醛固酮受體拮抗劑在心力衰竭患者中應用的安全性

戴士鵬(綜述)，徐澤升(審校)

(滄州市中心醫(yī)院心內(nèi)二科，河北 滄州 061001)

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醛固酮受體拮抗劑在心力衰竭患者中應用的安全性

戴士鵬(綜述)，徐澤升※(審校)

(滄州市中心醫(yī)院心內(nèi)二科，河北 滄州 061001)

摘要：盡管應用醛固酮受體拮抗劑治療心力衰竭的益處被多個大型臨床隨機對照試驗所證實，并被臨床治療指南所推薦，但僅有一小部分適合應用醛固酮受體拮抗劑治療的心力衰竭患者應用了這一藥物，其部分原因是臨床醫(yī)師對醛固酮受體拮抗劑的主要不良反應——高鉀血癥和腎功能惡化的擔心。該文對醛固酮受體拮抗劑在心力衰竭患者中應用的安全性做一綜述，以提高人們對于這類藥物的認識。

關(guān)鍵詞：心力衰竭；醛固酮受體拮抗劑；安全性

醛固酮受體拮抗劑(aldosterone receptor antagonists，ARA)螺內(nèi)酯和依普利酮可顯著降低心力衰竭患者心血管疾病相關(guān)的住院率和病死率，同時也可降低左心室射血分數(shù)減少的慢性心力衰竭患者的整體死亡率[1-3]。目前我國及國際心力衰竭指南[4-5]均推薦ARA在慢性心力衰竭伴左心室射血分數(shù)降低的患者中應用。盡管心力衰竭患者可從ARA的治療中顯著獲益，但在實際臨床中，僅有部分適用ARA治療的患者應用了這一藥物，其主要原因是ARA的不良反應[6]?，F(xiàn)對心力衰竭患者應用ARA治療后發(fā)生高鉀血癥、腎功能不全等的情況做一綜述。

1高鉀血癥

1.1ARA與高鉀血癥正常情況下，通過腎小球濾過的鉀離子大約90%在腎小管近段和亨氏袢被重吸收。在腎小管遠段和集合管，管腔內(nèi)鉀離子的濃度由在腎小管近段未被重吸收的鉀離子和腎小管遠段及集合管自分泌的鉀離子所決定。鉀離子的排出量可被腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)所調(diào)控。醛固酮受體激活可導致鉀離子排出增加。ARA與醛固酮有類似的化學結(jié)構(gòu)，其與醛固酮競爭與醛固酮受體結(jié)合，使醛固酮受體激活減少，鉀離子排出減少，導致高鉀血癥發(fā)生。

1.2應用ARA治療后高鉀血癥的發(fā)生情況應用醛固酮受體拮抗劑治療的慢性心力衰竭的試驗中，高鉀血癥的發(fā)生率為2%~11.8%[1-3]。不同試驗對高鉀血癥的定義不同，其發(fā)生率也就不同。randomized aldactone evaluation study(RALES)試驗是第1個大規(guī)模用于評估ARA——螺內(nèi)酯對心功能Ⅲ/Ⅳ級心力衰竭患者預后影響的試驗，它定義的高鉀血癥為血鉀≥6.0 mmol/L，其高鉀血癥的發(fā)生率為2%，其中安慰劑組有10例、螺內(nèi)酯治療組14例，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)[1]。eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study(EPHESUS)試驗是用于評估醛固酮受體拮抗劑——依普利酮對急性心肌梗死后并發(fā)心力衰竭患者預后影響的隨機對照試驗，它定義的高鉀血癥為血鉀≥6.0 mmol/L，其高鉀血癥的發(fā)生率為5.5%[2]。eplerenone in pati-ents with systolic heart failure and mild symptoms(EMPHASIS-HF)試驗用于評估醛固酮受體拮抗劑——依普利酮對心功能Ⅱ級的心力衰竭伴左心室射血分數(shù)降低患者預后的影響，其高鉀血癥(血鉀>5.5 mmol/L)的發(fā)生率為11.8%，其中血鉀≥6.0 mmol/L的發(fā)生率為2.5%[3]。需要指出的是，這3個大型臨床試驗均無因高鉀血癥而導致的死亡[1-3]。

相對于大規(guī)模的臨床隨機對照試驗，許多觀察性或回顧性研究發(fā)現(xiàn)：在“真實”臨床情況下，心力衰竭患者應用ARA治療后，高鉀血癥的發(fā)生率較大規(guī)模臨床試驗[1-3]要高。Cruz等[7]研究發(fā)現(xiàn)，應用螺內(nèi)酯治療的心力衰竭患者，其嚴重高鉀血癥(血鉀≥6.0 mmol/L)的發(fā)生率為14%，是未應用螺內(nèi)酯治療的患者的24倍[7]。來自安大略省的研究發(fā)現(xiàn)，RALES試驗公布后因高鉀血癥而住院或死亡的患者明顯增加[8]。其他研究還發(fā)現(xiàn)，在臨床中應用ARA治療的心力衰竭患者高血鉀和血肌酐增長的發(fā)生率更高[9]。以上研究的結(jié)果與RALES試驗不同的可能原因為：①它們都是觀察性或回顧性研究；②它們包括了與RALES試驗不同的人群，與RALES試驗相比，這些觀察性或回顧性研究中發(fā)生高鉀血癥患者的年齡更大，腎功能更差；③這些研究中，患者應用的藥物與RALES試驗也存在明顯區(qū)別，螺內(nèi)酯應用的劑量普遍大，應用β受體阻滯劑或補鉀藥物的比例更高。

考慮到ARA治療心力衰竭的大型臨床試驗中高鉀血癥的發(fā)生率與一些回顧性或觀察性研究不同，Tamirisa等[10]進行了病例對照研究，研究中，螺內(nèi)酯的適應證和實驗室隨訪與RALES試驗完全相同。研究發(fā)現(xiàn)，與基線相比，應用螺內(nèi)酯治療的心力衰竭患者血鉀水平增長顯著，但嚴重高鉀血癥的發(fā)生率僅為1.6%，與RALES試驗的結(jié)果相似。因此認為，在恰當?shù)膶嶒炇冶O(jiān)測下，螺內(nèi)酯在心力衰竭患者中的應用是安全的。存在發(fā)生高鉀血癥危險因素的人群應用螺內(nèi)酯治療，密切監(jiān)測可顯著降低嚴重高鉀血癥的發(fā)生率。在心力衰竭門診完成的ARA治療，其高鉀血癥的發(fā)生率為4%~6%，與大規(guī)模臨床試驗中高鉀血癥的發(fā)生率相似[11]。

RALES試驗分析高鉀血癥發(fā)生的獨立危險因素包括：慢性腎病、基線較高的血鉀水平、痛風、心功能差、應用高劑量的ARA，同時應用干擾鉀排泄的藥物(例如非甾體消炎藥、肝素或低分子肝素)[12]。EPHESUS試驗發(fā)現(xiàn)，預測高鉀血癥的獨立危險因素包括：腎小球濾過率<60 mL/(min·1.73 m2)、基線血鉀>4.3 mmol/L、糖尿病以及使用抗心律失常藥物[13]。

1.3低鉀血癥雖然高鉀血癥是ARA治療心力衰竭時所討論的主要方面，但是低鉀血癥同樣重要。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者低鉀血癥的發(fā)生與死亡率的增加密切相關(guān)[14-15]。EPHESUS試驗中，依普利酮組低鉀血癥的發(fā)生率為8.4%，安慰劑組為13.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[2]。在EMPHASIS-HF試驗中，依普利酮組低鉀血癥的發(fā)生率為7.5%，安慰劑組為11%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[3]。因此，通過阻止低鉀血癥的發(fā)生能否改變應用ARA治療的心力衰竭患者的臨床預后還需進一步研究。

2腎功能不全

ARA所致的暫時性血漿肌酐和尿素氮升高主要與過度利尿、有效血容量不足、腎小球濾過率下降有關(guān)。采用ARA治療的心力衰竭患者其血肌酐的改變相對較小[16]。RALES試驗中，血肌酐增加4.4~8.8 μmol/L，EPHESUS試驗增加5.2 μmol/L，EMPHASIS-HF試驗增加7.9 μmol/L[1-3]。回顧研究發(fā)現(xiàn)，應用ARA治療的心力衰竭患者中腎功能惡化的發(fā)生率為8.9%，安慰劑組為1.6%[17]。然而，不同試驗對腎功能惡化的定義不同(如以腎小球濾過率增加25%或血肌酐增加>2.6 μmol/L)，試驗數(shù)據(jù)難以解釋[1-3]。

來自非心力衰竭患者的數(shù)據(jù)可能會減少對ARA相關(guān)腎功能惡化事件的擔心。醛固酮與高血壓和糖尿病患者腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[18]。依普利酮和螺內(nèi)酯均可減少2型糖尿病和慢性腎病患者的蛋白尿[19]。眾所周知，蛋白尿是腎功能的一個標志，但這一發(fā)現(xiàn)是否改善2型糖尿病和慢性腎病患者的預后仍有待進一步研究。

綜合以上推測，患者血肌酐水平的升高和微量白蛋白尿的減少表明ARA可減少腎小球內(nèi)的壓力，因此從長期來看，其對腎臟可起到保護作用。一項關(guān)于ARA治療慢性腎臟疾病的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，ARA可顯著降低糖尿病或非糖尿病腎病患者的蛋白尿，但對腎功能并無改善作用[20]。因此，ARA可能與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制類藥物一樣，短期應用損害腎臟，但中長期應用可對腎臟產(chǎn)生有益作用。

3拮抗雄性激素的作用

螺內(nèi)酯和依普利酮兩者存在藥理學區(qū)別，但均可改善心力衰竭患者的預后，因此其藥理學區(qū)別與患者預后的改善無關(guān)，但與患者的耐受性相關(guān)[21]。螺內(nèi)酯為非選擇性的ARA，它可同時與雄激素和孕酮受體結(jié)合，產(chǎn)生拮抗雄性激素的作用。臨床可表現(xiàn)為男性乳房發(fā)育和乳房疼痛，女性乳房疼痛和月經(jīng)不規(guī)律。依普利酮是螺內(nèi)酯的衍生物，其避免了螺內(nèi)酯與雄激素和孕酮受體結(jié)合所產(chǎn)生的拮抗雄性激素的副作用。在RALES試驗中，螺內(nèi)酯相關(guān)男性乳房發(fā)育和乳房疼痛的發(fā)生率為10%[1]。當患者接受比RALES試驗更高劑量的螺內(nèi)酯治療時，男性乳房發(fā)育和乳房疼痛的發(fā)生率更高。在應用依普利酮治療的EPHESUS和EMPHASIS-HF試驗中，依普利酮組患者男性乳房發(fā)育和乳房疼痛的發(fā)生率分別為0.5%和0.7%，與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學意義[2-3]。因此對于應用螺內(nèi)酯治療產(chǎn)生乳房發(fā)育和乳房疼痛的患者，可應用依普利酮治療。

4腹瀉

曾有關(guān)于應用螺內(nèi)酯治療心力衰竭后發(fā)生腹瀉的報道[22]。螺內(nèi)酯治療中腹瀉的發(fā)生可能與螺內(nèi)酯抑制胃腸道Na+-K+交換有關(guān)。嚴重腹瀉可使心力衰竭患者并發(fā)急性腎功能衰竭的風險增加，因此在開始螺內(nèi)酯治療后，如患者發(fā)生腹瀉，應停用螺內(nèi)酯治療。

5小結(jié)

心力衰竭患者應用ARA治療增加了高鉀血癥和腎功能惡化的風險，但心力衰竭患者從ARA治療中的獲益遠遠大于風險。ARA安全應用于心力衰竭患者的條件如下：①根據(jù)心力衰竭指南建議，心力衰竭患者應從小劑量開始應用ARA，根據(jù)血鉀和血肌酐的變化謹慎調(diào)整ARA用量[4]；②在應用ARA治療心力衰竭的過程中，密切監(jiān)測患者血鉀和腎功能；③對存在發(fā)生高鉀血癥的高危人群，應進一步加強監(jiān)測。

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Safety of Aldosterone Receptor Antagonists in Heart FailureDAIShi-peng,XUZe-sheng. (DepartmentTwoofCardiology，CangzhouCentralHospital，Cangzhou061001，China)

Abstract：Although the benefits of aldosterone receptor antagonists have been confirmed with multiple randomized,controlled studies and recommended by heart failure guideline,only a fraction of the patients with heart failure who are eligible for the indications receive this medication.This maybe,in part,concerns of adverse events-hyperkalemia and deteriorated renal function known to occur with using of these drugs.Here is to make a review of the safety of aldosterone receptor antagonists in heart failure，in order to improve the knowledge of this kind of drugs.

Key words:Heart failure； Aldosterone receptor antagonist； Safety

收稿日期：2014-11-17修回日期：2015-01-28編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.033

中圖分類號:R541.6

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3354-03