卵巢移行細(xì)胞癌的研究進(jìn)展

王琳琳(綜述)，李新功(審校)

(山東省東營(yíng)市人民醫(yī)院病理科，山東東營(yíng)257091)

卵巢移行細(xì)胞癌少見(jiàn)，2003年WHO卵巢腫瘤分類中歸屬于來(lái)源于卵巢表面上皮的惡性腫瘤［1］，其組織形態(tài)類似于尿路發(fā)生的移行細(xì)胞癌(尿路上皮癌)。對(duì)于卵巢移行細(xì)胞癌名稱和分類一直存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為［2］，卵巢移行細(xì)胞癌具有獨(dú)特的臨床和預(yù)后特點(diǎn)，對(duì)化療更為敏感，屬于獨(dú)立的疾病單元;也有研究認(rèn)為，卵巢移行細(xì)胞癌與漿液性癌有類似的免疫組織化學(xué)表達(dá)，可能屬于漿液性癌［3］。近年對(duì)于卵巢上皮性腫瘤的發(fā)生機(jī)制有了一些新的認(rèn)識(shí)［4-5］。有研究結(jié)果表明，卵巢表面上皮不是卵巢上皮性腫瘤的起源組織，所以不應(yīng)再使用卵巢表面上皮-間質(zhì)腫瘤這一錯(cuò)誤的傳統(tǒng)名稱，而使用卵巢上皮性腫瘤這一概念來(lái)替代［6］。由此帶來(lái)對(duì)卵巢上皮性腫瘤的定義、分型等方面的許多更新。因此，進(jìn)一步探討卵巢移行細(xì)胞癌的本質(zhì)和歸屬，具有重要臨床意義。現(xiàn)對(duì)卵巢移行細(xì)胞癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 卵巢移行細(xì)胞癌概念的提出

1987年Austin和Norris［7］報(bào)道了一組卵巢腫瘤，形態(tài)類似膀胱的移行細(xì)胞癌，又不伴有Brenner瘤成分，認(rèn)為是一種不同于良性、增生性或惡性 Brenner瘤的原發(fā)性卵巢腫瘤，稱之為卵巢移行細(xì)胞癌。對(duì)于其來(lái)源，Young 和 Scully［8］提出該腫瘤并非泌尿系統(tǒng)尿路上皮腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移而來(lái)，應(yīng)屬原發(fā)腫瘤。其后有更多的病例報(bào)道［9-12］。近年有文獻(xiàn)報(bào)道具有明顯移行細(xì)胞癌成分的腫瘤對(duì)化療較其他卵巢上皮性腫瘤更敏感，卵巢移行細(xì)胞癌作為一個(gè)獨(dú)立的類型還是被臨床和病理認(rèn)可［2］。在 2003年 WHO卵巢腫瘤組織學(xué)分類中，移行細(xì)胞癌歸類于移行細(xì)胞腫瘤，而移行細(xì)胞腫瘤歸屬在表面上皮-間質(zhì)腫瘤中，與漿液性腫瘤、黏液性腫瘤、子宮內(nèi)膜樣腫瘤、透明細(xì)胞腫瘤、鱗狀細(xì)胞腫瘤并列，包含良性Brenner瘤、增生性/交界性Brenner瘤、惡性Brenner瘤和移行細(xì)胞癌，卵巢移行細(xì)胞癌占全部卵巢腫瘤的1%～2%，占卵巢癌的6%，發(fā)病年齡從30～78歲不等(中位數(shù)為58歲)，大部分為絕經(jīng)期患者，臨床無(wú)特征性表現(xiàn)，早期多無(wú)癥狀，中晚期表現(xiàn)為腹痛、腹脹、腹水及腹部包塊等，腫瘤常呈實(shí)性，活動(dòng)差，盆腔黏連［1］。本癌惡性程度高，其特征為早期即發(fā)生卵巢外擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為。血清糖類抗原125檢測(cè)可有不同程度升高。

2 對(duì)卵巢移行細(xì)胞癌分類的認(rèn)識(shí)

2.1 卵巢移行細(xì)胞癌與Brenner腫瘤的關(guān)系 卵巢移行細(xì)胞癌是卵巢上皮性腫瘤的少見(jiàn)類型，以往多混淆于增生性或惡性Brenner瘤中，表明兩者在形態(tài)學(xué)上的高度相似，也使人聯(lián)想到兩者發(fā)生學(xué)上的可能聯(lián)系。同時(shí)，這組卵巢腫瘤組織學(xué)與泌尿系統(tǒng)移行細(xì)胞癌的相似性和所采用的移行細(xì)胞癌的命名，也使人關(guān)注其與真正發(fā)生于尿路上皮的癌之間的關(guān)系。也正是由于組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞形態(tài)類似泌尿系統(tǒng)的尿路上皮腫瘤，其才與Brenner腫瘤(良性、增生/交界性、惡性)一起被歸類于卵巢的移行細(xì)胞腫瘤。然而，許多對(duì)照研究卻顯示卵巢移行細(xì)胞癌實(shí)際上與Brenner腫瘤并不完全相同，其具有不同于Brenner瘤和尿路上皮癌的特點(diǎn)［13-14］。卵巢移行細(xì)胞癌不表達(dá)尿路上皮標(biāo)志物，少數(shù)表達(dá)癌胚抗原、強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)卵巢癌抗原糖類抗原125［3］。Brenner瘤表達(dá)尿路上皮特異性蛋白，灶性表達(dá)糖類抗原125;膀胱移行細(xì)胞癌表達(dá)凝血調(diào)節(jié)蛋白、尿路上皮特異性蛋白，多數(shù)表達(dá)癌胚抗原。所以Brenner瘤被認(rèn)為屬于真正尿路上皮型腫瘤，而卵巢移行細(xì)胞癌則不同于尿路上皮癌。2003年WHO乳腺及女性生殖器官腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類將卵巢移行細(xì)胞癌定義為瘤細(xì)胞與惡性尿路上皮腫瘤相似的卵巢腫瘤，且不伴有良性或惡性Brenner瘤成分［1］。診斷增生/交界性 Brennner瘤和惡性 Brenner瘤均要求同時(shí)具有良性Brennner瘤的證據(jù)，有無(wú)良性Brennner瘤成分，就是卵巢移行細(xì)胞癌與增生/交界性、惡性Brennner瘤的形態(tài)學(xué)鑒別要點(diǎn)。卵巢移行細(xì)胞癌分化較低，癌細(xì)胞呈多邊形、卵圓形、短梭形，核較大，染色質(zhì)粗，可見(jiàn)核仁，核分裂易見(jiàn)，有病理性核分裂，部分區(qū)域見(jiàn)畸形細(xì)胞和瘤巨細(xì)胞。囊性區(qū)腫瘤細(xì)胞成復(fù)層被覆于囊壁，形成起伏不平的粗乳頭結(jié)構(gòu)，在實(shí)性區(qū)，瘤細(xì)胞呈梁狀、巢狀、片狀浸潤(rùn)于間質(zhì)，類似于惡性Brenner瘤樣。在以往文獻(xiàn)的描述中，卵巢移行細(xì)胞癌的特點(diǎn)還包括瘤細(xì)胞片巢中有時(shí)可見(jiàn)大小不一的囊腔，內(nèi)有脫落的細(xì)胞碎屑或紅染液體，有時(shí)可見(jiàn)類似漿液性癌的成分［3］。超微結(jié)構(gòu)與膀胱移行細(xì)胞癌類似，不同的是有較多的細(xì)胞內(nèi)腔，腔內(nèi)有較多細(xì)長(zhǎng)微絨毛。在病理診斷中，卵巢移行細(xì)胞癌的腫瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與發(fā)生于膀胱的尿路上皮癌相同。

2.2 卵巢移行細(xì)胞癌與卵巢高級(jí)別漿液性癌的關(guān)系 近年有些研究提出，卵巢移行細(xì)胞癌其實(shí)是高級(jí)別漿液性癌的形態(tài)學(xué)變異，因?yàn)橐菩屑?xì)胞癌中常常有高級(jí)別漿液性癌成分并存，而且具有高級(jí)別漿液性癌的免疫組織化學(xué)甚至分子生物學(xué)特點(diǎn)，即免疫組織化學(xué)具有p53和腎母細(xì)胞瘤抑癌基因(WT-1)陽(yáng)性表達(dá)，不表達(dá)尿路上皮標(biāo)志物，少數(shù)表達(dá)癌胚抗原、強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)卵巢癌抗原糖類抗原125［15-17］。分子雜交顯示TP53基因突變。

TP53基因突變是高級(jí)別漿液性癌最重要的特征，臨床病理檢查中常使用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)p53的表達(dá)情況，p53免疫組織化學(xué)表達(dá)與TP53基因突變有很強(qiáng)的對(duì)應(yīng)性。p53基因的錯(cuò)義突變可以使p53蛋白結(jié)構(gòu)趨于穩(wěn)定，因而顯示高表達(dá);p53基因的無(wú)義突變及核苷缺失則可能導(dǎo)致p53蛋白的表達(dá)完全缺失。目前推薦對(duì)卵巢上皮性癌的p53表達(dá)采用新的標(biāo)準(zhǔn)［18］進(jìn)行評(píng)估，其表達(dá)情況分為異常表達(dá)、正常表達(dá)和低表達(dá)。異常表達(dá)指突變型p53表達(dá)，包括高表達(dá)和無(wú)表達(dá)兩種形式，高表達(dá)時(shí)腫瘤細(xì)胞彌漫(＞75%)中至強(qiáng)陽(yáng)性，無(wú)表達(dá)時(shí)腫瘤細(xì)胞完全不顯示陽(yáng)性表達(dá)。正?；虻捅磉_(dá)被認(rèn)為是野生型p53的表達(dá)形式，指瘤細(xì)胞灶性(＜50%，常＜10%)陽(yáng)性或弱陽(yáng)性。約95%的高級(jí)別漿液性癌顯示p53異常表達(dá)，主要表現(xiàn)為高表達(dá)，也有約1/3呈無(wú)表達(dá)，這種情況被形象地描述為“全和無(wú)”現(xiàn)象［19-20］。

WT-1是具有轉(zhuǎn)錄激活和抑制雙重功能的鋅指轉(zhuǎn)錄基因，也具有癌基因作用，WT-1陽(yáng)性表達(dá)主要見(jiàn)于76%以上的低級(jí)別漿液性癌，高級(jí)別漿液性癌也有表達(dá)，而在子宮內(nèi)膜樣、黏液型、透明細(xì)胞癌等中不表達(dá)［21］。WT-1在移行細(xì)胞癌為彌漫表達(dá)，而在伴有移行細(xì)胞癌成分的漿液性癌、單純性高級(jí)別漿液性癌顯示為異質(zhì)性表達(dá)，陽(yáng)性陰性成分混雜分布。這些結(jié)果提示卵巢移行細(xì)胞癌具有與漿液性癌一致的特點(diǎn)。

移行細(xì)胞癌可以伴有漿液性癌的成分還是移行細(xì)胞癌就是漿液性癌，結(jié)合卵巢移行細(xì)胞癌不具有泌尿道尿路上皮癌的免疫組織化學(xué)特點(diǎn)而具有漿液性癌的部分組織形態(tài)特點(diǎn)，特別是具有在漿液性癌較特異的TP53基因突變和較特殊的WT-1表達(dá)這些證據(jù)，支持卵巢移行細(xì)胞癌實(shí)際上應(yīng)該是卵巢高級(jí)別漿液性癌的形態(tài)變異。

2.3 WHO卵巢腫瘤分類的新變化 2014年版WHO卵巢腫瘤分類采用了對(duì)卵巢腫瘤的最新研究成果，取消了“卵巢表面上皮-間質(zhì)”腫瘤的名稱，取代以“上皮性腫瘤”的概念［22］。在上皮性腫瘤的分類下，包括了漿液性腫瘤、黏液性腫瘤、內(nèi)膜樣腫瘤、透明細(xì)胞腫瘤、Brenner腫瘤、漿黏液性腫瘤和未分化癌7個(gè)組織學(xué)類型［22］?？梢钥闯觯诸愔腥∠艘菩屑?xì)胞腫瘤這一分類名稱，而再次使用了Brenner腫瘤的分類名稱。在分類中也取消了移行細(xì)胞癌這一卵巢腫瘤類型［22］。WHO分類的變化必將影響臨床病理診斷的實(shí)際工作，了解這一變化對(duì)深入認(rèn)識(shí)卵巢腫瘤病理學(xué)的進(jìn)展有重要意義。

3 卵巢移行細(xì)胞癌的治療

盡管WHO新分類取消了卵巢移行細(xì)胞癌的名稱，但多年來(lái)臨床實(shí)踐積累的經(jīng)驗(yàn)仍有重要的參考價(jià)值。這類腫瘤的治療以手術(shù)切除為首選，術(shù)后輔助鉑類藥物為主［23］的化療或放療。從臨床生物學(xué)行為看，卵巢移行細(xì)胞癌或高級(jí)別漿液性癌侵襲性比惡性卵巢Brenner瘤高，大多數(shù)患者為晚期(69%～100%)，而B(niǎo)renner瘤晚期患者僅為11%～19%［24］，惡性Brenner瘤主要行手術(shù)治療，術(shù)后加放療和免疫治療，卵巢移行細(xì)胞癌或高級(jí)別漿液性癌對(duì)化療更敏感［25］，有效率可達(dá)90%以上［26］，故合理有效的化療對(duì)患者的預(yù)后有重要意義。卵巢移行細(xì)胞癌或高級(jí)別漿液性癌與Brenner腫瘤在預(yù)后方面也有不同。由于卵巢移行細(xì)胞癌名稱的取消，高級(jí)別漿液性癌診斷范圍的擴(kuò)大，故對(duì)這類腫瘤的正確診斷、合理治療及預(yù)后評(píng)估都有待于進(jìn)一步深入研究。

4 結(jié)語(yǔ)

卵巢移行細(xì)胞癌沒(méi)有Brenner腫瘤成分，可伴高級(jí)別漿液性癌，WT1和p53異常表達(dá)，尿路上皮標(biāo)志物陰性，組織形態(tài)和免疫組織化學(xué)與高級(jí)別漿液性癌更接近，不應(yīng)與Brenner腫瘤歸為同一類別，而應(yīng)看作是高級(jí)別漿液性癌的形態(tài)變異，但卵巢移行細(xì)胞癌又具有獨(dú)立的形態(tài)學(xué)和免疫組化特點(diǎn)。卵巢上皮性癌的新分類是建立在近年腫瘤分子遺傳學(xué)研究的基礎(chǔ)之上，包含了對(duì)腫瘤分子學(xué)異常、免疫表型以及生物學(xué)行為等多方面的理解，并非限于對(duì)腫瘤組織學(xué)形態(tài)的解釋，因此準(zhǔn)確分型對(duì)臨床選擇恰當(dāng)?shù)脑\療模式起著重要的指導(dǎo)作用。

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