肝臟因子在2型糖尿病中的作用

張　琳，費雯婕(綜述)，宋光耀(審校)

(　1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊 050017； 2.河北醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科教研室，石家莊 050017；

3.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，石家莊 050051)

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肝臟因子在2型糖尿病中的作用

張琳1△，費雯婕1△(綜述)，宋光耀2,3※(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊 050017； 2.河北醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科教研室，石家莊 050017；

3.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，石家莊 050051)

摘要：大量實驗研究表明，肝臟脂肪堆積與2型糖尿病(T2DM)的發(fā)展有關(guān)。在非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者體內(nèi)存在葡萄糖及脂代謝的紊亂，而目前已知一些僅由肝臟或主要由肝臟分泌的蛋白質(zhì)直接影響葡萄糖及脂代謝，與脂肪因子和肌肉因子類似，這些蛋白質(zhì)被稱為肝臟因子。包括第一個被發(fā)現(xiàn)的肝臟因子胎球蛋白A在內(nèi)，這些肝臟因子在能量代謝以及胰島素敏感性的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，研究它們在T2DM中的作用將為治療T2DM提供新的思路。

關(guān)鍵詞：2型糖尿??；非酒精性脂肪肝；肝臟因子

肥胖已成為全球重要的公眾健康問題,而腹型肥胖是死亡的獨立預(yù)測因素[1]。肝臟脂肪堆積可以導(dǎo)致非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的發(fā)生,它已成為世界范圍內(nèi)威脅健康的流行性疾病。早期有研究者提出，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的發(fā)生、發(fā)展是由于缺乏肝源性胰島素增敏物質(zhì)這一假說[2]。通過對基因表達(dá)的綜合分析也證明人類肝臟可以表達(dá)編碼胞外蛋白質(zhì)的多種基因，其中一些蛋白質(zhì)對T2DM的發(fā)生具有一定的影響，這些僅由肝臟或主要由肝臟分泌的蛋白質(zhì)即為肝臟因子。在NAFLD患者體內(nèi)，肝臟因子的分泌發(fā)生了變化，它們可以影響能量平衡，葡萄糖代謝以及脂代謝。目前發(fā)現(xiàn)的主要肝臟因子有胎球蛋白A、成纖維生長因子21 (fibroblast growth factor 21,FGF21)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors,IGFs)、性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin,SHBG)、硒蛋白P、血管生成素樣蛋白6(angiopoietin like protein 6,ANGPTL6)等?，F(xiàn)就主要肝臟因子對T2DM的作用進行綜述。

1胎球蛋白A

胎球蛋白A(也稱為α2-HS-糖蛋白)是調(diào)節(jié)人類代謝最重要的肝臟因子之一,它主要在肝臟表達(dá)[3]。研究證實，它是肝臟和骨骼肌胰島素受體酪氨酸激酶的天然抑制劑[4]。有研究發(fā)現(xiàn)[5]，缺乏編碼胎球蛋白A基因的小鼠，其胰島素信號有所改善，表明胎球蛋白A可能對調(diào)節(jié)胰島素敏感性具有重要作用。人胎球蛋白A基因單核苷酸多態(tài)性與T2DM存在相關(guān)性，支持了胎球蛋白A有調(diào)節(jié)代謝的作用[6]。在尋找導(dǎo)致肝臟胎球蛋白A表達(dá)改變的因素時，發(fā)現(xiàn)脂肪肝小鼠胎球蛋白A信使RNA表達(dá)增加[7]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪含量高的人群其循環(huán)中胎球蛋白A水平增加且獨立于肥胖[7]。非酯化脂肪酸通過增加核因子κB活性促進胎球蛋白A的表達(dá)[8],而高葡萄糖水平通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2信號途徑增加其表達(dá)[9]。

人類橫斷面及縱向研究顯示，循環(huán)中胎球蛋白A水平與早期動脈粥樣硬化標(biāo)志物水平以及代謝綜合征組分呈較強的正相關(guān)并與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)，且均獨立于肥胖這一因素。另外有研究顯示，高濃度的胎球蛋白A對新發(fā)T2DM具有較強的預(yù)測性[10]。

來自動物研究的信息也支持了胎球蛋白A與心血管疾病之間存在關(guān)聯(lián)。高濃度的胎球蛋白A可以預(yù)測心血管疾病的發(fā)生[11]，且獨立于其他已確立的風(fēng)險因素，表明胎球蛋白A是聯(lián)系人類NAFLD和代謝性疾病的一個重要肝臟因子。

2FGF-21

FGF-21可能是另一個重要的肝臟因子，它對禁食小鼠代謝的調(diào)節(jié)具有重要作用[12]。離體培養(yǎng)小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞和人脂肪細(xì)胞，用FGF-21干預(yù)24 h后，細(xì)胞對葡萄糖的攝取增加，而且在雄性Lepob/ob和Leprdb/db小鼠以及肥胖雄性ZDF(zucker diabetic fatty)大鼠(一種被廣泛認(rèn)可的先天遺傳性T2DM和肥胖病的動物模型)，F(xiàn)GF-21治療后肝臟三酰甘油、血漿三酰甘油以及葡萄糖水平減少[13]。這些變化與能量消耗增加導(dǎo)致的體質(zhì)量降低有關(guān)。有趣的是，F(xiàn)GF-21也大大改善了消瘦及肥胖小鼠肝臟和外周胰島素的敏感性而獨立于體質(zhì)量和脂肪的降低[14]。FGF-21也刺激了細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1和2的磷酸化并調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。例如，F(xiàn)GF-21特異性地降低了肝臟轉(zhuǎn)錄因子膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1的水平，這誘導(dǎo)了肝臟脂肪生成并且增加了肝臟及白色脂肪組織代謝輔助激活因子1α的表達(dá)。此外，F(xiàn)GF-21可能對保護Leprdb/db小鼠β細(xì)胞功能具有作用。然而，到目前為止這些動物研究結(jié)果很難轉(zhuǎn)化到人類。出乎意料的是在肥胖，胰島素抵抗，NAFLD或T2DM個體FGF-21水平不斷增加而不是減少，這與肝臟脂肪和碳水化合物信號增加有關(guān)。而且肥胖和胰島素抵抗引起嚙齒類動物和人類對FGF-21的抵抗[15]。

3IGFs

IGFs在結(jié)構(gòu)和功能上與胰島素相關(guān)，它在許多組織中表達(dá)。然而，大多數(shù)循環(huán)中IGF-1來源于肝臟，因此可以認(rèn)為IGF-1是一種肝臟因子。IGF-2和IGF-2的作用受它們與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor binding proteins,IGFBPs)結(jié)合的調(diào)節(jié)。這些結(jié)合蛋白是IGFs的儲存庫并將IGFs從循環(huán)中運輸至外周組織。IGFBPs可能也調(diào)節(jié)IGFs的生物學(xué)作用。IGFBPs也被認(rèn)為具有獨立于IGF的作用，尤其是IGFBP-3對癌癥[16]，T2DM和營養(yǎng)失調(diào)的病理生理具有直接的正向作用。

有趣的是，在人類給予存在和不存在T2DM的個體IGF-1降低了血糖水平并改善了胰島素敏感性。糖尿病風(fēng)險在IGFBP-1 和IGFBP-2高基線水平的女性中大大降低。相反，IGFBP-3水平與糖尿病風(fēng)險呈正相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)總IGF-1水平和糖尿病之間存在顯著關(guān)系。然而，游離IGF-1水平對T2DM風(fēng)險的作用受胰島素水平的影響[17]。IGF-1水平在NAFLD患者降低[18]。關(guān)于IFGBPs調(diào)節(jié)方面的數(shù)據(jù)非常少,一項研究顯示在NAFLD患者肝臟IGFBP-3表達(dá)上調(diào)[19]。

4SHBG

SHBG主要由肝臟分泌，它對調(diào)節(jié)人類代謝具有重要作用。然而，SHBG在代謝性疾病中的作用尚不明確。

運用孟德爾隨機化方法的大型研究證實，高濃度的SHBG 可以降低人T2DM的發(fā)病風(fēng)險[20]，而低濃度的SHBG與心血管疾病風(fēng)險的增加有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖和果糖作為肝臟脂肪從頭合成的強誘導(dǎo)物，它們能降低肝細(xì)胞SHBG的表達(dá)[21]。腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素1β也對慢性低度炎性疾病，如肥胖和T2DM時肝臟SHBG表達(dá)的下調(diào)具有重要作用[22-23]。與在動物研究中的發(fā)現(xiàn)相一致，當(dāng)人類肝臟脂肪積聚時SHBG循環(huán)水平降低[24]。而且，通過生活方式干預(yù)降低體質(zhì)量后，循環(huán)中SHBG的水平增加且增加程度與肝臟脂肪含量降低密切相關(guān)。此外，SHBG循環(huán)水平與肝臟胰島素敏感性密切相關(guān)，并且獨立于已確立的混雜因素，如循環(huán)脂聯(lián)素水平和胎球蛋白A水平[25]。

目前，人們對影響SHBG循環(huán)水平的因素已有相當(dāng)?shù)牧私猓玈HBG如何對糖代謝產(chǎn)生影響還不十分明確。循環(huán)SHBG可以調(diào)節(jié)性激素的生物活性和信號。游離SHBG結(jié)合細(xì)胞表面的SHBG受體后，形成SHBG-SHBG受體復(fù)合物，性激素(如雌二醇和5α-雄烷-3α,17β二醇)可以激活此復(fù)合物。已證實，此信號通路參與了某些器官，如前列腺和乳腺組織癌癥的發(fā)生[26]。研究發(fā)現(xiàn)，通過SHBG受體的信號對調(diào)節(jié)葡萄糖代謝也具有重要作用[27]。

5硒蛋白P

硒蛋白P(由SEPP1編碼)主要由肝臟產(chǎn)生，且作為一個供應(yīng)硒的蛋白質(zhì)。在T2DM患者的肝臟中硒蛋白P上調(diào)，并且高水平的硒蛋白P與胰島素抵抗有關(guān)[28]。此外，葡萄糖和棕櫚酸可以上調(diào)(以及胰島素下調(diào))肝細(xì)胞中SEPP1 信使RNA的表達(dá)[28]。而且，硒蛋白P可能誘導(dǎo)體外和動物的胰島素抵抗[28]。研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖代謝調(diào)節(jié)紊亂的患者循環(huán)中硒蛋白P水平升高而且與胰島素抵抗、炎癥以及頸動脈-中層厚度呈正相關(guān)[29]。另外有研究顯示，T2DM患者血清硒蛋白P水平與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)[30]。缺乏硒蛋白P的小鼠血液中脂聯(lián)素的水平增加，提示肝臟因子硒蛋白P與脂肪因子脂聯(lián)素之間存在關(guān)聯(lián)[30]。盡管胎球蛋白A和SHBG參與了人類代謝性疾病，但硒蛋白P在T2DM中的主要作用證據(jù)稀少，然而從動物研究獲得的數(shù)據(jù)表明硒蛋白P可能是未來藥物作用的新靶點[31]。

6ANGPTL6

部分血管生成素樣蛋白在脂質(zhì)、葡萄糖以及能量代謝中發(fā)揮重要作用。ANGPTL6可能是對人類代謝具有重要作用的一個肝臟因子，它主要由肝臟分泌進入循環(huán)。在小鼠，缺乏此種蛋白質(zhì)與肥胖、骨骼肌和肝臟脂肪聚集、胰島素抵抗以及能量消耗降低有關(guān)[32]。盡管動物研究發(fā)現(xiàn)ANGPTL6對代謝調(diào)節(jié)發(fā)揮作用[33]，但很少有研究涉及此蛋白在人類的作用。一項小規(guī)模的人類研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者ANGPTL6循環(huán)水平增加而且這種蛋白質(zhì)的水平與空腹葡萄糖水平呈正相關(guān)[34]。然而，仍不能證明T2DM患者對ANGPTL6抵抗。

7結(jié)語

在能量正平衡的條件下，內(nèi)臟脂肪組織的增大與T2DM風(fēng)險的增加有關(guān)。肝臟脂質(zhì)堆積導(dǎo)致葡萄糖產(chǎn)生增加和血脂異常，促進了代謝性疾病的發(fā)生。脂肪變性以及存在炎癥的肝臟通過釋放肝臟因子影響代謝。肝臟因子可能是從單純性脂肪肝進展為肝臟并發(fā)癥嚴(yán)重階段的主要標(biāo)志物，也可能作為識別T2DM風(fēng)險患者的標(biāo)志物。而且，它們可以作為預(yù)防和治療NAFLD相關(guān)疾病的重要藥物靶點。因此，在預(yù)防和治療T2DM方面，肝臟因子作為新的靶點應(yīng)給予更多地關(guān)注。

參考文獻(xiàn)

[1]Cerhan JR,Moore SC,Jacobs EJ,etal.A pooled analysis of waist circumference and mortality in 650,000 adults[J].Mayo Clin Proc,2014,89(3):335-345.

[2]Lautt WW.A proposed new paradigm for insulin resistance[J].Metab Syndr Relat Disord,2003,1(4)：261-270.

[3]Singh M,Sharma PK,Garg VK,etal.Role of fetuin-A in atherosclerosis associated with diabetic patients[J].J Pharm Pharmacol,2012,64(12):1703-1708.

[4]Goustin AS,Abou-Samra AB.The "thrifty" gene encoding Ahsg/Fetuin-A meets the insulin receptor:Insights into the mechanism of insulin resistance[J].Cell Signal,2011,23(6):980-990.

[5]Mathews ST,Singh GP,Ranalletta M,etal.Improved insulin sensitivity and resistance to weight gain in mice null for the Ahsg gene[J].Diabetes,2002,51(8):2450-2458.

[6]Andersen G,Burgdorf KS,Sparso T,etal.AHSG tag single nucleotide polymorphisms associate with type 2 diabetes and dyslipidemia:studies of metabolic traits in 7,683 white Danish subjects[J].Diabetes,2008,57(5):1427-1432.

[7]Stefan N,Hennige AM,Staiger H,etal.Alpha2-Heremans-Schmid glycoprotein/fetuin-A is associated with insulin resistance and fat accumulation in the liver in humans[J].Diabetes Care,2006,29(4):853-857.

[8]Dasgupta S,Bhattacharya S,Biswas A,etal.NF-kappaB mediates lipid-induced fetuin-A expression in hepatocytes that impairs adipocyte function effecting insulin resistance[J].Biochem J,2010,429(3):451-462.

[9]Takata H,Ikeda Y,Suehiro T,etal.High glucose induces transactivation of the alpha2-HS glycoprotein gene through the ERK1/2 signaling pathway[J].J Atheroscler Thromb,2009,16(4):448-456.

[10]Sun Q,Cornelis MC,Manson JE,etal.Plasma levels of fetuin-A and hepatic enzymes and risk of type 2 diabetes in women in the U.S[J].Diabetes,2013,62(1):49-55.

[11]Weikert C,Stefan N,Schulze MB,etal.Plasma fetuin-a levels and the risk of myocardial infarction and ischemic stroke[J].Circulation,2008,118(24):2555-2562.

[12]Woo YC,Xu A,Wang Y,etal.Fibroblast growth factor 21 as an emerging metabolic regulator:clinical perspectives[J].Clin Endocrinol (Oxf),2013,78(4):489-496.

[13]Kharitonenkov A,Shiyanova TL,Koester A,etal.FGF-21 as a novel metabolic regulator[J].J Clin Invest,2005,115(6):1627-1635.

[14]Xu J,Lloyd DJ,Hale C,etal.Fibroblast growth factor 21 reverses hepatic steatosis,increases energy expenditure,and improves insulin sensitivity in diet-induced obese mice[J].Diabetes,2009,58(1):250-259.

[15]Potthoff MJ,Kliewer SA,Mangelsdorf DJ.Endocrine fibroblast growth factors 15/19 and 21:from feast to famine[J].Genes Dev,2012,26(4):312-324.

[16]Baxter RC.IGF binding proteins in cancer:mechanistic and clinical insights[J].Nat Rev Cancer,2014,14(5):329-341.

[17]Rajpathak SN,He M,Sun Q,etal.Insulin-like growth factor axis and risk of type 2 diabetes in women[J].Diabetes,2012,61(9):2248-2254.

[18]Hribal ML,Procopio T,Petta S,etal.Insulin-like growth factor-I,inflammatory proteins,and fibrosis in subjects with nonalcoholic fatty liver disease[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(2):E304-308.

[19]Gawrieh S,Baye TM,Carless M,etal.Hepatic gene networks in morbidly obese patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].Obes Surg,2010,20(12):1698-1709.

[20]Perry JR,Weedon MN,Langenberg C,etal.Genetic evidence that raised sex hormone binding globulin (SHBG) levels reduce the risk of type 2 diabetes[J].Hum Mol Genet,2010,19(3):535-544.

[21]Selva DM,Hogeveen KN,Innis SM,etal.Monosaccharide-induced lipogenesis regulates the human hepatic sex hormone-binding globulin gene[J].J Clin Invest,2007,117(12):3979-3987.

[22]Simo R,Barbosa-Desongles A,Hernandez C,etal.IL-1beta down-regulation of sex hormone-binding globulin production by decreasing HNF-4alpha via MEK-1/2 and JNK MAPK pathways[J].Mol Endocrinol,2012,26(11):1917-1927.

[23]Simo R,Barbosa-Desongles A,Lecube A,etal.Potential role of tumor necrosis factor-alpha in downregulating sex hormone-binding globulin[J].Diabetes,2012,61(2):372-382.

[24]Vassilatou E,Lafoyianni S,Vryonidou A,etal.Increased androgen bioavailability is associated with non-alcoholic fatty liver disease in women with polycystic ovary syndrome[J].Hum Reprod,2010,25(1):212-220.

[25]Peter A,Kantartzis K,Machann J,etal.Relationships of circulating sex hormone-binding globulin with metabolic traits in humans[J].Diabetes,2010,59(12):3167-3173.

[26]Kahn SM,Hryd DJ,Nakhla AM,etal.Sex hormone-binding globulin is synthesized in target cells[J].J Endocrinol,2002,175(1):113-120.

[27]Wallace IR,McKinley MC,Bell PM,etal.Sex hormone binding globulin and insulin resistance[J].Clin Endocrinol(Oxf),2013,78(3):321-329.

[28]Misu H,Takamura T,Takayama H,etal.A liver-derived secretory protein,selenoprotein P,causes insulin resistance[J].Cell Metab,2010,12(5):483-495.

[29]Yang SJ,Hwang SY,Choi HY,etal.Serum selenoprotein P levels in patients with type 2 diabetes and prediabetes:implications for insulin resistance,inflammation,and atherosclerosis[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(8):E1325-1329.

[30]Misu H,Ishikura K,Kurita S,etal.Inverse correlation between serum levels of selenoprotein P and adiponectin in patients with type 2 diabetes[J].PLoS One,2012,7(4):e34952.

[31]Mao J,Teng W.The relationship between selenoprotein P and glucose metabolism in experimental studies[J].Nutrients,2013,5(6):1937-1948.

[32]Olike Y,Akao M,Yasunaga K,etal.Angiopoietin-related growth factor antagonizes obesity and insulin resistance[J].Nat Med,2005,11(4):400-408.

[33]Hato T,Tabata M,Oike Y.The role of angiopoietin-like proteins in angiogenesis and metabolism[J].Trends Cardiovasc Med,2008,18(1):6-14.

[34]Ebert T,Bachmann A,Lossner U,etal.Serum levels of angiopoietin-related growth factor in diabetes mellitus and chronic hemodialysis[J].Metabolism,2009,58(4):547-551.

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The Role of Hepatokines in Type 2 Diabetes MellitusZHANGLin1,FEIWen-jie1,SONGGuang-yao2,3.(1.GraduateStudentInstitute,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 2.DepartmentofInternalMedicine,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 3.DepartmentofEndocrinology,HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China)

Abstract:A large quantity of experiments have demonstrated that the fatty liver is associated with type 2 diabetes mellitus(T2DM).In patients of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD),there is dysregulated glucose and lipid metabolism.Additionally,several proteins that are exclusively or predominantly secreted from liver are now known to directly affect glucose and lipid metabolism.Similar to the adipokines and myokines，these liver-derived proteins are known as hepatokines.Including the first hepatokine-fetuin-A,the hepatokines have important roles in regulating energy metabolism and insulin sensitivity.The studies of hepatokines in T2DM will provide a new treatment idea.

Key words:Type 2 diabetes mellitus; Nonalcoholic fatty liver disease; Hepatokines

收稿日期：2014-11-03修回日期：2015-01-19編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.037

中圖分類號：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)19-3556-03