難治性哮喘糖皮質激素抵抗機制的研究新進展

朱瑩然(綜述)，俞小衛(wèi)(審校)

(南京醫(yī)科大學附屬常州市第二人民醫(yī)院呼吸科，江蘇常州213003)

哮喘的糖皮質激素抵抗現(xiàn)象最早于1968年被描述，當時發(fā)現(xiàn)6例哮喘患者全身大劑量使用糖皮質激素后，臨床癥狀無任何改善且外周血嗜酸粒細胞無明顯減少［1］。而在臨床實踐中，完全對糖皮質激素治療沒有反應的哮喘并不多見，過去定義的激素抵抗性哮喘大部分通過增加激素劑量和延長激素使用療仍然有治療效果。隨著全球哮喘防治倡議的推廣，難治性哮喘的概念逐漸形成，2008年該倡議定義:患者經(jīng)過全球哮喘防治倡議推薦的第4級治療方案，即予以兩種或兩種以上的控制發(fā)作藥物加緩解期藥物治療，仍不能達到臨床接受的病情控制水平，稱為難治性哮喘［2］?，F(xiàn)就難治性哮喘糖皮質激素抵抗機制的研究新進展予以綜述。

1 糖皮質激素受體的改變

糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor，GR)屬于核受體超家族，位于細胞質內，未與配體結合時，是以多蛋白復合體的形式存在，其伴侶蛋白主要有熱激蛋白(heat shock protein，HSP)90、HSP70、免疫親和蛋白和p23等;當GR與配體結合后，其構象發(fā)生改變，從蛋白復合體中解離，在核定位序列的介導下轉入核內，以二聚體的形式與糖皮質激素相關基因的反應原件結合，在共激活因子作用下，啟動或抑制相應基因的轉錄而發(fā)揮激素的生理作用［3］。GR 有 GRα、GRβ、GRδ、GRγ 4種亞型［4-5］，激素的生理學作用主要由GRα介導。哮喘糖皮質激素抵抗現(xiàn)象的產(chǎn)生可能與GR的多態(tài)性、GRα的生理活性以及GR與受體的親和力下降有關［6-7］。

1.1 GR基因多態(tài)性 早在2002年，Bray和 Cotton［8］就總結了人類NR3C1突變與糖皮質激素抵抗的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)涉及GR基因15種錯義、3種無義密碼子、3種移碼、1種結合位點、2種選擇性結合突變和16種多態(tài)性現(xiàn)象。人類糖皮質激素受體(hGR)基因由9個外顯子和8個內含子構成，外顯子3和外顯子4構成了DNA結合區(qū)(DBD)，外顯子5到外顯子9包含鉸鏈區(qū)(LBD);hGR基因的突變主要位于DBD和LBD，特別是LBD;hGR基因的突變和單核苷酸多態(tài)性主要通過:①突變GR與配體結合的親和力下降;②突變GR與糖皮質激素效應元件(glucocorticoid response elements，GRE)的結合能力;③突變GR轉錄活性的變化;④突變GR與共激活因子GRIP1的異常相互作用，從而影響激素的抗炎作用，產(chǎn)生激素抵抗［9］。

1.2 GR的磷酸化 難治性哮喘患者的肺泡巨噬細胞中絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)的水平顯著升高［10］。人類的MAPK分為4個亞型，即細胞外信號調節(jié)激酶(extracellular-signal regulated protein kinase，EPK)、c-Jun氨基端激酶(c-Jun amino-terminal kinase，JNK)、ERK5/BMK1(big MAP kinase 1)、p38MAPK;進一步研究發(fā)現(xiàn)，p38MAPK亞型的抑制劑能逆轉難治性哮喘患者對激素的敏感性［11］。一方面，細胞因子白細胞介素(interleukin，IL)2、IL-4和IL-13等能通過激活p38MAPK通路，使GR磷酸化，降低其與配體的親和力，繼而發(fā)生激素抵抗;另一方面腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)等其他炎性細胞因子通過激活MAPK-JNK途徑使GR磷酸化，從而抑制底物與GRE相結合［12］。MKP1是MAPK的一種內源性抑制劑，實驗證實MKP1基因剔除小鼠其地塞米松的抗炎作用明顯下降［13］?？偟膩碚f，GR被磷酸化后，其與激素和DNA-GRE結合的能力下降、二聚體的穩(wěn)定性下降、核轉移能力減弱以及與上游的信號因子(如轉錄因子)之間的相互作用能力減弱，導致激素抵抗的發(fā)生。

1.3 GRα與GR的比例失衡 GRβ是GRα的內源性拮抗劑，競爭性抑制GRα發(fā)揮生物活性，并能直接或通過影響轉錄因子通路中斷GRα的核轉移［14］。試驗表明，將難治性哮喘患者肺泡巨噬細胞中的GRβ基因剔除后，GRα的核定位相應增加，對激素敏感性隨之升高［15］。在致炎因子的誘導下，多種炎性細胞及支氣管上皮細胞的GRβ表達水平升高，但大多數(shù)炎性細胞GRβ的表達水平遠低于GRα，所以有學者認為GRβ增加導致激素抵抗這一機制可能性不大［16］。然而，支氣管上皮細胞在致炎因子誘導下，GRβ表達水平顯著高于GRα，因此推測GRβ介導的激素抵抗機制與支氣管上皮細胞密切相關［17］。

2 轉錄因子過度活化

2.1 核因子 κB(nuclear transcription factor，NF-κB)NF-κB是一種由來自Rel/NF-κB家族的兩種亞基形成的同源或異源二聚體復合物，具有多向調節(jié)作用，也是哮喘發(fā)病機制中最受關注的信號轉導系統(tǒng)之一。臨床試驗證實，NF-κB蛋白在哮喘患者呼吸道中被過度活化［18］。NF-κB與激素是免疫反應的兩個重要調節(jié)因子，激素為免疫反應的抑制子，而NF-κB為激活子，兩者之間存在相互抑制作用。激素可干擾NF-κB誘導炎癥基因轉錄的能力，下調細胞因子和炎性介質的表達，達到抗炎的目的;NF-κB可通過阻止GR與DNA-GRE的結合，抑制其抗炎因子的產(chǎn)生，導致激素抵抗，而激素治療不敏感的哮喘患者NF-κB水平較激素治療敏感的哮喘患者明顯升高［19］。最近研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者感染鼻病毒后對激素激素治療的敏感性下降，可能是通過激活NF-κB和JNK激酶通路引起激素抵抗［20］。

2.2 活化蛋白1 活化蛋白1是細胞內的一個轉錄激活因子，是由c-Fos和c-Jun組成的異二聚體，屬于亮氨酸拉鏈類轉錄因子;正常情況下活化蛋白1主要以c-Jun的形式出現(xiàn)，基本沒有活性，但能夠被各種炎性因子(如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、脂多糖、JNK等)激活，在基因表達層面在胞核內與DNA序列結合從而發(fā)揮生理活性［21］。JNK是MAPKs的一員，通過三級酶促級聯(lián)反應磷酸化，活化的JNK由胞質移位至胞核，從而激活活化蛋白1等轉錄因子?；罨幕罨鞍?參與哮喘重要炎性因子(如IL-5、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)基因的調控，是胞核內信號轉導通路的交匯點，因而在哮喘的發(fā)病機制中發(fā)揮重要的作用。對難治性哮喘患者外周血細胞的研究發(fā)現(xiàn)，其活化蛋白1表達增加，活化的活化蛋白1在胞核與DNA序列結合，從而影響GR的核內結合水平，導致GRE活性降低，產(chǎn)生糖皮質激素抵抗現(xiàn)象［22］。試驗表明，在難治性哮喘患者支氣管活檢樣本集及肺泡灌洗液中，JNK高度激活活化，c-Fos明顯增多，這部分患者在予以大劑量口服糖皮質激素治療后，再次對其肺泡灌洗液檢測，發(fā)現(xiàn)其中的JNK活性和c-Jun并無明顯減少，這也正是重癥哮喘繼發(fā)糖皮質激素抵抗的機制之一;此外，c-Jun的增加能導致細胞骨架的解聚，影響結構細胞(上皮細胞、成纖維細胞、氣道平滑肌細胞)中GR的生物活性［23-24］。

3 調節(jié)性T細胞的作用

調節(jié)性T細胞(Treg)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型的具有免疫負性調節(jié)作用的T淋巴細胞亞群，能抑制過強的免疫反應，在維持外周免疫耐受、預防自身免疫性疾病，并且在抗感染免疫、腫瘤免疫、移植免疫、變態(tài)反應等許多病理性免疫過程中發(fā)揮重要作用［25］。目前對Treg研究中，其主要可分為CD4+CD25+T細胞、Tr1細胞、Th3細胞、γδT細胞，其中與免疫抑制關系較為密切的是CD4+CD25+T細胞。天然性CD4+CD25+T細胞起源于胸腺，占人外周CD4+T細胞5% ～10%，另外，還有一部由自體抗原刺激產(chǎn)生［26］。其功能主要是抑制自身及外來抗原的異常免疫反應，活化后分泌大量轉化生長因子β和IL-10。IL-10是一種強大的抗炎因子和免疫抑制因子，通過抑制抗原呈呈遞細胞發(fā)揮其免疫抑制功能，能夠抑制哮喘患者Th2細胞的分泌。研究表明，IL-10的表達水平可用來評估哮喘病情，IL-10水平越高，其哮喘的患病率和嚴重程度越低，難治性哮喘患者IL-10水平較對糖皮質激素治療敏感的哮喘患者明顯著下降，提示IL-10可能與糖皮質激素的療效相關［27］。哮喘患者CD4+CD25+T細胞數(shù)目減少，導致IL-10表達水平下調及導致免疫功能減弱或呈低反應性，這可能是引起支氣管哮喘發(fā)病的機制之一［28］。

4 輔助性T細胞17

輔助性T細胞(telper T cells，Th)17是CD4+T輔助細胞亞群，其不同于傳統(tǒng)的Th1和Th2細胞，主要分泌IL-17A、IL-17F、IL-6、TNF-α 等促炎因子［29］。其中 IL-17A 不僅是Th17細胞分泌的一種促炎因子，同時還是Th細胞參與炎癥反應的驅動因子，募集并促進其他促炎因子(如IL-6、TNF-α)的釋放，增加黏液分泌和氣道高反應性［30］。利用卵蛋白致敏小鼠形成哮喘模型表明，致敏后小鼠肺組織內的IL-17 RNA水平升高，同時出現(xiàn)中性粒細胞浸潤，予以糖皮質激素干預后，IL-17水平顯著下降，但中性粒細胞浸潤現(xiàn)象無明顯改善［31］。CD39是一種表達于白細胞的胞外核苷酸酶，可將損傷細胞、炎性細胞和激活T細胞釋放到胞外的腺苷三磷酸依次分解為腺苷單磷酸和腺苷，以減輕組織炎性損傷，胞外腺苷三磷酸可上調IL-17表達和誘導Treg凋亡［32］?；钚跃S生素D3通過增加CD39表達抑制IL-17的水平，從而不依賴于激素而發(fā)揮抗炎作用［33］。研究也證實，活性維生素D3可以獨立于激素抗炎作用，抑制正常人和哮喘患者外周血單核細胞IL-17A的表達水平，其作用機制可能為:①維生素D3能增加CD39胞外核苷酸酶水平;②維生素D可下調GRβ的表達水平升高［34］。隨著研究的進一步深入，維生素D3將在哮喘治療領域發(fā)揮重要作用。

5 P糖蛋白的表達增多

P 糖蛋白屬于腺苷三磷酸結合超家族轉運蛋白一員，是一種相對分子質量為170 000的跨膜蛋白，在細胞膜上依賴腺苷三磷酸泵介導多種化學藥物的流出通路，呈低水平、不均勻表達于正常組織以及造血干細胞、外周血單核細胞、成熟的巨噬細胞及T、B淋巴細胞等［35］。跨膜轉運蛋白介導的細胞內藥物排出增加，導致細胞內藥物降低，是多重藥耐藥的重要機制。P糖蛋白是迄今為止研究的最多也是最重要的多重藥耐藥相關的蛋白，在潰瘍性結腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、類風濕關節(jié)炎等炎性疾病的研究發(fā)現(xiàn)，需用激素的患者激素耐藥與其外周血單核細胞的P糖蛋白170表達增高存在明顯相關［36-39］。哮喘的治療中，P糖蛋白對吸入糖皮質激素與全身使用糖皮質激素的作用不同，吸入糖皮質激素可以不通過P糖蛋白發(fā)揮其生物活性，并且吸入糖皮質激素后能誘導P糖蛋白的高表達，從而影響全身使用糖皮質激素的敏感性［40］。P糖蛋白在哮喘方面的研究目前還不深入，但可以肯定的是高水平的P糖蛋白是激素治療不敏感的推動力。

6 巨噬細胞游走抑制因子

巨噬細胞游走抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)作為一種多功能細胞因子，參與細胞增殖、細胞遷移等多種病理生理反應。MIF是迄今為止唯一被認為能負向調節(jié)激素抗炎作用的細胞因子，亦可能是激素不能有效發(fā)揮抗炎作用的關鍵因子［41］。目前認為，MIF抵抗激素抗炎作用機制可能與拮抗3個關鍵蛋白及其相關的細胞信號通路有關，①絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶1(kinasephosphatase-1，MPK-1):激素通過誘導MPK-1基因表達及減少MPK-1蛋白降解使MPK-1合成增加，反饋抑制p38MAKP通路的激活，進而抑制信號通路下游的炎性蛋白分泌達到抗炎作用;②IκB激酶:是NF-κB信號轉導通路的關鍵因子之一，通過解除IκB對NF-κB的抑制作用，從而激活免疫應答的各個環(huán)節(jié)，而糖皮質激素的抗炎機制之一正是通過促進IκB在胞核中的轉錄，而抑制炎性介質的釋放，MIF通過對IκB激酶表達的上調，對抗激素在NF-κB/IκB信號轉導通路中的效應;③膜聯(lián)蛋白:在糖皮質激素誘導下產(chǎn)生抗炎作用的功能蛋白之一，作為MPK-1/IκBα信號通路中的上游蛋白［42］。動物實驗表明，MIF缺失的哮喘小鼠氣道高反應性、組織嗜酸粒細胞和黏液上皮化生差異無統(tǒng)計學意義，但是MIF與氣道重構密切相關［43-44］。相信隨著研究的深入，MIF抗體將作為治療糖皮質激素不敏感哮喘的新手段。

7 小結

難治性哮喘糖皮質激素抵抗的發(fā)病機制涉及眾多因素，而這些因素之間又存在或多或少的聯(lián)系，互相影響。盡管近年來的研究取得一些進展(如p38MAKP抑制劑、JNK抑制劑、活性維生素D3、MIF單克隆抗體的研發(fā)及臨床應用)，但糖皮質激素抵抗機制尚未完全闡明。探明糖皮質激素抵抗的分子機制對于深化難治性哮喘發(fā)病機制的認識，尋找新的治療靶點，制訂個體化的治療方案具有重要意義。

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