Yes相關(guān)蛋白1與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展

張　寧，王　玉，王智勇(綜述)，張炳太(審校)

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 a.普外科, b.內(nèi)分泌科, c.骨科，太原 030001)

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Yes相關(guān)蛋白1與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展

張寧a△，王玉b，王智勇c(綜述)，張炳太a※(審校)

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 a.普外科, b.內(nèi)分泌科, c.骨科，太原 030001)

摘要：轉(zhuǎn)錄輔激活因子Yes相關(guān)蛋白1(YAP1)作為Hippo信號(hào)通路下游的主要效應(yīng)因子，在調(diào)控器官大小、促進(jìn)組織再生和維持干細(xì)胞自我更新等方面發(fā)揮著重要作用。隨著對(duì)YAP1研究的深入，發(fā)現(xiàn)YAP1在多種腫瘤組織中呈高表達(dá)狀態(tài)，并可促進(jìn)腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，YAP1有望成為腫瘤早期診斷的分子標(biāo)志物及腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。本文就YAP1的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能及其與腫瘤的相關(guān)性予以綜述。

關(guān)鍵詞：腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；治療；Yes相關(guān)蛋白1；Hippo信號(hào)通路

腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命和健康的疾病，腫瘤的形成與癌基因的激活、抑癌基因的失活、細(xì)胞周期異常表達(dá)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常及細(xì)胞凋亡異常等有關(guān)。癌基因的激活、抑癌基因的失活是惡性腫瘤的重要特征，可引起細(xì)胞無(wú)限增殖，是惡性腫瘤形成的基礎(chǔ)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。Yes相關(guān)蛋白1 (Yes-associated protein 1，YAP1)作為癌基因，在抑制細(xì)胞凋亡、喪失細(xì)胞接觸抑制、促進(jìn)細(xì)胞異常增殖及細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化等方面發(fā)揮重要作用。現(xiàn)就YAP1的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能及其與腫瘤的相關(guān)性綜述如下。

1YAP1概述

1.1YAP1的結(jié)構(gòu)和功能YAP1是Sudol[1]于1994年首次發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞內(nèi)連接蛋白和轉(zhuǎn)錄輔激活因子，其基因定位于人類染色體11q22[2]，編碼相對(duì)分子質(zhì)量約65 000的鱗蛋白。YAP1中存在著多個(gè)結(jié)構(gòu)域和特異氨基酸序列，包括富含脯氨酸的N端，TEAD(TEA domain family member)結(jié)合域，色氨酸-色氨酸(WW)結(jié)構(gòu)域，Src homology 3綁定基序，轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域及羧基(-COOH)末端的post synaptic density protein綁定基序[3]，通過(guò)這些結(jié)構(gòu)域或氨基酸序列，YAP1能與多種蛋白相互作用并參與多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。例如，YAP1的WW結(jié)構(gòu)域就是一種蛋白間的作用模塊，由三股反向平行的β片層組成，含兩個(gè)高度保守的色氨酸，可以特異識(shí)別并結(jié)合具有Pro-Pro-X-Tyr(PPXY，X為任何氨基酸)基序的配體(包括人第4個(gè)表皮生長(zhǎng)因子受體、p73抑癌基因、p53BP2抑癌基因、成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Runx2等)，調(diào)節(jié)與細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)的因子，維持器官的正常大小[4]。YAP1還可通過(guò)TEAD結(jié)合域激活下游靶基因，維持干細(xì)胞的多能性[5]。YAP1可增強(qiáng)在維持干細(xì)胞多功能分化方面起重要作用的基因polycomb group genes、Nanog(胚胎干細(xì)胞相關(guān)基因)、八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4及Y染色體性別決定區(qū)Box 2[(sex determining region Y)-Box 2，Sox2]等的表達(dá)，并且YAP1還可和八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4及Sox2形成正反饋調(diào)節(jié)通路[6]；同時(shí)YAP1還可激活白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)和骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)信號(hào)通路并誘導(dǎo)這兩條信號(hào)通路中生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2相關(guān)結(jié)合蛋白1、白血病抑制因子受體、Smad2、骨形成蛋白受體1、Jak1和Sox2等基因的表達(dá)，研究表明LIF和BMP信號(hào)通路在維持干細(xì)胞多能性方面具有重要意義，且YAP1接受LIF通路的調(diào)控[5-6]。此外，在胚胎發(fā)育過(guò)程中YAP1也發(fā)揮著重要作用，比如，YAP1可參與神經(jīng)嵴細(xì)胞、骨骼肌和成骨細(xì)胞的分化及心血管及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)育[7-8]?？傊谡C(jī)體內(nèi)，YAP1以磷酸化形式參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和對(duì)其下游靶基因的調(diào)控，在維持機(jī)體正常生理活動(dòng)中具有重要意義，其表達(dá)缺失可能導(dǎo)致人類眾多疾病的發(fā)生。

1.2YAP1與Hippo信號(hào)通路YAP1作為Hippo信號(hào)通路下游的主要靶因子，主要受Hippo信號(hào)通路調(diào)節(jié)。Hippo信號(hào)通路首先由Edgar[9]在黑腹果蠅中發(fā)現(xiàn)，其分子組成、作用機(jī)制和生物學(xué)功能在進(jìn)化上高度保守。哺乳動(dòng)物Hippo信號(hào)通路主要由多重上游信號(hào)輸入因子(FAT tumor suppressor homolog 4、Dachsous 1/2、FERM domain containing 6、Neurofibromatosis2、WW and C2 domain containing 1)，核心激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)鏈(mammalian sterile 20-like kinase 1/2、Salvador 1、large tumor suppressor 1/2、mps one binder kinase activator-like 1)，下游轉(zhuǎn)錄共激活因子(Yes associated protein/Tafazzin、TEAD)及下游調(diào)節(jié)因子(apoptosis stimulating protein of p53-1/2、ras association domain family protein、Ajuba)4部分構(gòu)成[10]。各部分在機(jī)體微環(huán)境中協(xié)調(diào)作用，構(gòu)成了哺乳動(dòng)物從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的傳導(dǎo)通路，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞的增殖與凋亡保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡。Hippo信號(hào)通路主要通過(guò)磷酸化激酶級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)抑制YAP1功能，而YAP1還可和Angiomotin蛋白家族相互作用，通過(guò)非磷酸化形式抑制YAP1的功能[11]。磷酸化的YAP1與胞質(zhì)14-3-3蛋白、α聯(lián)蛋白形成復(fù)合體，以非活性狀態(tài)被扣留在細(xì)胞質(zhì)，同時(shí)，磷酸化的YAP1還可通過(guò)募集泛素連接酶肝細(xì)胞因子β-transducin repeats-containing proteins，通過(guò)泛素化途徑誘導(dǎo)自身的降解[3]。而未受抑制因素影響的YAP1則轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，研究發(fā)現(xiàn)YAP1可以和人類緊密連接蛋白2相互作用，促進(jìn)YAP1的核轉(zhuǎn)位，而蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型14則抑制YAP1的核轉(zhuǎn)位[12]。位于細(xì)胞核的YAP1主要和轉(zhuǎn)錄輔激活因子TEAD1～4結(jié)合，作為輔轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮促進(jìn)靶基因表達(dá)的作用[13]。

Sansores-Garcia等[14]研究表明，MASK1(人mask同族體)作為Hippo信號(hào)通路的新成員及功能調(diào)節(jié)旁路，和YAP1形成復(fù)合體，參與YAP1的完全激活，并在細(xì)胞核中增強(qiáng)YAP1的基因轉(zhuǎn)錄功能。Yu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，YAP1還受G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor，GPCR)信號(hào)通路調(diào)控，并認(rèn)為Hippo信號(hào)通路是GPCR信號(hào)通路下游的分支，并且GPCR激活G12/13、Gq/11或Gi/o能夠抑制YAP1的磷酸化，而激活其他Gs則誘導(dǎo)YAP1磷酸化(G12/13、Gq/11、Gi/o和Gs為4種不同的G蛋白)，比如過(guò)表達(dá)的腎上腺素能受體α1B、溶血磷脂酸受體等可抑制YAP1的磷酸化，而腎上腺素能受體β2、多巴胺D1受體、胰高血糖素受體可通過(guò)環(huán)磷腺苷和其依賴的蛋白激酶誘導(dǎo)YAP1的磷酸化。

2YAP1的腫瘤生物學(xué)研究

研究表明,在肝癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等多種實(shí)體腫瘤中YAP1的表達(dá)都有不同程度升高[16-19]。在結(jié)直腸癌中YAP1的高表達(dá)與細(xì)胞周期素D1和B細(xì)胞淋巴瘤/白血病xL(B cell lymphoma/leukemia-xL，Bcl-xL)的高表達(dá)一致，并與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(TNM)分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)；在胰腺癌中，抑制YAP1的表達(dá)可誘導(dǎo)胱天蛋白酶(caspase)依賴的細(xì)胞凋亡；在胃癌中，YAP1通過(guò)誘導(dǎo)存活蛋白表達(dá)，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)腫瘤血管形成的作用；此外，在肝癌組織中，YAP1的表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的低分化、血清甲胎蛋白的高表達(dá)及再發(fā)腫瘤的血管滲透相關(guān)，很有可能成為肝癌早期診斷及預(yù)測(cè)預(yù)后的血清標(biāo)志物[16-19]。以上研究表明，YAP1可能在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

2.1YAP1與惡性腫瘤的發(fā)生多項(xiàng)研究顯示YAP1具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡的特性[18-25]。YAP1主要通過(guò)影響細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用。Wang等[17]研究發(fā)現(xiàn)，YAP1可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期素D1的過(guò)表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖。進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑制肝癌細(xì)胞中YAP1的表達(dá)，可通過(guò)抑制細(xì)胞周期素E的表達(dá)，發(fā)揮降低癌細(xì)胞增殖的能力。此外，Rosenbluh等[20]發(fā)現(xiàn)，YAP1還可和轉(zhuǎn)錄因子β聯(lián)蛋白及T-框蛋白5形成復(fù)合體，促進(jìn)凋亡抑制基因B細(xì)胞淋巴瘤2樣1基因、含5個(gè)桿狀病毒凋亡蛋白抑制因子重復(fù)序列的表達(dá)和細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。Diep等[21]利用RNA干擾抑制人胰腺癌BxPC-3及PANC-1細(xì)胞系中YAP1的活性，可明顯減弱癌細(xì)胞的活性及增殖能力，并證實(shí)抑制YAP1可增強(qiáng)caspase-3/7的活性，誘導(dǎo)caspase依賴的細(xì)胞凋亡。

2.2YAP1與惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移侵襲、轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的基本生物學(xué)特征，超過(guò)90%的腫瘤相關(guān)死亡由侵襲、轉(zhuǎn)移引起[22]。YAP1可通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管新生、增加腫瘤細(xì)胞外滲、促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等多種途徑來(lái)促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。Lamar等[16]研究發(fā)現(xiàn)YAP1可通過(guò)TEAD結(jié)合域促進(jìn)下游基因結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、受體酪氨酸激酶亞家族成員Anexelekto、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1受體、雙調(diào)蛋白的表達(dá)，可提高乳腺癌細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力。在肝癌細(xì)胞中抑制內(nèi)生YAP1的表達(dá)，降低YAP1的活性，可抑制肝癌細(xì)胞的增殖和侵襲[3]。

細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解、破壞是腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的重要事件，而基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是這一事件的有效促成者，同時(shí)，MMPs還參與腫瘤微環(huán)境的形成，促進(jìn)原發(fā)性和繼發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)[26]。王洋[23]在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)YAP1可通過(guò)抑制MMPs組織抑制因子1的轉(zhuǎn)錄來(lái)促進(jìn)MMP-9的活化，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力。同樣，張靖等[19]研究發(fā)現(xiàn)，YAP1下調(diào)后可引起胃癌細(xì)胞中增殖細(xì)胞核抗原和MMP-2蛋白表達(dá)水平的下降，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial- mesenchymal transition，EMT)與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及耐藥等惡性行為密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)YAP1在人乳腺癌MCF-10A細(xì)胞中高表達(dá)，可促使細(xì)胞EMT發(fā)生[22]。Hao等[24]的研究進(jìn)一步表明YAP1通過(guò)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor 1，F(xiàn)GFl)、血小板原性生長(zhǎng)因子β(platelet derived growth factor-β，PDGF-β)的高表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化及EMT發(fā)生，同時(shí)發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的YAP1還可抑制p57和RAS相關(guān)結(jié)構(gòu)域家族4等腫瘤抑制因子的表達(dá)，而腫瘤抑制因子的低表達(dá)可導(dǎo)致EMT的發(fā)生并促進(jìn)細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。

2.3YAP1的抑癌作用Yuan等[25]研究發(fā)現(xiàn)，YAP1在乳腺癌中呈低表達(dá)甚至不表達(dá)狀態(tài)，且沉默YAP1基因的乳腺癌細(xì)胞呈現(xiàn)更高的轉(zhuǎn)移和侵襲能力。同樣，在經(jīng)過(guò)放射治療的前列腺癌組織中，YAP1通過(guò)與早期生長(zhǎng)因子1相互作用，激活Bax(Bcl2-associated X protein)啟動(dòng)子，通過(guò)促進(jìn)Bax表達(dá)改變 Bcl-2與Bax的比值，進(jìn)而激活caspase-3/9，促進(jìn)caspase依賴的細(xì)胞凋亡[27]。此外，YAP1還能增強(qiáng)DNA受損后p73介導(dǎo)的凋亡靶基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[28]。DNA受損后，可激活非受體酪氨酸激酶活性，活化的非受體酪氨酸激酶磷酸化YAP1的357位點(diǎn)可增加其與p73結(jié)構(gòu)中PPXY基序的結(jié)合能力，并增強(qiáng)p73的穩(wěn)定性及轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而加強(qiáng)p73介導(dǎo)的凋亡靶基因p53誘導(dǎo)基因3和Bax的活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。YAP1還可通過(guò)與Itch競(jìng)爭(zhēng)p73結(jié)構(gòu)中的PPXY基序，減少I(mǎi)tch與p73的結(jié)合，進(jìn)而降低Itch介導(dǎo)的p73的水解，穩(wěn)定p73介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡功能[28-29]。

3YAP1的價(jià)值及展望

近年來(lái)有關(guān)YAP1的研究取得了重大進(jìn)展，其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的地位及在腫瘤治療中的價(jià)值已得到關(guān)注。研究該分子及其相關(guān)因子的關(guān)系及如何操縱該分子的表達(dá)，或許將為腫瘤的治療提出新的思路。然而，還有許多問(wèn)題值得深入研究，比如YAP1是否參與腫瘤細(xì)胞的自噬，其活性突變體是否存在，機(jī)體是否可以產(chǎn)生針對(duì)YAP1的腫瘤特異性免疫效應(yīng)等。期望通過(guò)對(duì)YAP1的深入研究和探索，可以找到治療腫瘤的有效分子生物靶點(diǎn)，從而在臨床上為腫瘤的生物治療開(kāi)辟新的途徑。

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Research Advancement in the Correlation between Yes-associated Protein 1 and Tumors

ZHANGNinga,WANGYub,WANGZhi-yongc,ZHANGBing-taia.

(a.DepartmentofGeneralSurgery,b.DepartmentofEndocrinology,c.DepartmentofOrthopedics,theSecondAffiliatedHospitalofShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001,China)

Abstract:The transcriptional co-activator Yes-associated protein 1(YAP1)as a major downstream factor of the Hippo-YAP signaling pathway plays an important role in regulating organ size,promoting tissue regeneration and it also participates in maintaining self-renewal of stem cells.In recent years,an increasing number of evidence demonstrated that YAP1 was highly expressed in many kinds of tumors and promoted their proliferation,invasion and metastasis.Consequently,YAP1 might be a new molecular marker in early diagnosis of tumors,and a potential target for cancer treatment.Here is to make a review of the structure,biological function of YAP1 and its correlation with tumors.

Key words:Neoplasms; Neoplasms metastasis; Therapy; Yes-associated protein 1; Hippo signaling pathway

收稿日期:2013-12-23修回日期:2014-06-25編輯:孫洪芳

基金項(xiàng)目：山西省科技攻關(guān)項(xiàng)目(20110313013-3)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.019

中圖分類號(hào)：R73

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)01-0047-04