ANGPTL4在人腫瘤中的表達及其臨床價值的研究進展

王　康(綜述)，白　靜(審校)

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院,內(nèi)蒙古 包頭 014040； 2.包頭市腫瘤醫(yī)院放療科,內(nèi)蒙古 包頭 014030)

ANGPTL4在人腫瘤中的表達及其臨床價值的研究進展

王康1△(綜述)，白靜2※(審校)

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院,內(nèi)蒙古 包頭 014040； 2.包頭市腫瘤醫(yī)院放療科,內(nèi)蒙古 包頭 014030)

人血管生成素樣蛋白(angiopoietin-like，ANGPTL)4是一種新的糖基化脂肪細胞因子，屬ANGPTL家族的一員[1-2]。該家族包括ANGPTL1-7，它們與血管生成素家族具有一定同源性，結(jié)構(gòu)與血管生成素家族相似，但ANGPTL家族不能與血管生成素家族受體(Tie1、Tie2)結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[3-5]。由于ANGPTL家族受體至今仍未發(fā)現(xiàn)，因此它們被視為孤兒配體[1,6]。盡管ANGPTL家族的所有成員主要功能是參與調(diào)控物質(zhì)能量代謝和血管生成，但已證實ANGPTL4還具有調(diào)控腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要作用?，F(xiàn)就ANGPTL4在人腫瘤中的表達及其臨床診療價值的研究進展予以綜述。

1ANGPTL4基因及其蛋白

1.1ANGPTL4基因2000年，3個不同研究機構(gòu)同時發(fā)現(xiàn)一種新蛋白，它與血管生成素家族具有一定同源性[3-5]。隨后，朱洪新等[7]從人胎盤cDNA(互補DNA)文庫中克隆到1個和血管生成素家族相關(guān)的全長新基因，稱其為pp1158；2002年，正式將其命名為編碼ANGPTL4的基因。人ANGPTL4 基因定位于19p13.3，有7個外顯子和6個內(nèi)含子，編碼406個氨基酸，其相對分子質(zhì)量為45 000～65 000[8]。

1.2ANGPTL4蛋白分子結(jié)構(gòu)及其功能人ANGPTL4含1個高度疏水信號肽、1個N端coiled-coil結(jié)構(gòu)域和1個C端纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域，還有3個唾液酸化的N-糖基化位點[8]。全長ANGPTL4以二聚體或四聚體形式存在，其N端和C端結(jié)構(gòu)域被連接物連接，全長ANGPTL4經(jīng)前蛋白體轉(zhuǎn)換酶作用釋放N端coiled-coil片段(nANGPTL4，相對分子質(zhì)量26 000)和C端纖維蛋白原樣片段(cANGPTL4，相對分子質(zhì)量47 000)[9-11]。研究發(fā)現(xiàn)，ANGPTL4的裂解具有組織特異性，肝臟能產(chǎn)生nANGPTL4片段，而脂肪則生成全長ANGPTL4[12]，這可能與不同生理病理情況下，不同組織表達不同類型和功能的前蛋白體轉(zhuǎn)換酶有關(guān)。全長ANGPTL4 和nANGPTL4都通過抑制脂蛋白脂肪酶參與調(diào)節(jié)三酰甘油代謝。nANGPTL4主要負責ANGPTL4寡聚體形成及結(jié)合并抑制脂蛋白脂肪酶活性[9]。寡聚體化的全長ANGPTL4也能與硫酸乙酰肝素蛋白多糖結(jié)合，進而抑制內(nèi)皮細胞黏附、遷移及管狀形成[13]。全長ANGPTL4和nANGPTL4能否直接激發(fā)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)尚不清楚。新研究發(fā)現(xiàn)，cANGPTL4可結(jié)合并激活整合素β1和β5，進而經(jīng)黏著斑激酶/p21活化激酶(focal adhesion kinase/p21-activated kinase,FAK/PAK)信號級聯(lián)反應(yīng)調(diào)控細胞遷移[14]。還有報道，整合素α5β1激活后，cANGPTL4能結(jié)合并拆分內(nèi)皮細胞連接處的血管內(nèi)皮鈣黏蛋白及緊密連接蛋白5而誘發(fā)血管損傷[15]。此外，cANGPTL4也能特異性結(jié)合基質(zhì)蛋白并延緩其被基質(zhì)金屬蛋白酶所降解，該作用也不會影響整合素與基質(zhì)蛋白識別[14,16]?？傊陨涎芯勘砻?，不同ANGPTL4片段具有組織特異性，且這些片段在人類腫瘤中的作用也存在差異性。

2ANGPTL4在人類腫瘤中的表達及其調(diào)控

Le Jan等[17]發(fā)現(xiàn)，高分化脂肪肉瘤ANGPTL4比脂肪組織表達增多；腎臟透明細胞癌ANGPTL4表達顯著高于鄰近腎組織，且其他腎良性腫瘤(嗜酸細胞腺瘤、小管-乳頭狀腺瘤和血管平滑肌脂肪瘤)和惡性腫瘤(管狀乳頭狀腎癌和嫌色細胞腎癌)均不表達。趙劍鋒等[18]發(fā)現(xiàn)，ANGPTL4信使RNA陽性率胃癌組織(82.0%)>癌旁組織(24.0%)>正常胃黏膜(10.0%)。Nakayama等[19]發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌ANGPTL4表達率(66.0%)明顯高于結(jié)直腸腺瘤及正常組織，且高、中、低分化腺癌或膠樣癌ANGPTL4表達率分別為55.2%、79.3%、61.5%和44.4%。黃學(xué)鋒[20]發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌ANGPTL4信使RNA陽性表達率為41.5%(17/41)，而正常腸黏膜陽性表達率為19.5%(8/41)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Yi等[21]發(fā)現(xiàn)，食管鱗狀細胞癌約有69.2%的病例中ANGPTL4表達高于正常組織，且ANGPTL4在癌和正常組織表達率分別為55.1%(43/78)和6.4%(5/78)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；此外，術(shù)前食管鱗狀細胞癌患者血清ANGPTL4水平比食管良性病變者明顯要高[(202.44±131.03) μg/L比(63.19±23.06) μg/L,P<0.001]；術(shù)后7～10 d ANGPTL4水平明顯降低，手術(shù)前后分別為(202.44±131.03) μg/L和(128.73±69.49) μg/L(P=0.004)，提示ANGPTL4與腫瘤密切相關(guān)，可能成為判斷腫瘤良惡性的又一新生物學(xué)指標。Zhu等[22]的免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，pp1158基因在100.0%(38/38)的正常和癌旁肝組織高表達，在71.4%(25/35)肝癌組織低表達，在11.4%(4/35)肝癌組織不表達。謝愛民等[23]發(fā)現(xiàn)，正常肺組織ANGPTL4信使RNA表達是癌旁組織的1.19倍，是非小細胞肺癌的2.19倍，說明ANGPTL4是一新的抑瘤基因，將其導(dǎo)入腫瘤細胞可能成為腫瘤治療的一種有效模式。此外，Shantha kumara等[24]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前結(jié)直腸癌患者血清ANGPTL4 水平[(247.2±230.7) μg/L]低于結(jié)直腸良性病變組[(330.8±239.0) μg/L](P=0.01)，且腫瘤級別越高，血清ANGPTL4水平越低；術(shù)后1個月，血清ANGTPL4仍處于低水平且比術(shù)前還低，這與以往研究結(jié)論不符。可見ANGPTL4在腫瘤中表達存在很大差異，該差異的產(chǎn)生可能與體內(nèi)外實驗或腫瘤類型的不同密切相關(guān)。

ANGPTL4表達受過氧化物酶體增殖子活化受體(peroxisome proliferator activated receptors,PPARs)、缺氧及炎性介質(zhì)等多種因素調(diào)控[3,5,25]。PPARs是一種脂質(zhì)生物傳感器，在脂質(zhì)代謝和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面起重要作用[25]。研究發(fā)現(xiàn)，ANGPTL4是PPAR的一個靶基因，并且在其啟動子內(nèi)包含幾個PPAR反應(yīng)元件共有序列[26]。有報道，ANGPTL4可能受3種不同亞型PPAR(PPARα、PPARβ/δ和PPARγ)調(diào)節(jié)，且ANGPTL4還表現(xiàn)出受PPAR亞型表達不同而調(diào)控的組織依賴效應(yīng)[25]。研究發(fā)現(xiàn)，PPAR參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程[27]，進而ANGPTL4也被認為與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，盡管還缺乏有力的證據(jù)來證明腫瘤細胞中PPARs可直接上調(diào)ANGPTL4表達。Alex等[28]發(fā)現(xiàn)，短鏈脂肪酸能結(jié)合并反式激活PPARγ而促進結(jié)腸腺癌細胞合成并分泌ANGPTL4。Girroir等[29]認為，PPARβ/δ調(diào)控乳腺癌和惡性黑色素瘤發(fā)生、發(fā)展過程中ANGPTL4的表達。但Zhu等[30]發(fā)現(xiàn)，鱗狀細胞癌PPARs和ANGPTL4表達無顯著相關(guān)性。最新研究發(fā)現(xiàn)，缺氧時前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)可經(jīng)反式激活PPARβ/δ來調(diào)節(jié)ANGPTL4的表達[26]。瘤細胞的異常生長和血管形成減少導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境氧含量降低。最新研究發(fā)現(xiàn)，缺氧可誘導(dǎo)瘤細胞ANGPTL4表達，而正是缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)誘導(dǎo)了腫瘤ANGPTL4表達上調(diào)[26,30-31]。同時，Zhang等[32]在人ANGPTL4基因上游1.6 kb處發(fā)現(xiàn)HIF-1α的功能性結(jié)合位點。另一機構(gòu)在對肝癌細胞株MHCC-97L和SMMC-7721進行研究時也得出同樣結(jié)論[31]。腫瘤微環(huán)境中持續(xù)存在慢性炎癥的影響[33]，Padua等[34]發(fā)現(xiàn)，強有力的炎癥調(diào)節(jié)因子——轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)β可通過經(jīng)典的TGF-β-Smad通路誘導(dǎo)ANGPTL4表達，后者通過破壞毛細血管內(nèi)皮緊密連接的完整性增加了肺內(nèi)毛細血管滲透性，致雌激素受體陰性乳腺癌細胞特異性轉(zhuǎn)移到肺。隨后，余靜[35]通過研究肺腺癌細胞株A549發(fā)現(xiàn)，HIF-1是ANGPTL4上游基因，且參與TGF-β-Smad信號通路介導(dǎo)ANGPTL4表達上調(diào)，即TGF-β-Smad-HIF-1-ANGPTL4模式。這不僅證實了腫瘤中缺氧誘導(dǎo)ANGPTL4表達的重要性，而且還進一步闡明腫瘤中TGF-β是通過哪條信號通路來調(diào)控ANGPTL4的表達。TGF-β能否成為一個很好的治療靶點尚不清楚，因為它具有促進和抑制腫瘤生長的雙重功效。而這種不確定性說明腫瘤微環(huán)境能通過產(chǎn)生多種細胞因子促進腫瘤生長[33]。

迄今為止，尚缺乏對不同ANGPTL4片段在腫瘤中表達情況的報道。Galaup等[36]用過表達ANGPTL4互補DNA惡性黑色素瘤細胞B16F0構(gòu)建體外實驗?zāi)Ｐ瓦M行研究，發(fā)現(xiàn)一種相對分子質(zhì)量與cANGPTL4相當?shù)腁NGPTL4片段。Zhu等[30]應(yīng)用抗cANGPTL4單克隆抗體研究發(fā)現(xiàn)，鱗狀細胞癌中高表達cANGPTL4而不是nANGPTL4。同樣，Huang等[15]通過對乳腺腫瘤細針抽吸標本、基底細胞癌、惡性黑色素瘤及幾種源自乳腺癌、肺癌、肝癌癌細胞株的研究均發(fā)現(xiàn)瘤細胞cANGPTL4升高。與上述研究結(jié)果一致，Kim等[26]發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌細胞僅分泌cANGPTL4。這進一步表明，在所有ANGPTL4片段中，cANGPTL4可能對腫瘤發(fā)生、發(fā)展起決定性調(diào)控作用。此外，ANGPTL4功能片段在淋巴造血系統(tǒng)腫瘤(淋巴瘤和白血病等)中的表達情況尚無報道。盡管越來越強調(diào)對ANGPTL4不同片段不同功能的研究，但是大多數(shù)研究還未能涉及或深入闡明ANGPTL4不同功能片段與腫瘤相關(guān)的生物學(xué)意義。研究表明，ANGPTL4經(jīng)翻譯后修飾生物學(xué)功能也隨之發(fā)生改變[8,10]，說明ANGPTL4在腫瘤中的作用還受另一層面調(diào)控機制的影響。

3ANGPTL4在腫瘤臨床診療中的價值

由于尚未闡明ANGPTL4在腫瘤生長中的復(fù)雜功能，所以它作為一種抗腫瘤治療的靶點仍然存在很多爭論。然而，有研究已證實，ANGPTL4很有希望成為抗腫瘤治療的一個新靶點[15，26,30,34]。一方面，利用中和抗體抑制cANGPTL4后能使腫瘤縮小，原因是抑制了瘤細胞增殖和加速了以氧化還原反應(yīng)為基礎(chǔ)的瘤細胞凋亡[30]。無論是通過抗體還是RNA干擾抑制cANGPTL4，均削弱了其促腫瘤轉(zhuǎn)移和血管損傷的作用[15]。此外，研究顯示，瘤內(nèi)缺氧環(huán)境能誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生化療抗拒[37]；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1(signal transducer and activator of transcription 1，STAT1)與腫瘤放化療抗拒密切相關(guān)，在多種腫瘤中，STAT1及其靶基因具有對抗DNA損傷的作用，進而使瘤細胞產(chǎn)生化療抗拒[38]。而Kim等[26]發(fā)現(xiàn)，PGE2和缺氧在促進結(jié)直腸癌細胞增生中表現(xiàn)出協(xié)同作用，具體來說，缺氧能誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細胞表達PGE2受體——EP1,PGE2與之結(jié)合并激活EP1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進而促進瘤細胞表達ANGPTL4和cANGPTL4,而cANGPTL4又激活STAT1信號通路上調(diào)STAT1表達，進而促進結(jié)直腸癌細胞的生長增殖，并抑制了奧沙利鉑對瘤細胞的殺傷作用。這進一步強調(diào)通過抑制瘤細胞ANGPTL4和cANGPTL4表達能增加其對化療的敏感性。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，放療抗拒的瘤細胞高表達STAT1[39]。眾所周知，腎細胞癌對放化療均不敏感，Zhu等[40]研究發(fā)現(xiàn)，人腎細胞癌高表達STAT1，導(dǎo)致了腎細胞癌對放化療抗拒。而Kim等[26]發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中ANGPTL4 和cANGPTL4可以上調(diào)STAT1的表達，是STAT1的上游序列。因此，可通過抑制瘤細胞ANGPTL4和cANGPTL4的表達進而下調(diào)STAT1，達到提高腫瘤細胞放化療敏感性的目的。另一方面，有研究發(fā)現(xiàn)，ANGPTL4升高后能抑制腫瘤血管生成、血管滲透性以及腫瘤細胞侵襲性[13,17,36,41-43]。盡管這些結(jié)論間仍存在差異，但因為這些研究采用了不同腫瘤細胞模型，所以這種潛在抑瘤療法可能存在一個限制治療范圍或僅限于特定類型的腫瘤。ANGPTL4也可作為一種判斷腫瘤患者預(yù)后及進行腫瘤診斷的指標而用于臨床。通過對患者臨床病理情況的研究發(fā)現(xiàn)，口腔癌中ANGPTL4高表達與腫瘤發(fā)生率高和預(yù)后差強相關(guān)[44-45]。結(jié)直腸癌中ANGPTL4高表達也與患者無疾病生存率較短有關(guān)[26]。下調(diào)ANGPTL4則可抑制腫瘤生長和遠處轉(zhuǎn)移[30,46-47]。研究發(fā)現(xiàn)，ANGPTL4與腫瘤的進展相關(guān)，并指出ANGPTL4信使RNA可作為鑒別原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腎臟透明細胞癌的診斷標志物[48]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，ANGPTL4 作為一種分泌性蛋白，可經(jīng)血清檢出[3]；Zhu等[30]也發(fā)現(xiàn)，升高的cANGPTL4水平可經(jīng)腫瘤移植小鼠的血清進行檢測，這為ANGPTL4成為腫瘤標志物奠定了基礎(chǔ)。

4小結(jié)

很多惡性腫瘤均高表達ANGPTL4，因此可將其用于腫瘤的良惡性鑒別及對患者預(yù)后的評價。進一步研究證明，cANGPTL4 可能對腫瘤發(fā)生、發(fā)展起決定性調(diào)控作用[15,26,30,36]。研究表明，ANGPTL4高表達能使腫瘤產(chǎn)生放化療抗拒，因此，可以通過下調(diào)ANGPTL4進行腫瘤放化療增敏治療。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，ANGPTL4能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及其血管生成[36,41]，所以要將其應(yīng)用于腫瘤診療中，就必須弄清ANGPTL4及其片段以及經(jīng)翻譯后修飾對腫瘤的影響。

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摘要：依據(jù)現(xiàn)有的研究初步認為人血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)具有脂肪細胞因子的重要特征，參與了人體脂類和葡萄糖代謝的調(diào)控。ANGPTL4及其C端的纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的多個層面的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用。檢測腫瘤中ANGPTL4的表達情況可以用來評價臨床療效和判斷患者預(yù)后。對ANGPTL4不斷深入的研究，可為腫瘤靶向治療提供更多新思路。

關(guān)鍵詞：腫瘤；血管生成素樣蛋白4；臨床價值

Advances in Research of Expression and Clinical Value of ANGPTL4 in Human TumorWANGKang1,BAIJing2.(1.BaotouMedicalCollege,InnerMongoliaUniversityofScienceandTechnology,Baotou014040,China； 2.DepartmentofRadiotherapy,BaotouTumorHospital,Baotou014030,China)

Abstract：Angiopoietin-like (ANGPTL) 4 was initially identified as a kind of adipokine playing an important role in regulating lipid and glucose metabolism，according to the existing knowledge about ANGPTL4. The C-terminal fibrinogen-like region of ANGPTL4 may be a pivotal factor in the multilayered signaling during tumor onset and progression.Detection of the expression of ANGPTL4 in tumor can be used in evaluating curative effect and judging prognosis.The continue research of ANGPTL4 can provide us with more tumor targeting strategies.

Key words：Tumor; Angiopoietin-like 4; Clinical value

收稿日期：2014-11-11修回日期：2015-01-22編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.018

中圖分類號：R73

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2738-04