注射用比伐蘆定療效和安全性的Meta分析

徐文英 何繼明 張少恩 孟 強(qiáng)

注射用比伐蘆定療效和安全性的Meta分析

徐文英1何繼明1張少恩2孟 強(qiáng)1

目的 評價注射用比伐蘆定在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）抗凝應(yīng)用的有效性和安全性。方法 在英文數(shù)據(jù)庫（Pubmed、Medline、Elsevier Science、JAMA、New England Journal of Medicine、Cochran Library）和中文數(shù)據(jù)庫（CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫）中檢索有關(guān)比伐蘆定隨機(jī)對照試驗（RCT）研究文獻(xiàn)，在對文獻(xiàn)的質(zhì)量評價后進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 經(jīng)篩選后納入Meta分析的文獻(xiàn)有12篇，其中5篇文獻(xiàn)比較了比伐蘆定與肝素的臨床療效與安全性，有8篇文獻(xiàn)比較了比伐蘆定與肝素聯(lián)合糖蛋白受體抑制劑（GPI）的臨床療效與安全性。比伐蘆定組抗凝治療獲得的缺血凈效應(yīng)（30 d內(nèi)死亡、再次心肌梗死）并不優(yōu)于肝素組，支架內(nèi)栓塞的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但比伐蘆定組發(fā)生TIMI大出血、小出血發(fā)生率明顯低于肝素組（RR 0.586，95%CI：0.367～0.935，P＜0.026），（RR 0.601，95%CI：0.473～0.763，P＜0.015）。應(yīng)用比伐蘆定組抗凝效果與肝素聯(lián)合 GPI的效果相似。比伐蘆定組的大出血發(fā)生率較低（RR 0.562，95%CI：0.463～0.681，P＜0.000），小出血組發(fā)生率也低于肝素聯(lián)合GPI組（RR 0.561，95%CI：0.498～0.631，P＜0.000）。結(jié)論 在PCI中應(yīng)用比伐蘆定抗凝治療，在不增加PCI不良事件發(fā)生的情況下，能明顯降低PCI圍術(shù)期大出血和小出血的發(fā)生率。對于有高出血風(fēng)險患者，在PCI過程中單獨應(yīng)用比伐蘆定替代肝素或者肝素聯(lián)合替羅非斑進(jìn)行抗凝治療是有意義的。

比伐蘆定；隨機(jī)對照試驗；有效性；安全性；Meta分析

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）已成為治療急性冠脈綜合征（ACS）的主要手段[1]，但PCI過程中的球囊擴(kuò)張或支架植入對局部斑塊的機(jī)械擠壓等人為因素可造成的醫(yī)源性內(nèi)皮損傷以及斑塊、血栓

碎片等脫落。這些外界因素啟動體內(nèi)的凝血途徑，增加了患者體內(nèi)血栓形成的發(fā)生率，故需要比保守溶栓治療更強(qiáng)的抗凝策略[2]。加大PCI過程中的抗凝方案，可增加了PCI術(shù)后出血的機(jī)會。PCI圍術(shù)期發(fā)生嚴(yán)重出血，不僅增加了患者的住院時間和住院費用[3]，而且還增加了患者再次心肌梗死及死亡的發(fā)生率[4-5]。比伐蘆定作為抗凝酶原的直接抑制劑，與游離及血栓上凝血酶的催化位點和陰離子外結(jié)合位點特異結(jié)合，并通過可逆地酶解使凝血酶原恢復(fù)活性，發(fā)揮抗凝作用的同時減少了PCI術(shù)后出血的機(jī)會。國外多個大型臨床試驗比較了比伐蘆定與肝素聯(lián)合糖蛋白受體抑制劑（GPI）的臨床有效性和安全性，認(rèn)為比伐蘆定在PCI中發(fā)揮抗凝效果的同時減少了大出血的機(jī)會[6]。目前，比伐蘆定已被美國和歐洲心血管專業(yè)委員會推薦[7]。雖然這些臨床試驗研究對比伐蘆定的有效性和安全性有了認(rèn)識，但每次試驗的對象以及療效評價指標(biāo)選擇不盡相同，而且對比伐蘆定的臨床有效性等某些方面還存在爭議[8-9]。此外，比伐蘆定的藥品價格較高，在無醫(yī)療保險覆蓋的情況下，高昂的藥品費用是否值得其在臨床上廣泛應(yīng)用值得商榷。因此，有必要針對比伐蘆定的療效進(jìn)行系統(tǒng)地Meta分析，以期從臨床應(yīng)用價值方面對比伐蘆定有更精準(zhǔn)的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗（RCT），包括在檢索數(shù)據(jù)庫中的中英文文獻(xiàn)，在試驗方法上無嚴(yán)格要求。

1.1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①有試驗分組說明；②有詳細(xì)的干預(yù)說明；③文獻(xiàn)所涉及的臨床療效評價指標(biāo)有明確的定義，并且這些指標(biāo)至少在2個以上的文獻(xiàn)中應(yīng)用。

1.1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①不滿足本研究設(shè)定的RCT納入標(biāo)準(zhǔn)；②排除有關(guān)比伐蘆定的綜述性文章。

1.2 檢索策略 英文檢索詞為“bivalirudin”，在英文數(shù)據(jù)庫（Pubmed、Medline、Elsevier Science、JAMA、New England Journal of Medicine、Cochran Library）中檢索，中文檢索詞“比伐蘆定”，在國內(nèi)數(shù)據(jù)庫（CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫）中檢索。為避免文獻(xiàn)漏檢，不對研究對象做限制性檢索，英文文獻(xiàn)的檢索無時間要求，中文文獻(xiàn)的檢索時間為2003—2014年。

文獻(xiàn)檢索策略包括：①檢索Cochrane圖書館和JBI圖書館是否有相關(guān)的系統(tǒng)評價或Meta分析；②在中英文數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)的原始論文，并分析其文題、摘要、關(guān)鍵詞及主題詞，以進(jìn)一步確定檢索關(guān)鍵詞；③運(yùn)用所有相關(guān)的主題詞和關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，如摘要初步符合納入標(biāo)準(zhǔn)則進(jìn)一步查找并閱讀全文；④追蹤所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取 用統(tǒng)一表格提取所有研究的數(shù)據(jù)，包括研究的基本情況、樣本量、研究設(shè)計方法、干預(yù)方法、干預(yù)時間及干預(yù)結(jié)果、試驗組與對照組RR值及95%置信區(qū)間（CI）。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 按照 Cochrane系統(tǒng)評價手冊Version 5.1.0質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，其內(nèi)容包括：①隨機(jī)方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法；④對退出或失訪的報道是否包括失訪例數(shù)和原因；⑤是否采用意向性分析（ITT）；⑥基線可比性。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生各種偏倚的可能最小為A級，部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為B級，完全不滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生偏倚的可能性為高度為C級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果 I2≤50%時，采用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）進(jìn)行合并效應(yīng)量檢驗，當(dāng)≥50%時，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects model）。連續(xù)性數(shù)據(jù)提取其±s，采用加權(quán)平均差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值和95% CI進(jìn)行分析；二分類變量采用相對危險度（RR）與 95%CI進(jìn)行分析；Z檢驗結(jié)果P≤0.05，則合并效應(yīng)量有統(tǒng)計學(xué)意義，如P＞0.05，則合并效應(yīng)量無統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)一般情況 初檢出文獻(xiàn)255篇，閱讀文章題目和摘要，排除綜述、重復(fù)文獻(xiàn)、非隨機(jī)對照試驗等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗共計82篇，最終納入12篇隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)進(jìn)入Meta分析。

采用Cochrane評價手冊5.0.2推薦的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來評價納入文獻(xiàn)，對隨機(jī)、分配隱藏、盲法、不完全數(shù)據(jù)報告、選擇性數(shù)據(jù)報告、其他偏倚進(jìn)行評估，結(jié)果顯示文章質(zhì)量尚可的方可納入，納入文獻(xiàn)的一般資料見表1。

為了把握文獻(xiàn)的同質(zhì)性，對文獻(xiàn)提到的干預(yù)對象、干預(yù)方法等信息也進(jìn)行了提取。比伐蘆定同肝素比較時，在PCI前比伐蘆定的用法是先靜脈注射每小時0.75 mg/kg，然后以每小時1.75 mg/kg維持PCI整個過程，肝素組則先靜脈注射（140 U/kg）的普通肝素，然后使用安慰劑維持整個PCI過程。比伐蘆定在與GPI比較時，比伐蘆定的用法不變，肝素加GPI組的用法是肝素推注每小時70 U/kg，若為低分子肝素（依諾肝素）則每小時推注0.5 mg/kg。國外臨床上應(yīng)用的GPI抑制劑主要是阿昔單抗，阿昔單抗的用法是先每小時推注0.25 mg/kg，然后以每分鐘0.125 μg/kg靜脈滴注12 h，國內(nèi)常見的GPI制劑為替羅非班，其用法為先每小時推注10 μg/kg，然后以每分鐘0.15 μg/kg靜脈滴注18～36 h。

2.2 Meta分析結(jié)果 選擇比伐蘆定的臨床試驗療效指標(biāo)為PCI術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生的死亡、急性心肌梗死、住院期間的大出血和小出血以及支架內(nèi)發(fā)生明確性栓塞這5個療效評價指標(biāo)。大出血和小出血的判斷標(biāo)準(zhǔn)采用臨床試驗應(yīng)用較多的急性心肌梗死溶栓治療（TIMI）出血標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.1 比伐蘆定同肝素的療效比較 在5個比較比伐蘆定同肝素臨床有效性的隨機(jī)對照試驗中，比伐蘆定組發(fā)生30 d內(nèi)死亡、心肌梗死、以及支架內(nèi)栓塞等心臟不良事件的機(jī)會同肝素組沒有差別，采用比伐蘆定組治療獲得心肌缺血凈效應(yīng)并不優(yōu)于肝素組。但比伐蘆定組較肝素組能減少 58.6%的大出血（RR 0.586，95% CI：0.367～0.935，P＜0.026）和60.1%的小出血事件的發(fā)生（RR 0.601，95% CI：0.473～0.763，P＜0.015）。見表2～6。

2.2.2 比伐蘆定同肝素聯(lián)合GP IIb/IIIa受體拮抗劑的療效比較 在8個比伐蘆定與肝素聯(lián)合GPI組比較試驗中，使用比伐蘆定的患者為13 054例，肝素聯(lián)合GPI有13 015例。兩組試驗對象在30 d內(nèi)發(fā)生的死亡病例、再次心肌梗死以及支架內(nèi)栓塞的發(fā)生率無明顯差別。而在減少TIMI出血發(fā)生上，減少 TIMI大出血方面伐蘆定組好于肝素聯(lián)合 GP組（RR 0.562，95% CI：0.463～0.681，P=0.000），且在減少TIMI小出血方面伐蘆定組也好于肝素聯(lián)合 GP組（RR 0.561，95% CI：0.498～0.631，P=0.000）。見表7～11。

表1 納入分析文獻(xiàn)的一般情況

表2 兩組患者30 d內(nèi)病死率比較的Meta分析

表3 兩組患者急性心肌梗死發(fā)生的Meta分析

表4 兩組患者TIMI大出血發(fā)生的Meta分析

表5 兩組患者TIMI小出血發(fā)生的Meta分析

表6 兩組患支架內(nèi)栓塞的Meta分析

表7 兩組患者30 d內(nèi)病死率比較的Meta分析

表8 兩組患者再次發(fā)生心肌梗死的Meta分析

表9 兩組患者TIMI大出血發(fā)生的Meta分析

表10 兩組患者TIMI小出血發(fā)生的Meta分析

表11 兩組患者支架內(nèi)栓塞的Meta分析

3 討論

Meta分析是將多個同類研究結(jié)果進(jìn)行合并匯總，在增大統(tǒng)計量的同時提高檢驗效能。在PCI中應(yīng)用抗凝藥物，不僅可改善心肌缺血的現(xiàn)狀，有針對地降低血小板活性和聚集，而且還可防止因血小板的活性受到抑制而導(dǎo)致的出血，這對于合并心腦血管疾病患者來說意義重大。因此，評價PCI的抗凝藥物療效，一方面需要評價抗凝藥物能否改善心肌缺血，包括因缺血導(dǎo)致的死亡、心肌梗死、血運(yùn)重建以及大出血發(fā)生的綜合性指標(biāo)；另一方面還要評價應(yīng)用抗凝藥物后患者重要器官、部位的出血情況。比伐蘆定作為抗凝酶原的直接抑制劑，在發(fā)揮抗凝作用的同時，減少了PCI后的出血機(jī)會。從比伐蘆定對肝素和比伐蘆定對肝素聯(lián)合GPI的隨機(jī)對照臨床試驗可以看出，在PCI過程中使用比伐蘆定，與對照組肝素組或者肝素聯(lián)合GPI組比較，PCI術(shù)后30 d內(nèi)死亡以及心肌梗死的發(fā)生率均沒有增加。比伐蘆定治療心肌缺血的凈效率與肝素或者肝素聯(lián)合GIP比較無差別。但比伐蘆定在減少TIMI大出血發(fā)生方面，與肝素比較，比伐蘆定能降低58.6%的TIMI大出血發(fā)生；與肝素聯(lián)合GPI組比較，比伐蘆定能降低56.2%的TIMI大出血發(fā)生。

PCI術(shù)后大出血不僅增加了缺血綜合征包括心肌梗死、卒中的風(fēng)險，而且與PCI術(shù)后死亡有關(guān)[19]。PCI術(shù)后大出血能獨立預(yù)測患者的生存機(jī)會。有研究證實，PCI術(shù)后大出血后30 d發(fā)生死亡的概率是非大出血患者的5倍。即使調(diào)整了患者基礎(chǔ)CADILLAC評分，大出血仍與 6個月內(nèi)發(fā)生的死亡有關(guān)[20]。從美國2004—2007年間實施的PCI監(jiān)測數(shù)據(jù)來看，按人口調(diào)整的病死率有12.1%與PCI大出血有關(guān)[21]。鑒于比伐蘆定在減少PCI術(shù)后出血的特點，2007年比伐蘆定被美國藍(lán)十字醫(yī)療保險計劃所覆蓋，比伐蘆定在PCI使用超過了50%[22]。美國從2005—2009年P(guān)CI術(shù)后大出血減少20%，研究發(fā)現(xiàn)，雖然PCI的介入部位沒有明顯改變，但肝素和 CPI聯(lián)合使用減少，止血設(shè)備和比伐蘆定的應(yīng)用量增加[23]。在PCI過程中，單獨使用比伐蘆定進(jìn)行抗凝治療，對 PCI術(shù)后大出血減少是有治療作用的。

在比較比伐蘆定組與肝素組支架內(nèi)發(fā)生栓塞時，雖然本研究沒有得到兩組干預(yù)有差別的結(jié)論。但是，發(fā)生支架內(nèi)栓塞的有兩個試驗研究的結(jié)論相反。其中在EUROMAX試驗中，比伐蘆定組支架內(nèi)栓塞發(fā)生率要高于肝素組（1.6%對0.5%），而在BRIGHT試驗中，比伐蘆定組支架內(nèi)栓塞發(fā)生率要低于肝素組（1.1%對1.8%）。分析可能的原因，一是 BRIGHT試驗中，比伐蘆定的用量、時間與EUROMAX試驗不同；二是BRIGHT試驗中使用藥物涂層支架的比例（99.3%）要高于EUROMAX試驗（57.1%）。對于比伐蘆定是否減少PCI支架內(nèi)栓塞的發(fā)生，還需今后進(jìn)一步研究。

比伐蘆定在 PCI的臨床有效性和安全性在臨床試驗研究中已得到證實。對于長期服用肝素進(jìn)行抗凝治療的患者，易出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)血小板減小綜合征（HIT）；且有研究報道，在開始肝素治療前100 d內(nèi)有服用肝素史的243例患者中，有170例4 d后血小板開始減小，73例很快發(fā)生了HIT[24]。在行PCI中用比伐蘆定替代肝素進(jìn)行抗凝治療，無疑增加了患者的臨床效用，比伐蘆定可作為此類高出血風(fēng)險的首選抗凝藥物。比伐蘆定同肝素聯(lián)合GPI比較，也明顯減少了TIMI大出血的機(jī)會。對于有出血風(fēng)險的急性ST段抬高型急性心肌梗死患者，也應(yīng)考慮單獨使用比伐蘆定替代肝素聯(lián)合GPI，以獲得較好的臨床凈效應(yīng)。

致謝

本研究得到深圳信立泰藥業(yè)有限公司贊助，在此表示感謝。

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中國中醫(yī)藥研究促進(jìn)會2015年工作會議在京召開

中國中醫(yī)藥研究促進(jìn)會2015年工作會議于5月15日在北京召開，國家中醫(yī)藥管理局閆樹江副局長應(yīng)邀出席并作了重要講話，他在講話中指出，國家中醫(yī)藥管理對中國中醫(yī)藥研究促進(jìn)會2015年工作會議的召開表示熱烈祝賀！對中國中醫(yī)藥促進(jìn)會2014年度所取得的成績表示充分的肯定，對2015年的工作安排令人歡心鼓舞，希望中國中醫(yī)藥促進(jìn)會再接再厲，根據(jù)中央“四個全面”戰(zhàn)略布局，發(fā)揮好社團(tuán)組織獨特的功能和作用，為廣大會員提供更優(yōu)質(zhì)的服務(wù)，為促進(jìn)中國中醫(yī)藥事業(yè)健康快速發(fā)展、建設(shè)健康中國，進(jìn)一步推動我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展和深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革作出積極貢獻(xiàn)。

會議期間，還表彰了2014年度20個先進(jìn)分支機(jī)構(gòu)、28個先進(jìn)個人和13個秘書處先進(jìn)工作者，并向晁恩祥、金世元等國醫(yī)大師頒發(fā)了終身大專家顧問證書，向楊春貴、莫用元等同志頒發(fā)了高級顧問證書。來自全國各地的專家、學(xué)者、醫(yī)生180余人參加了會議。

中國中醫(yī)藥研究促進(jìn)會由中國農(nóng)工民主黨中央委員主辦的國家一級社團(tuán)組織，業(yè)務(wù)上接受國家中醫(yī)藥管理局的管理。該會目前擁有個人會員10000余人，其中副主任醫(yī)師以上會員7000余人，50余個二級分支機(jī)構(gòu)。該會成立20余年來，積極開展中醫(yī)藥界的學(xué)術(shù)研究與交流，促進(jìn)祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥科技發(fā)展，促進(jìn)中醫(yī)藥人才的成長和提高，為提高我國人民的健康水平和促進(jìn)有中國特色的醫(yī)藥衛(wèi)生做出了巨大貢獻(xiàn)。

（通訊員：仝海洋）

Meta-Analysis of Efficacy and Safety of Bivalirudin for Injection

Xu Wenying He Jiming Zhang Shaoen Meng Qiang

Objective This study sought to investigate the relative safety and efficacy of bivalirudin inhibitting blood coagulation in patients undergoing percutaneous coronary intervention(PCI).Methods Literature of randomized controlled trials about bivalirudin is choosed from the databases including foreign and Chinese databases, after the evaluation of the quality of the literature for meta analysis.Results By screening into the meta analysis of 8 pieces of literature,of which 5 papers are clinical efficacy and safety of Bivalirudin comparing with Unfractionated Heparin,8 pieces are clinical efficacy and safety of of Bivalirudin versus Heparin Plus Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors. The net effect of Bivalirudin was not superior to heparin in the treatment of anticoagulant therapy,and the incidence of stent embolization was not statistically significant.However,the incidence of TIMI hemorrhage was significantly lower than that of the heparin group(RR 0.586,95%C/:0.367～0.935,P＜0.026),(RR 0.601,95%C/:0.473～0.763,P＜0.015). Anticoagulant effect of Bivalirudin and heparin was similar in the application of GPI.The incidence of large hemorrhage for Bivalirudin was lower than that of the group(RR 0.562,95%C/:0.463～0.681,P＜0.000),The incidence of small hemorrhage was also lower than that of heparin combined with GPI group(RR 0.561,95%C/:0.498～0.631, P＜0.000).Conclusion The incidence of perioperative hemorrhage and small hemorrhage was significantly decreased by PCI application of PCI and the incidence of PCI in the case of no increase of adverse events.For patients with high risk of bleeding,it was significant to apply Bivalirudin alone in the PCI process or combination of heparin and the non spot.

Bivalirudin;Randomized controlled trials;Clinical efficacy and safety;Meta analysis

R956

A

1673-5846(2015)06-0013-07

1清華大學(xué)公共管理學(xué)院，北京 100084

2深圳信立泰藥業(yè)有限公司，廣東深圳 518102

徐文英，E-mail：xwy-xj@163.com