,否則一切都是空談。筆者的經(jīng)驗是,在新項目有意向時就估計可能的工作量、項目開展的時間跨度,結(jié)合科室的工作安排,事先確定參與試驗的人員,適當(dāng)控制試驗總量。在確定參與試驗后,即指定相應(yīng)的主要研究者(principal investigator,PI),該PI要求至少是副主任醫(yī)師以上職稱,由于PI一般工作較繁忙,難以保證參與試驗的每個過程,所以針對每個項目均配備一名研究助理(clinical research coordinator,CRC),該 CRC 必須具有專業(yè)背景。PI和CRC有明確分工,PI負(fù)責(zé)試驗的關(guān)鍵環(huán)節(jié),如知情同意、受試者篩選等;CRC則負(fù)責(zé)事務(wù)性工作,如安排及準(zhǔn)備受試者訪視、文件整理歸類等。另外尚需配備經(jīng)過GCP及試驗用藥品管理相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)的專門藥物管理人員,負(fù)責(zé)藥品的保管和發(fā)放[4]。本專業(yè)組參與的許多臨床藥物試驗是在腎功能不全的受試者中開展,藥物使用一旦過量可能對受試者造成極大損害,所以藥物管理人員需要對受試者的服藥進(jìn)行重點說明和解釋,必要時要求申辦方印刷相應(yīng)的用藥指導(dǎo)發(fā)放給受試者,如果是靜脈使用藥物,要按臨床用藥的要求進(jìn)行“三查十對”。此外,本專業(yè)還配備了專門的質(zhì)控員,不定期抽查,以督促和糾正試驗中出現(xiàn)的問題。

    4 加強(qiáng)臨床試驗全過程的規(guī)范管理

    4.1 試驗前準(zhǔn)備 臨床試驗前,專業(yè)組應(yīng)該綜合評估自身能力、適應(yīng)證病源、搶救預(yù)案及設(shè)備、研究團(tuán)隊的資質(zhì)和時間分配等各方面的情況,選擇性參與力所能及的項目,切勿好高騖遠(yuǎn),避免盲目參與臨床試驗,否則必將造成項目實施受阻、方案違背或SAE的發(fā)生和處理不當(dāng),影響臨床試驗的質(zhì)量。主要研究者應(yīng)在項目啟動前組織研究團(tuán)隊仔細(xì)學(xué)習(xí)、討論試驗方案,熟悉相關(guān)文件、制度、試驗各環(huán)節(jié)操作流程和操作規(guī)范,并進(jìn)行專門的、有針對性的培訓(xùn),確保嚴(yán)格按照方案的要求和流程完成研究。PI還需要認(rèn)真閱讀研究者手冊,對該藥物的研發(fā)過程、動物試驗的情況、藥動學(xué)、藥效學(xué)及前期臨床試驗結(jié)果進(jìn)行全面了解,評估試驗風(fēng)險并做好預(yù)先準(zhǔn)備。對腎內(nèi)專業(yè)來說,大部分受試者都存在腎臟病變,腎臟是藥物排泄主要器官,腎臟損害受試者更容易出現(xiàn)藥物蓄積,導(dǎo)致不良反應(yīng),所以需要更多關(guān)注藥物PK/PD結(jié)果以及前期研究中出現(xiàn)過的不良事件,對有疑問的給藥方式需向申辦方提出異議。方案討論會和專業(yè)啟動會是這一時期最重要會議,筆者所在機(jī)構(gòu)要求PI在方案討論會上和組長單位及申辦方充分溝通,在試驗確定接納并實施前要由PI在本專業(yè)召開專門的啟動會。

    4.2 試驗運行中 我院國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)建立了包括機(jī)構(gòu)辦公室、專業(yè)質(zhì)控員和主要研究者的“三級質(zhì)控”管理體系[5]以保證試驗運行的質(zhì)量。在專業(yè)內(nèi)部管理方面為保證試驗的順利運行,參與的研究人員分工配合非常重要,既要各有側(cè)重,又能相互監(jiān)督、提醒。專業(yè)的做法是PI主要負(fù)責(zé)試驗中的重要節(jié)點,例如入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)的判斷、知情同意的過程、實驗室結(jié)果的審查、AE/SAE的判斷及處理等。CRC的職責(zé)主要在流程管理上,例如入選篩選情況的填寫、安排受試者在訪視期內(nèi)回診、相關(guān)標(biāo)本的收集和送檢、報告的查收、病例報告本的填寫等。藥品保管員則負(fù)責(zé)藥品的保管、藥品保管條件的監(jiān)測和登記、藥品的發(fā)放和回收等。這三個角色雖然有分工,但也需要相互提醒、配合。例如:藥品保管員如果發(fā)現(xiàn)受試者歸還的藥物數(shù)量與方案規(guī)定不符合,就應(yīng)提醒PI,PI在詢問受試者時需要特別關(guān)注服藥情況。如果CRC在填寫病例報告本時發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)異常,PI沒有對此說明,就需要提醒PI是否存在AE。除此之外,質(zhì)控員需要負(fù)責(zé)日常抽查情況,其主要任務(wù)是檢查試驗是否按方案要求進(jìn)行,相關(guān)文件是否及時、準(zhǔn)確填寫和歸檔,是否存在AE和SAE沒有按要求報告及處理等。在試驗進(jìn)行過程中如果出現(xiàn)一些特殊情況,還應(yīng)該及時召集全體人員進(jìn)行溝通和討論,尋求解決問題的方法,通過這樣的管理能保證試驗按要求進(jìn)行。

    4.3 試驗結(jié)束后 試驗結(jié)束后,所有參與試驗的人員應(yīng)該根據(jù)各自的分工整理好相關(guān)的資料和文件。PI應(yīng)該對試驗的數(shù)據(jù)進(jìn)行核查,并對申辦方可能的疑問進(jìn)行答疑,如果存在沒有恢復(fù)的AE,應(yīng)該按方案要求繼續(xù)訪視;CRC應(yīng)該整理好所有文件備查,確保所有數(shù)據(jù)可溯源;藥品保管員則要清點剩余和回收的藥品并登記;質(zhì)控員則要做一次全面的核查。如果是組長單位,還需要審查其他中心的數(shù)據(jù)并與統(tǒng)計專家進(jìn)行統(tǒng)計描述和統(tǒng)計分析,對可疑的數(shù)據(jù)進(jìn)行核實,對試驗結(jié)果進(jìn)行分析和總結(jié),最后完成總結(jié)報告。

    5 結(jié)束語

    目前我國藥物臨床試驗處在高速發(fā)展時期,越來越多的國外新藥試驗選擇在我國進(jìn)行,在這種背景下我們應(yīng)該抓住有利時機(jī)學(xué)習(xí)和掌握國外先進(jìn)研究模式和管理理念,建立既有中國特色、符合中國國情,又能與國際接軌的整套藥物臨床試驗體系。筆者所在專業(yè)已經(jīng)參與和完成了包括國際多中心藥物臨床試驗在內(nèi)的10余項臨床藥物研究,做好這項工作關(guān)鍵在于以下幾點:①保護(hù)受試者的利益是最高原則;②高度重視,責(zé)任到人,各負(fù)其責(zé);③實事求是,有據(jù)可查。

    [1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范[S].2003.

    [2]蔣發(fā)燁,吳一龍,余細(xì)勇,等.藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)對臨床試驗的組織管理和質(zhì)量控制[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2011,30(3):400-402.

    [3]第64屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會聯(lián)合大會.世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言[S].2013.

    [4]程曉華,楊茗鈁,劉麗忠,等.臨床試驗中試驗用藥品管理模式探討[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2013,32(5):692 -693.

    [5]程曉華,楊茗鈁,呂農(nóng)華,等.基于PDCA循環(huán)的藥物臨床試驗質(zhì)量管理[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2014,33(8):1111 -1113.

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